吸入用胶囊 发明的领域
本发明是关于由具有降低水分含量的特定胶囊材料构成的吸入用胶囊，其含有以粉末制剂形式的替托品(tiotropium)并具有增加稳定性的特征。
发明的背景
由欧洲专利申请EP 418 716 A1中已知替托品溴化物(tiotropiumbromide)，具有下列化学结构：
替托品溴化物为具有长效的高效的抗胆碱制剂，其可使用于治疗呼吸疾病，特别是慢性阻塞性肺部疾病COPD(chronic obstructive pulmonary disease)及气喘。替托品是指游离铵阳离子。
当治疗上述疾病，通过吸入施用活性物质是方便的。除了以定量气雾剂及溶液的形式以吸入支气管活性化合物而施用，也可将这些制剂以含有活性物质的可吸入粉末的形式服用。
在具有特别高效的活性物质的情况下，为达到治疗上理想的效果。每单一剂量仅需少量活性物质。在这种情况下，活性物质必须以适当的赋形剂稀释以制备可吸入的粉末。在活性物质的特征为特别高效的情况下，特别重要地是，为确保施用的含量保持再现性恒定，以制备有高度稳定性特征的药物组合物。若达不到这种高度稳定性，则不能保证活性物质的均匀剂量。
本发明的目的是制备一种含有含替托品可吸入粉末的吸入用的胶囊，它保证活性物质的充分稳定性。
本发明另一个目的是制备一种吸入用胶囊，它基于其稳定性而确保具有以高计量准确性释放活性物质(关于制造商包装入各胶囊内的活性物质及粉末混合物的量以及在吸入过程及传送至肺部时各胶囊释放的活性物质量)。
本发明再一个目的是制备吸入用胶囊，其可使活性物质在完全倒空胶囊时进行施用。
本发明又一个目的是制备吸入用胶囊，其在良好的稳定性及低的易碎性时具有良好的穿透特性且因而可无任何问题地用于吸入施用设计的吸入器。
发明的详细说明
意外地，现已发现上述问题根据本发明于下文描述的吸入用胶囊而解决。
根据本发明的吸入用胶囊为含有与生理上可接受的赋形剂混合的替托品作为可吸入粉末，特征为胶囊材料具有降低的水分含量。
于本发明的范围中，降低的水分含量的概念定义为相当于小于15％的TEWS水分量。
词TEWS水分量在本发明的范围中意指利用由TEWS制造的MW2200水分测定装置可测定的水分量。使用的测量方法为间接方法。测量来自水含量的作用(由含于产物中的水的微波吸收)并以微波值指示。为了以重量百分比测定水含量，装置必须利用校正样品进行校正。所得的校正曲线是通过装置在以后测量中进行而计算。得到水分量单位为重量％且储存于记忆装置中。
例如，可使用卤素干燥器来校正本发明范围内的TEWS装置。因为用卤素干燥器在本发明范围内校正TEWS装置，将TEWS水分量的概念视为相当于卤素干燥器水分含量的概念。例如，在本发明的范围内，15％TEWS水分量相当于15％的卤素干燥器的水分含量。因此TEWS装置是由于其操作方法，代表测量水含量的相对方法，卤素干燥器给出胶囊水含量绝对值。水含量是通过在卤素干燥器中的失重进行测定。将胶囊加热，于是水分逸出。将胶囊干燥至恒重，而后读出结果。起始重量及最终重量的质量差(单位为克)代表胶囊的水含量，可转化为重量百分比。当测量水含量，TEWS装置仅比较实际胶囊的测量曲线与内校正曲线。这些校正曲线是使用具有特定水含量胶囊记录的，其绝对水含量使用卤素干燥器方法已预先测定。以这方法，通过卤素干燥器方法将TEWS相对方法与绝对水含量之间建立关系。
根据本发明的优选吸入用胶囊具有TEWS或卤素干燥器水含量小于12％，特别优选≤10％。
在本发明的范围内，胶囊材料是指制备吸入用胶囊外壳的材料。根据本发明的胶囊材料是选自明胶、纤维素衍生物、淀粉、淀粉衍生物、脱乙酰壳多糖及合成塑料。
