提纯N-羧基酸酐的方法 本发明涉及提纯氨基酸的N-羧基酸酐的方法。
从氨基酸，特别是α-，β-，或γ-氨基酸衍生的N-羧基酸酐(简称NCA)是十分有用的中间体，这是因为其能够活化羧基官能基，并且能够保护它们的胺官能基。事实上它们能够使用任何亲核试剂活化羧基官能基，因此有利于通过和胺官能基反应形成酰胺官能基，由此使它们容易聚合，用于形成肽。通过和醇反应也容易形成的酯键，当需要还原羧基官能基时，它们也是有用的。它们的性质更具体地记载于参考文献：“α-氨基酸N-羧基酸酐和相关的杂环”(H.R.Kricheldorf，1987，Springer-Verlag)。
对于其大部分的应用，它们必须很纯，特别是无色，避免不需要的立体异构体，以及没有未反应的原料化合物和付产物。
通常的提纯方法，例如重结晶或使用活性炭脱色是不满意的，将化合物通过填充柱的方法是实验室方法，不能够用于工业生产，这是因为需要大量的填充物和大量的特定洗脱剂，洗脱剂必须根据杂质和被回收的产品的洗脱速率选择，并且需要严密检测，大量的洗脱剂和填充物随后必须进行消除。
很容易聚合的N-羧基酸酐对水解也很敏感，因为这一性质，它们形成后的提纯处理也存在问题。
因此需要发现一种能够用于工业生产的处理N-羧基酸酐地方法，并且能够不需要脱色得到它们，其纯度和产率都很好。
按照本发明提纯N-羧基酸酐的方法的特征是：被提纯的氨基酸的N-羧基酸酐在非极性溶剂的溶液或悬浮液中和加入到介质中的或构成固定床的二氧化硅接触。
其处理的结果是N-羧基酸酐的颜色基本上消失了，没有分解，其纯度有改进，任何旋光活性化合物不进行外消旋化，不形成聚合物。后一结果令人惊奇，因为通常认为二氧化硅会促进N-羧基酸酐的聚合反应。产率也高，通常高于99％。
而且还发现，将使用上述二氧化硅方法提纯的N-羧基酸酐用无机酸或有机酸处理，可以进一步改进提纯方法。
本发明的方法有可能除去仍然存在于N-羧基酸酐中的微量的有机或无机杂质。
本发明方法提纯的N-羧基酸酐全部是天然或合成的氨基酸的N-羧基酸酐，它们通常用下式表示：
其中R表示氨基酸的羧基官能基和氨基官能基之间的基团，它们可以任意被修饰；R’表示氢原子或在氨基酸的氮原子上原来所带的基团，特别是当氨基酸是环状氨基酸时，它们可以连接到R上或者被修饰。
具体地说它们是α-，β-，或γ-氨基酸的N-羧基酸酐，特别是α-氨基酸的N-羧基酸酐。
通常存在于该化合物中的活性基团是处于保护或未保护的形式。
N-羧基酸酐能够以各种形式存在，特别是当它们具有一个或两个不对称碳原子时，它们能够以各种立体异构体，如外消旋体，对映体或非对映体存在。本发明的提纯方法不引起外消旋化和立体异构化，能够保持和起始化合物相同的构型。
本发明的方法特别适用于法国专利申请No2,815,962或USP No6,479,65中记载的化合物的提纯。
按照本发明的方法，被提纯的N-羧基酸酐必须和二氧化硅接触。
为了促进N-羧基酸酐和二氧化硅的接触，提纯采用作为N-羧基酸酐的溶剂的介质，并且溶剂是非极性的。芳香烃特别适于作非极性溶剂，特别是甲苯和二甲苯。
N-羧基酸酐能够完全溶解在溶剂介质中，或者在其中形成悬浮液，通常优选大部分溶解，选择溶剂将依赖于被提纯的N-羧基酸酐。
还发现接触操作必须通过将二氧化硅加入到含有被提纯的N-羧基酸酐的介质中完成，或者将二氧化硅加入到固定床的形式中。
按照本发明的方法可以使用很少量的二氧化硅，例如对于被提纯的N-羧基酸酐重量的0.5-10％重量(包括限界)。
当二氧化硅构成固定床时，将其放在反应器的出口，然后将被N-羧基酸酐形成的混合物通过固定床。
按照本发明优选的另一形式，N-羧基酸酐，二氧化硅和溶剂介质的混合物例如通过简单的搅拌得到。
作为二氧化硅，优选使用称为属于硅胶一类的硅石，例如通常在色谱法中使用的二氧化硅。
众所周知，N-羧基酸酐对于水解是很敏感的，因此处理优选在干燥的气氛中进行，例如在氮气气氛中进行。
接触时间，二氧化硅和使用的溶剂的数量依赖于N-羧基酸酐，被除去的颜色的程度，以及使用的接触方法。
