6-取代-5-氟-4-羟基嘧啶类化合物及其中间体、合成方法及用途 【技术领域】
本发明涉及6-取代-5-氟-4-羟基嘧啶类化合物及其中间体α-氟代-β-酮酸酯、合成方法及其用途。
背景技术
6-R-5-氟-4-羟基嘧啶类化合物中的6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶类化合物是合成伏立康唑(voriconazole)的关键前体。而α-氟代-β-酮酸酯类化合物中的α-氟代-丙酰乙酸酯是合成6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶的关键前体。同时也是合成其它含氟化合物的重要彻块。
伏立康唑是一种新型的第二代三唑类抗真菌药，由辉瑞公司研究开发。近年来随着器官移植、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素、广谱抗生素应用的增多，深部真菌病的发病率较前增高，特别是癌症、爱滋病患者，极易受真菌感染，因此有效控制深部正月菌病具有重要的临床意义。目前高效同时低毒的药物很少，最有效者为两性霉素B，但其毒性大，限制了它的应用。氟胞嘧啶毒性小，但其抗真菌谱窄，易产生耐药性，故常需与两性霉素B联合应用治疗严重深部真菌感染。咪唑类抗真菌药是近年来不断发展的一类药物，其抗真菌谱广，真菌对其产徨耐药性较缓慢，毒性也小，但某些化合物仅有口服制剂(如酮康酮)，血脑屏通透性亦差，限制了药物在严重深部真菌病的应用，近年来上市的伊曲康唑和氟康唑用于治疗轻、中度球孢子菌病和网状内皮细胞真菌病，后者可用于治疗球孢子菌脑膜炎，但上述真菌药并非对所有病例都有效。因此需要一种新的广谱、强效、不良反应小的抗真菌药，伏立康唑就是在这种背景下研制成功的。
Pfizer公司于3月21日宣布其用于潜在的致命性真菌感染治疗的伏立康唑(voriconazole，Vfend)的口服和静脉注射制剂均获欧盟当局的上市许可。
欧盟批准本品主要用于伴进展性可能致命的感染的免疫缺陷病人的治疗，包括急性侵入性曲霉病、耐氟康唑的严重侵入性念珠菌病(包括克鲁斯念珠菌)、和足分支霉菌属和镰孢霉菌属引起的严重真菌感染。
免疫缺陷病人的真菌感染存在高发病率和死亡率，要求及时的和攻击性治疗。发生这类感染危险最大是因癌症化疗、骨髓或器官移植、高剂量皮质激素使用和AIDS导致免疫系统严重受损的病人。
随着进行骨髓和实体器官移植、以及接受更具攻击性地化疗的病人的增多，有高危严重真菌感染的病人数亦在不断增多。用现有药物治疗的侵入性曲霉病病人的死亡率在50％以上，因此，对更为有效的可供选择的治疗药物的需求还远远无法满足。
Pfizer公司于80年代发现了本品，可用于死亡率较高的严重真菌感染治疗。此前上市的治疗药物只能对抗有限的真菌感染，或可能引起严重的毒性，且其中有些尚无口服和静脉注射制剂。
在全球2000多例病人中进行的研究显示，本品具有广谱的抗真菌活性，且可口服和静脉注射给药，由此，使得本品可更灵活地用于病人保健，并有可能延长疗程，这两点对侵入性真菌感染的治疗是相当重要的。所以预计年销售额10亿美元以上。预期是重磅炸弹级新药。
以前由公开的制备α-氟二羰基化合物的方法如：由文献Justus.Liebigs.Ann.Chim.，1964，9，677；J.Org.Chem.，1983，48，724：J.Fluorine.Chem.，1991，52，389；J.Am.Chem.Soc.，1990，11，8563；Tetrahedron.Lett.，1988，29，6087；JP62-207228；等公开放先将β-二酮或β-酮酸酯转化为金属盐，然后用CH3CO2F，FclO3及N-氟代化合物与其金属盐反应制备此类化合物。
由文献Tetrahedron.Lett.，1980，21，277；J.Org.Chem.，1983，48，724：J.Am.Chem.Soc.，1990，11，8563；J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1980，729；J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1991，179等公开的直接或在催化剂存在下用β-二酮或β-酮酸酯与C19XeF6，CH3CO2F，XeF2及N-氟代化合物反应制备此类化合物的方法。
由文献J.Org.Chem.，1987，52，4309：公开的在-78℃条件下用β-二羰基化合物三甲基硅烯醇醚车氟气反应的制备方法。