若使用明胶作为胶囊材料，可将其与选自聚乙二醇(PEG，polyethyleneglycol)(优选PEG 3350)、甘油、山梨糖醇、丙二醇、PEO-PPO嵌段共聚物及其他多元醇及多醚类的其他添加剂混合使用。本发明的范围内，特别优选使明胶与PEG(优选PEG 3350)混合使用。根据本发明的明胶胶囊优选含有1-10％(重量％)量的PEG，优选为3-8％。特别较佳的明胶胶囊含有4-6％量的PEG，根据本发明约5％的PEG含量为最佳。
在含明胶胶囊材料的情况下，根据本发明的胶囊优选具有TEWS或卤素干燥器水分含量小于12％，特别优选为≤10％。
若使用纤维素衍生物作为胶囊材料，优选使用羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素及羟乙基纤维素。在这种情况中，使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)，特别优选为HPMC 2910作为胶囊材料。当使用纤维素衍生物作为胶囊材料时，TEWS或卤素干燥器水分含量优选小于8％，特别优选小于5％。最佳的是，在装入含替托品的可吸入粉末前，将由纤维素衍生物构成的吸入用胶囊干燥至TEWS或卤素干燥器水分含量小于4％，特别优选小于2％。
若使用合成塑料作为胶囊材料，根据本发明优选的是，这些材料选自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚对苯二甲酸乙二酯。根据本发明用于吸入用胶囊特别优选的合成塑料为聚乙烯、聚碳酸酯或聚对苯二甲酸乙二酯。若使用聚乙烯作为本发明特别优选的胶囊材料中之一，优选使用具有900及1000公斤/立方米之间的密度，优选940-980公斤/立方米，特别是960公斤/立方米(高密度聚乙烯)的聚乙烯。当使用合成塑料作为胶囊材料，TEWS或卤素干燥器水分含量任选为小于3％，任选小于1％。
上文中所提的具体实施例中之一中已制备空胶囊以后，本发明的吸入用胶囊装填以含有替托品的可吸入粉末。这可使用技术中已知的方法进行完成。也可使用在现有技术中已知的方法制备用以装填的空的吸入用胶囊。例如，生产方法可包括浸渍法、鼓风压力法、注模法、挤出及深拉伸法，这些都是现有技术中已知的。
当制造本发明的吸入用胶囊时，重要的是若在装填含有活性物质的可吸入粉末前由于储存或制造造成胶囊材料已不具有适当降低的水分含量，则将空胶囊干燥。将干燥进行直到水分量达到相当于本发明不大于15％TEWS或卤素干燥器水分含量的规格。
在本发明范围内，将术语吸入用胶囊视为与吸入用器(inhalette)同义。
在另一方面，本发明是关于其特征为TEWS或卤素干燥器水分含量小于15％及可以由上述胶囊材料构成的胶囊，它用于制备含有含替托品可吸入粉末的吸入用器(吸入用胶囊)。在本发明范围内，将术语胶囊视为空的吸入用胶囊，即一种没有含有任何吸入粉末的胶囊。
根据本发明，含有含量为0.001至2％替托品的可吸入粉末的吸入用胶囊是优选的。含有含量为0.04至0.8％，优选为0.08至0.64％，特别较佳为0.16至0.4％的替托品的可吸入粉末的吸入用胶囊为特别优选。于本发明范围内关于替托品含量规定的百分比相当于以可吸入粉末的总量为基准的重量百分比。
替托品意指游离铵阳离子。抗衡离子(阴离子)可以是氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、对甲苯磺酸根或甲基硫酸根。这些阴离子中，溴离子为优选。因此，本发明优选含有含量为0.0012-2.41％的替托品溴化物的可吸入粉末的吸入用胶囊。
根据本发明，特别有利是使用含有0.048及0.96％之间，优选0.096至0.77％，特别优选0.19至0.48％的替托品溴化物的可吸入粉末。