假如需要，可以将混合物加热到N-羧基酸酐不分解的温度。 当将二氧化硅加入到混合物中时，二氧化硅的数量少于5％，环境温度和接触时间1小时到数小时通常是足够的。
处理完成以后，按照常规的方法回收N-羧基酸酐，特别是从溶剂中分离二氧化硅以后，任选例如通过蒸馏除去部分溶剂以后，N-羧基酸酐通过除去溶剂被沉淀，或者通过加入不是N-羧基酸酐的溶剂的液体被沉淀。作为沉淀的液体，可以提到烃类如庚烷或环己烷，或者醚类如叔丁基甲基醚或而异丙基醚。
还发现被回收的N-羧基酸酐不再着色，通常是白色的固体，分析表明化合物的纯度提高了，旋光异构体没有外消旋化，产率高，一般为99％。
假如需要，为了进一步改进上述结果，用二氧化硅处理N-羧基酸酐以后，将其和无机酸或有机酸水溶液接触一次或数次。
处理优选在pH1-2下完成。
作为酸，无机酸例如使用盐酸或硫酸，有机酸例如乙酸或柠檬酸。
酸水溶液的浓度优选0.5％W/W和5％W/W之间，更优选0.5％W/W和1.5％W/W之间。
优选使用无机酸，更优选使用盐酸。
优选在0℃和15℃之间的低温下完成处理，更优选0℃和5℃之间。
在萃取二氧化硅以后，通常将酸溶液和N羧基酸酐的溶液或悬浮液混合，在处理前溶剂介质可以任意改变，在完成处理时，水相例如通过放置分离或和溶剂一起共佛蒸馏除去。
提纯的N-羧基酸酐如上述指出的以公知方法回收，这种附加的处理有可能通过更完全的除去微量的杂质，以便提高N-羧基酸酐的化学纯度。
其结果是惊人的，不必担心N-羧基酸酐被水解，以及担心它们含有过多的杂质。
以下实施例用于说明本发明，但是本发明不受其限制。
实施例1
600ml甲苯和150g(0.491mol)淡绿色，淡桃红色的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙胺酸-N-羧基酸酐(简称EPAL-NCA)在氮气流下加入到装备有搅拌的1L反应器中，随后加入商标为Millipore的1.5g(70-200μm)硅胶，混合物搅拌约1小时。
过滤混合物，硅胶用甲苯淋洗，收集到的淡黄色滤液于减压下通过蒸馏浓缩。
将庚烷B加入到上述介质中。形成沉淀。将介质冷却以便完全沉淀出EPAL-NCA。
过滤悬浮液，固体用庚烷B淋洗，潮湿的白色滤饼于真空炉中干燥。
收集148.7g(产率99.1％)提纯的EPAL-NCA，为白色固体。
原料EPAL-NCA和提纯后得到的EPAL-NCA的性质列于下表中：性质原料EPAL-NCA提纯的EPAL-NCA外观淡桃红色，灰色固体白色固体旋光度[α]D25(c＝2，CH3CN)+12.3°+12.4°纯度(HPLC)99.80％99.90％
实施例2
如实施例1，200gEPAL-NCA于800ml甲苯中用2.0g(40-70μm)硅胶处理。
过滤混合物，以便分离硅胶，用甲苯淋洗。
于搅拌下将滤液和200ml1％(W/W)的盐酸水溶液混合两次，其pH约1.5(0-5℃)，每次除去水相。
浓缩介质和使用庚烷B以后，和实施例1同样操作随后回收EPAL-NCA。
得到185.6g干燥的固体EPAL-NCA(产率92.8％)，为白色固体，原料性质和提纯后的性质列于下表中：性质原料EPAL-NCA提纯的EPAL-NCA外观灰色固体白色固体旋光度[α]D25(c＝2，CH3CN)+12.2°+12.4°纯度(HPLC)99.85％99.83％
实施例3
如实施例2，200gEPAL-NCA(其中含有0.5％EPAL)于800ml甲苯中用2.0g(40-70μm)硅胶处理。
过滤混合物，以便分离硅胶，用甲苯淋洗。
如实施例2，将滤液用1％(W/W)的盐酸水溶液淋洗两次。
浓缩介质和使用庚烷B以后，和实施例1同样操作随后回收EPAL-NCA。
得到184g干燥的固体EPAL-NCA(产率92.％)，为白色固体，原料性质和提纯后的性质列于下表中：性质原料EPAL-NCA提纯的EPAL-NCA外观灰色固体白色固体纯度(HPLC)99.5％