由文献Synthesis，1977，189；J.Am.Chem.Soc.，1936，58，1803；等公开的用冠醚作催化剂用α-氯代二羰基化合物与KF反应制备此类化合物的方法。
由文献Chem.Lett.，1980，1107；公开的以全氟丙烯价为起始原料经受步反应制备此类化合物的方法。
由文献EP 891962；EP 1095928；WO 2001030740；US 6307105；J.Org.Chem.，1992，57，2196：WO 9410120；等公开的用β-二羰基化在低温下用N2/O2/F2接一定的比例进行反制备此类化合物的方法。文献J.Fluorine.Chem.，2002，116，45-48；中公开的用N，N-二氟八氟烷基磺酰氨在22℃条件下与β-酮酸酯反应制备此类化合物的方法。
6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶类化合物的合成方法现有的文献EP44037；Bioorg.Medic.Chem.Letters.，1996，6(16)，2031-2036；Organic.Process.Res&Dev.，2001，5，28-36；中公开了两种制备此类化合物的方法，由5-氟尿嘧啶为起始原料经三氯氧磷乳化再经乙基溴化镁格氏试剂或其它格氏试剂与其反应后用高锰酸钾或碘氧化即得此类产物，同时也公开了用α-氟代-β-酮酸酯作为起始原料与醋酸甲脒反应制备此类化合物的方法。
经对已知的上述方法经过认真的考查后发现所用的试剂非常的贵或是经常采用低温条件，或是用到一些储存不稳定易变质且又危险的试剂作为制备此类化合物的原料。而所采用的直接用氟气与之反应的方法因所用氟气较贵并且由于与氮气。氧气要接一定的体积比例相混合后才能用于反应，否则可能产生爆炸危险，且同时由于存在于反应完的产物中存在未反应完的原料及二氟取代产物与产品α-氟代-β-酮酸酯松混合，于是给进一步的纯化带来困难不易甚至于不能获得较高纯度的产品，因此，寻找一条更为安全、方便、高效的生产途径就显得十分重要。
技术内容
本发明的要解决的问题之一是提供6-取代-5-氟-4-羟基嘧啶及其相关衍生物。
本发明的要解决的问题之二是提供6-取代-5-氟-4-羟基嘧啶的合成中间体供α-氟代-丙酰乙酸酯。
本发明的要解决的问题之三是提供6-取代-5-氟-4-羟基嘧啶与中间体α-氟代-丙酰乙酸酯的制备方法。以便更为安全、方便、高效的合成和工业化生产。
本发明的要解决的问题之四是提供6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶与α-氟代-丙酰乙酸酯及其相关衍生物的用途即用α-氟代-丙酰乙酸酯合成6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶，进而用6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶来合成第二代三唑类抗真菌新药伏立康唑(voriconazole)
本发明提供了一种重要的化合物及其中间体：6-取代-5-氟-4-羟基嘧啶及α-氟代-β-酮酸酯。其分子式如下：
式中m＝0或1；R＝CnH2n，芳基或St；
其中当R＝CnH2n时，n＝3～7；
或
并且当R为芳基时，m仅为1；或者R为取代基为CH3、Cl、或CF3的取代苯基，萘基，m＝0或1。
芳基推荐为苯基、取代苯基(推荐取代基为CF3、NO2、C1～3的烷基、卤素如氟、氯、溴、碘等)、萘基等。
本发明的合成方法是以2，3，3，3-四氟丙酸甲酯或乙酯为起始原料，将其在甲醇钠的甲醇溶液中反应得到α-氟代丙二酸二甲酯，再进一步转化为α-氟代丙二酸单酸或α-氟代丙二酸单钾盐，将α-氟代丙二酸单酸或α-氟代丙二酸单钾盐与无水气化镁、有机碱在极性有机溶剂中进行反应后，再用酰氯与其反应得到相应α-氟代-β-酮酸酯产物。用α-氟代-β-酮酸酯在碱催化下与醋酸甲脒反应得到6--R-氟-4-羟基嘧啶产物。其反应的方程式表示如下：
Reagents and conditions：1：MeOH，NaOMe，RT，2：12NHCl-MeOH，RT，3：MeOH，KOH，RT，4 12N HCl，RT
Reagents and conditions：1 MgCl2，THF，RT；2 Formamidine acetate，Sodiummethoxide，0℃-RT，
其中R＝H，CnH2n+1，CnH2n，芳基或St；
其中当R＝CnH2n+1时，n＝1～10；当R＝CnH2n时，n＝3～7；
或
芳基推荐为苯基、取代苯基(推荐取代基为CF3、NO2、C1～3的烷基、卤素如氟、氯、溴、碘等)、萘基等。
本发明提供的合成方法可具体描述如下：