包含于根据本发明吸入用胶囊中的可吸入粉末可含有替托品溴化物，优选是以其水合物的形式含于其中。最佳使用结晶替托品溴化物单水合物。因此，本发明是关于含有0.0012-2.5％的结晶替托品溴化物单水合物的吸入用粉末的吸入用胶囊。根据本发明特别有意义的是吸入用胶囊，它含有具有结晶替托品溴化物单水合物含量0.05至1％，优选为0.1至0.8％，最佳为0.2至0.5％的可吸入粉末。
在本发明范围内，将任何关于术语替托品溴化物单水合物优选理解为特定的结晶替托品溴化物单水合物，其可通过详述于实验部分中的合成方法制得。
放入本发明吸入用胶囊的可吸入粉末除了活性物质外还含有至少一种赋形剂。这可由赋形剂部分组成，就赋形剂平均颗粒大小而论，它是均匀的(如15-80微米)或视情况表示具有平均粒径15至80微米的较粗赋形剂及具有平均颗粒大小1至9微米的较细赋形剂的混合物。若使用较粗及较细赋形剂部分的混合物，较细赋形剂在赋形剂总量中的比例优选为1至20％。
最佳的是，若根据本发明吸入用胶囊由较粗及较细赋形剂部分混合物组成，其含有平均颗粒大小17至50微米，最佳为20至30微米的较粗赋形剂，及平均颗粒大小2至8微米，最佳为3至7微米的较细赋形剂。本文使用的词组平均颗粒大小是使用干分散法以激光衍射仪测量的体积分布的50％值。用来制备本发明吸入用胶囊的可吸入粉末，其中使用的较细赋形剂量在赋形剂总量中的比例优选为3至15％，最佳为5至10％。在本发明的范围内所示的百分比都是为重量百分比。
当在本发明范围内提及的混合物，这是指通过混合清楚规定的成分所得的混合物。因此，当提到较粗及较细赋形剂的赋形剂混合物，这仅代表通过混合较粗赋形剂成分与及较细赋形剂成分而得的混合物。
赋形剂部分可由化学上相同或化学上不同物质组成，而可吸入粉末中优选是其中的赋形剂部分由相同化合物组成。
若使用较粗及较细赋形剂部分混合物作为赋形剂，这些可由化学上相同或化学上不同物质组成，而可吸入粉末优选是由相同化合物组成的较粗赋形剂部分及较细赋形剂部分。
可用于制备使用于本发明吸入用胶囊中的可吸入粉末的生理上可接受的赋形剂的实例包括，例如，单醣类(如葡萄糖或阿醣)、双醣(如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡-及多醣(如葡萄聚糖)、多元醇(如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、盐类(如氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂彼此的混合物。优选的是，使用单-或双醣，则使用乳糖或葡萄糖为优选，特别是(但不仅仅是)以其水合物形式。为了本发明的目的，乳糖为特别优选的赋形剂，而乳糖单水合物为最好的。
例如，可将根据本发明吸入用胶囊使用说明于WO 94/28958中的吸入器中进行施用。用于使用本发明吸入用胶囊的特别优选的吸入器示于图1中的分解图中。
用于由胶囊吸入粉末状药物组合物的吸入器(Handihaler)其特征为含有两个视窗2的外壳1、平板3中有空气入口部分并且其连接到胶囊室6，于其上具有具两个削尖的针7及可移动地逆向于弹簧8的按钮9，及连接至外壳1的接口12，平板3及盖子11通过轴10使其得以轻按就可打开或关闭。由滤器5将胶囊室关闭。通过固定至接口12的滤器支架支撑滤器。
本发明吸入用胶囊的每个吸入用胶囊可含有2至50毫克，优选4至25毫克量的可吸入粉末。其中含有1.2及80微克之间的替托品。若每个吸入用胶囊含有特别优选量的4至6毫克可吸入粉末，则每个含有1.6及48微克之间，较佳3.2及38.4微克之间，特佳6.4及24微克之间的替托品。例如18微克替托品含量相当于约21.7微克的替托品溴化物。