1.醇解，在无水的醇溶剂中2，3，3，3-四氟丙酸甲酯与醇钠的摩尔此推荐为1∶3.2～4，进一步推荐摩尔比为1∶3.5～3.8，推荐反应温度为0～80℃，进一步推荐反应温度为25～40℃，推荐反应时间为0.5～24h，进一步推荐反应时间为0.5～5h，反应后酸化，推荐用12N盐酸酸化至PH＝1-3，继读在此条件下进行配解反应1～3h，反应完毕后结后处理减压蒸馏纯化。
2.皂化水解，在极性溶剂中α-氟代丙二酸二甲酯与碱的摩尔比推荐为0.9～1.5∶1～1.2，进一步推荐摩尔比为0.9～1.5∶1～1.2，反应温度为-10～100℃，推荐反应温度为0～40℃，反应时间为4～32h，推荐反应时间为4～10h，反应中所述的碱为碱金属的氢氧化物或碳酸盐。反应经后处理可得到α-氟代丙二酸单酸或α-氟代丙二酸单钾盐。
3.酰化，在极性溶剂中α-氟代丙二酸单酸或α-氟代丙二酸单钾盐与氯化镁，有机碱，酰氯的摩尔此为0.6～1.9∶1～2∶2.1～3.2，推荐摩尔比为0.6～1.2∶0.8～1∶1.8～2.0，反应温度为-15～100℃，推荐反应温度为0～25℃，反应时间为2～10h，推荐反应时间为4～6h，经后处理得纯品。
4.环合，在极性溶剂中α-氟代-β-酮酸酯与醋酸甲脒，有机碱的摩尔此为1～1.8∶1～2∶2.1～2.9∶1～1.8，推荐摩尔比为1～1.2∶1～1.5∶1.8～2.4∶0.8～1.2，反应温度为-30～100℃，推荐反应温度为0～30℃，反应时间为3～24h，推荐反应时间为10～16h，经后处理得纯品。
上述极性溶剂推荐的是：水，C1～C3醇，四氢呋喃，乙晴或其混合溶剂，C1～C3醇为甲醇，乙醇，丙醇。所指有机碱为三乙胺，二乙胺，二异丙胺，乙二胺，DBU，吡啶等。
上述所提后处理指浓缩，减压蒸馏，脱洗剂，中和，结晶，过滤，稀释，萃取，洗涤，重结晶或干燥中的步或多步。
用本发明的α-氟代-丙酰乙酸酯合成6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶，进而可用6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶来合成第二代三唑类抗真菌新药伏立康唑(voriconazole)。合成方法参见文献EP44037；Bioorg.Medic.Chem.Letters.，1996，6(16)，2031-2036；Organic.Process.Res&Dev.，2001，5，28-36。
在发明所提供的技术与现有的技术相比较，现有的技术所用的试剂非常的贵或是经常采用低温条件，或是用到一些储存不稳定易变质且又危险的试剂作为制备此类化合物的原料。而所采用的直接用氟气与之反应的方法因所用氟气较贵氟气以及生产的不易控制，并且由于与氮气。氧气要接一定的体积比例相混合后才能用于反应，否则可能产生爆炸危险，且同时由于存在来反应中需放出规有毒且腐蚀乱极强的氟化氢气作而且反应完后的产物中存在着未反应完的原料及二氟取代产物与产品α-氟代-β-酮酸酯，给进一步的纯化带来困难，不易甚至于不能获得较高纯度的产品，因此，寻找一条更为安全、方便、高效的生产途径就显得十分重要。
【具体实施方式】
以下实施例有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。
实施例1
α-氟代丙二酸二甲酯制备
方法一、在反应瓶中，加入10.273g2-氟-3，3，3-三甲氧基丙酸甲酯，10mL甲醇后，开启搅拌慢慢将2mL12NHCl滴加到反应瓶中，此时反应体系剧列放热。待加毕后让其在室温下继续搅拌反应20min-30min。反应完全后减后除去甲醇及水后，收集123-126℃/10mmHg下的馏分7.7g，收率为97.5％
方法一、在反应瓶中，加入300mL绝对甲醇后，分批加入29.1g金属钠，待金属钠完全溶解后，将反应体系冷却至0℃后。在良好的搅拌下于1h内慢慢加入50g2，3，3，3-四氟丙酸甲酯，并使反应瓶内温度不超过30℃，待加毕后让其在室温下继续搅拌反应12h后。在泠却下将慢慢将75mL12NHCl滴加到反应瓶中后，让其在室温下继续搅拌反应2h反应完全后减后除去甲醇及水后，固体物加水溶解后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水，水洗涤后。无水硫酸钠干燥，浓缩后于减压下收集123-126℃/10mmHg下的馏分7.7g，收率为94％
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：3.86(6H，s，Me)，5.35(1H，d，J＝48Hz，CHF)。19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-183.97
实施例2
α-氟代丙二酸单酸制备
将28gα-氟代丙二酸二甲酯溶于400mL无水甲醇中，再将溶有80％纯度的13.143gKOH的并已冷却至由此室温的400mL无水甲醇溶液于2h内慢慢滴加到反应瓶中后，让其在室温下继续搅拌反应5h反应完全后减后浓缩除去甲醇，得到一粘稠状物质，将此物质溶于冰水中用10％的稀盐酸酸化至PH＝1-2后，用乙酸乙酰反复多次萃取，合并有机相后，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后得到一无色透明油状物20.172g收率为79.4％，纯度离子色谱分析为94.9％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：3.89(3H，s，Me)，5.42(1H，d，J＝49Hz，CHF)。
α-氟代丙二酸单钾盐制备
将28gα-氟代丙二酸二甲酯溶于400mL无水甲醇中，再将溶有80％纯度的13.143gKOH的并已冷却至由此室温的400mL无水甲醇溶液于2h内慢慢滴加到反应瓶中后，让其在室温下继续搅拌反应5h反应完全后减后浓缩除去甲醇，得到一粘稠状物质，将此物质加入甲苯减压带走残留于产物中的少量甲醇，如此反复多次后再开真空干燥得白色固体粉末g收率100％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：3.84(3H，s，Me)，5.30(1H，d，J＝48Hz，CHF)。19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-184.97
实施例3
α-氟代-丙酰乙酸甲酯制备
方法一、将19.2g(94.9％)α-氟代丙二酸单甲酯及16.95g无水氯化镁溶于100mL干法的四氢呋喃中，在良好的搅拌及冷却下慢慢将30mL三乙胺滴加到反应瓶中后，让其在室温下继续搅拌反应2h后，再将反应瓶冷却至-5℃后慢慢将11.3mL丙酰氯滴加到反应瓶中，让其在室温下继续搅拌反应12h待反应完全后，将此反应产物倾于冰水中用10％的稀盐酸酸化至PH＝1-2后，分出有机相，水相用乙酸乙酰萃取三次后，合并有机相后，有机相用依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水，水洗涤后。无水硫酸钠干燥，浓缩后于减压下收集70-80℃/4mmHg下的馏分16.7g，收率为84％。
方法二、将19.2g(94.9％)α-氟代丙二酸单钾盐及16.95g无水氯化镁溶于100mL干法的四氢呋喃中，在良好的搅拌及冷却下慢慢将30mL三乙胺滴加到反应瓶中后，让其在室温下继续搅拌反应2h后，再将反应瓶冷却至-5℃后慢慢将11.3mL丙酰氯滴加到反应瓶中，让其在室温下继续搅拌反应12h待反应完全后，将此反应产物倾于冰水中用10％的稀盐酸酸化至PH＝1-2后，分出有机相，水相用乙酸乙酰萃取三次后，合并有机相后，有机相用依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水，水洗涤后。无水硫酸钠干燥，浓缩后于减压下收集70-80℃/4mmHg下的馏分16.7g，收率为84％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.30(3H，m，Me)，2.85(2H，m，CH2)，3.85(3H，s，Me)，5.30(1H，d，J＝49Hz，CHF)。
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-57.97
IR(γmax cm-1)：2948，2986，1737，1766，1440，1285，1102，1140；
EI-MS(m/z)：148(5.6)，149(5.3)，57(100)
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.30(3H，m，Me)，2.85(2H，m，CH2)，3.85(3H，s，Me)，5.30(1H，d，J＝49Hz，CHF)。
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-123.4
IR(γmax cm-1)：2948，2986，1737，1766，1440，1285，1102，1140；1461，1285，1244，1140，1102，969.