于是，含有3至10毫克可吸入粉末的吸入用胶囊根据本发明优选含有1.4及96.3微克之间的替托品溴化物。在各吸入用胶囊中具有优选含量4至6毫克可吸入粉末，则各胶囊中的替托品溴化物的含量为1.9及57.8微克之间，优选为3.9及46.2微克之间，特佳为7.7及28.9微克之间。例如替托品溴化物含量为21.7微克相当于替托品溴化物单水合物含量约22.5微克。
因此，含有3至10毫克可吸入粉末的吸入用胶囊优选含有1.5及100微克之间的替托品溴化物-单水合物。在各吸入用胶囊中具有优选含量4至6毫克可吸入粉末，各胶囊中的替托品溴化物-单水合物的含量为2及60微克之间，优选为4及48微克之间，特佳为8及30微克之间。
本发明吸入用胶囊特征根据本发明的目的就单一剂量的准确性而论为高度均等。于此区域中准确性为＜8％，较佳为＜6％，特别佳为4％。
优选用于充填本发明吸入用胶囊的可吸入粉末可通过下述方法得到。
在使用的赋形剂为较粗及较细赋形剂的混合物的情况下，在秤出原料后，下一步是制备赋形剂混合物。若使用的赋形剂就平均颗粒大小而论，为均匀部分(如15-80微米)，则可省略这一步。
而后由赋形剂(可能为赋形剂的混合物)及活性物质制备可吸入粉末。在装填含替托品的可吸入粉末，先将本发明吸入用胶囊干燥直至达到本发明最大可允许量的TEWS或卤素干燥器水分含量。然后利用现有技术中已知方法产生经粉末充填的吸入用胶囊。
在下文中说明的制备方法中，将上述成分的使用量以重量计描述于上述可吸入粉末组合物中。
若使用较粗及较细赋形剂部分的混合物作为赋形剂，则将较粗及较细赋形剂部分置于适当混合容器中。优选是使用具有筛孔大小0.1至2毫米，优选0.3至1毫米，最佳0.3至0.6微米的粒化筛子加入两种成分。优选的是，在混合容器中首先加入较粗赋形剂，而后加入较细赋形剂部分。在这混合过程中，将两种成分优选分批加入，先将一些较粗赋形剂放入而后交替地加入较细及较粗赋形剂。当制备赋形剂混合物时以交替层筛选两种成分为特别优选。较佳是将两种成分各交替地筛选15至45，最佳为20至40层。当两种成分仍在加入时可进行两种赋形剂的混合。然而，优选的是，已将两成分一层接一层地筛选后才进行混合。
当然，若使用一致颗粒大小的赋形剂部分(如平均颗粒大小15-80微米)，则此步骤可省略。
而后，将赋形剂(任选的赋形剂混合物)及活性物质置于适当混合容器中。使用的活性物质具有平均颗粒大小0.5至10微米，优选为1至6微米，最佳为2至5微米。优选使用具有筛孔大小0.1至2毫米，优选0.3至1毫米，最佳0.3至0.6微米的粒化筛子加入两种成分。优选的是，首先加入赋形剂混合物，而后加入活性物质至混合容器中。在这混合过程中，优选是将两种成分分批加入。当使用赋形剂混合物时以交替层筛选在两种成分中为特别优选。优选将两种成分各交替地以25至65，最佳为30至60层进行筛选。当两种成分仍在加入时可进行赋形剂与活性物质的混合。然而，优选的是，已将两成分一层接一层地筛选后才进行一次混合。
视情况可将这样得到的粉末混合物一次加入或反覆使用粒化筛子而后再进行另一混合过程。
在本发明的另一优选具体实施例中，将吸入用胶囊以上述方法充填得到的含替托品溴化物的可吸入粉末，而经受如下所述干燥过程。