EI-MS(m/z)：148(5.6)，149(5.3)，57(100)
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：3.84(3H，s，OMe)，5.89(1H，d，J＝49Hz，CHF)。8.14(2H，dd，J＝1.2，8.4Hz，Ar-H)，7.75(2H，dd，J＝1.2，8.4Hz，Ar-H).
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.11-1.32(5H，m，CH2)，1.71-1.80(5H，m，CH2)，2.78-2.82(1H，m，CHCO)，3.78(3H，s，OMe)，5.26(1H，d，J＝49Hz，CHF)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.01-1.19(4H，m，CH2)，2.31-2.34(1H，m，CHCO)，3.84(3H，s，OMe)，5.33(1H，d，J＝49Hz，CHF)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：3.63(3H，s，OMe)，3.79(2H，s，CH2CO)，3.84(2H，s，CH2CO)，5.17(1H，d，J＝49Hz，CHF)，7.08-7.10(5H，m，Ar-H)，7.17-7.20(5H，m，Ar-H).
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：3.99(3H，s，OMe)，5.75(1H，d，J＝49Hz，CHF)，8.11(2H，dd，J＝2.1，9.3Hz，Ar-H)，8.32(2H，dd，J＝2.1，9.3Hz，Ar-H).
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：2.49(3H，s，Me)，3.84(3H，s，OMe)，5.85(1H，d，J＝49Hz，CHF)，7.46(2H，dd，J＝2.1，7.0Hz，Ar-H)，7.98(2H，dd，J＝2.1，7.0Hz，Ar-H)
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：3.84(3H，s，OMe)，5.85(1H，d，J＝49Hz，CHF)，7.46(2H，dd，J＝2.1，7.0Hz，Ar-H)，7.98(2H，dd，J＝2.1，7.0Hz，Ar-H).
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：3.78(3H，s，Me)，5.92(1H，d，J＝49Hz，CHF)，7.46-7.49(3H，m，Ar-H)，7.98-8.02(2H，m，Ar-H).
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：3.65(3H，s，0Me)，4.43(2H，d，J＝3.0Hz，CH2CO)，5.33(1H，d，J＝49Hz，CHF)，7.43-7.51(3H，m，Ar-H)，7.83-7.86(4H，m，Ar-H).
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：2.30(3H，m，COMe)，3.81(3H，s，OMe)，5.27(1H，d，J＝49Hz，CHF)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：0.62(3H，s，CH3)，0.833(3H，d，J＝4Hz，CH3)，0.898(3H，s，CH3)，2.00(3H，s，CH3CO)，2.02(3H，s，CH3CO)，2.58-2.68(2H，m，CH3CO)，3.84(3H，s，OMe)，4.65-4.72(1H，m，H-3)，5.09-5.14(1H，m，H-6)，5.29(1H，d，J＝48Hz，CHF)。
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-195
实施例4
6-7基-5-氟-4-羟基嘧啶的制备
将8.32g醋酸甲眯投入到反应瓶中，再加入20mL无水甲醇后将反应物冷却至-10℃，再慢慢将29.75g 28.84％的甲醇钠的甲醇溶液滴加到反应瓶中。随后将含有13.6gα-氟代-丙酰乙酸甲酯的20mL无水甲醇溶液滴加到反应瓶中，再将反应体系温度慢慢升至室温后继续搅拌反应5h待反应完全后，冷却下加入5.7g醋酸及10mL水，减压浓缩除去溶剂后，再加入50mL水使其溶解完全后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至8mL乙酸乙酯溶液时冷冻析出固体，抽滤，乙醇重结晶得7.5g纯品。收率58.6％
IR(γmax cm-1)：3161，3101，2989，2884，1690，1666，1612，1344；1242，1151，1057，1002，951，858.
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.30(3H，t，J＝7.8，1.6Hz，Me)，2.87(2H，dd，J＝2.1，7.8Hz，CH2)，8.66(1H，s，Ar-H)。
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-132.5，-113.3
EI-MS(m/z)：[M+]141(100)，142(80.5)，113(26)，l14(19)，86(17)，56(9)，87(9)，143(7)
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：4.44(2H，d，J＝2.7Hz，CH2)，7.41-7.55(4H，m，Ar-H)，7.77-7.88(3H，m，Ar-H)，8.10(1H，d，J＝7.8Hz，Ar-H)
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-148.7
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：3.77(2H，s，CH2)，7.34-7.46(5H，m，Ar-H)，8.10(1H，d，J＝7.8Hz，Ar-H)
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-148.9
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.34-7.40(4H，m，Ar-H)，7.69-7.50(1H，m，Ar-H)，8.55(1H，d，J＝7.8Hz，Ar-H)
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-149
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：8.16-8.19(2H，m，Ar-H)，8.3-8.35(2H，m，Ar-H)，8.26(1H，s，Ar-H).
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-147.9
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.23(2H，dd，J＝2.0，9.0Hz，Ar-H)，7.80(2H，dd，J＝2.0，9.0Hz，Ar-H)，，8.03(1H，s，Ar-H).
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-157.3
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：2.35(3H，s，Me)，7.31(2H，dd，J＝1.3，8.4Hz，Ar-H)，7.83(2H，dd，J＝1.3，8.4Hz，Ar-H)，8.01(1H，s，Ar-H).
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-151.2
1H NMR(CD3OD，300MHz)，δ(ppm)：7.53(2H，dd，J＝2.0，9.0Hz，Ar-H)，7.86(2H，dd，J＝2.0，9.0Hz，Ar-H)，8.21(1H，s，Ar-H).
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-154.2
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.23-1.46(5H，m，CH2)，1.56-1.88(5H，m，CH2)，2.93-2.99(1H，m，CH)，8.00(1H，s，Ar-H).
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-152.4
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：1.05-1.19(4H，m，CH2)，2.21-2.30(1H，m，CHCO)，7.89(1H，s，Ar-H)。
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-152.4
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：2.38(3H，s，ArMe)，7.99(1H，s，Ar-H)。
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-149.9
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：0.95-1.00(3H，m，CH3)，1.68-1.76(2H，m，CH2)，2.63-2.69(2H，m，Ar-CH2)，8.00(1H，s，Ar-H)。
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-195.8，-196.0
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：0.89-0.94(3H，m，CH3)，1.32-1.1.40(2H，m，CH2)，1.62-1.68(2H，m，CH2)，2.63-2.69(2H，m，Ar-CH2)，8.00(1H，s，Ar-H)。
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-195.6，-195.4
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：0.84-0.88(3H，m，CH3)，1.23-1.34(6H，m，CH2)，1.64-1.69(2H，m，CH2)，2.63-2.69(2H，m，Ar-CH2)，8.00(1H，s，Ar-H)。
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-195.3，-195.6
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：5.01(1H，m，CH-6)，4.65(1H，m，H-3)，1.97(6H，s，2CH3CO)，2.55(2H，m，Ar-CH2)，8.01(1H，s，Ar-H).
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-155.2
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：4.96(1H，m，CH-5)，452(1H，m，H-3)，2.02(6H，s，2CH3CO)，2.54(2H，m，Ar-CH2)，8.00(1H，s，Ar-H).
19F NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：-157.4