将经充填的胶囊于第一阶段(干燥阶段)于温度约10-50℃，优选为20-40℃，特别优选为约25-35℃处理0.5-10小时，优选1.5-7小时，更佳2-5.5小时，最佳为约2.5-4.5小时至相对湿度不大于30％r.h.，优选不大于20％r.h.，特别较佳为约5-15％r.h.。在本发明的范围内，相对湿度(r.h.)意指所述及温度时蒸气分压及蒸气压力的商值。在随后第二阶段(平衡阶段)中，将胶囊暴露在相对湿度不大于35％r.h.，优选不大于25％r.h.，特佳为约10-20％r.h在温度约10-50℃，优选为20-40℃，特佳为约25-35℃为期0.5-10小时，优选为1.5-7小时，更佳为2-5.5小时，特佳为约2.5-4.5小时。若将前面步骤中的温度调整到高于室温(即23℃)，则视情况接着进行冷却阶段。在这冷却阶段期间，将胶囊暴露在相对湿度最多35％r.h.，优选最多25％r.h.，特佳为约10-20％r.h.于温度约23℃为期0.1-6小时，优选为0.5-4小时，较佳为0.75-2.5小时，特佳为约1-2小时。在特佳的具体实施例中，在平衡阶段及冷却阶段中的相对湿度设定值相同。
当在本发明的范围内使用的术语活性物质意指涉及替托品。根据本发明，任何涉及的替托品，是游离铵阳离子，相当于有关含有阴离子作为抗衡离子的盐(tiotropium盐)形式的替托品。在本发明的范围内可使用的替托品盐类为含有除了替托品外还含有作为抗衡离子(阴离子)的氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、对甲苯磺酸根或甲基硫酸根的化合物。在本发明的范围内，替托品溴化物为所有替托品盐类中的优选。在本发明的范围内有关替托品溴化物应时时视为涉及所有替托品溴化物的可能的非晶形及结晶变型。例如，这些可包括在其结晶结构中的溶剂分子。在替托品溴化物的所有结晶变型中，根据本发明，其也包括水(水合物)的为优选。在本发明的范围内特别优选的是使用替托品溴化物(tiotropium bromide)单水合物，其可使用下文中详述的程序制得。
根据本发明，为了制备含有替托品的吸入用胶囊，首先必须将全部替托品制备成可使用于药物目的的形式。为此，优选将如欧洲专利EP 418 716 A1中所述制备的替托品溴化物进行另一结晶步骤。视反应条件及使用的溶剂而定，得到不同晶体变型。为了制备本发明吸入用胶囊的目的，已证实特别适合使用的是结晶替托品溴化物单水合物。
下列实施例用于更详细解释本发明而不限制本发明的范围，以下通过实施例说明具体实施方案。
原料
于下面的实施例中，使用乳糖-单水合物(200M)作为赋形剂。其可购自Messrs DMV International，5460 Veghel/NL，商品名为Pharmatose 200M。
于下面的实施例中，当使用赋形剂混合物时，也使用乳糖-单水合物(200M)作为较粗的赋形剂。其可购自Messrs DMV International，5460Veghel/NL，商品名为Pharmatose 200M。
于下面的实施例中，当使用赋形剂混合物时，使用乳糖-单水合物(5微米)作为较细的赋形剂。其可通过常用方法(微米化)由乳糖-单水合物200M得到。乳糖-单水合物200M可购自Messrs DMV International，5460Veghel/NL，商品名为Pharmatose 200M。
结晶替托品溴化物单水合物的制备
在适当反应器中加入15.0公斤替托品溴化物至25.7公斤水中。加热混合物至80-90℃并于恒定温度下搅拌直到形成澄清溶液。将以水湿润的活性碳(0.8公斤)悬浮于4.4公斤水中，将这混合物加至含有替托品溴化物的溶液中并以4.3公斤水清洗。将这样得到的混合物于80-90℃搅拌至少15分钟，而后过滤通过加热的过滤器进入已预热至70℃外温的装置中。将过滤器以8.6公斤水清洗。将装置的内含物以每20分钟冷却3-5℃的速率冷却至20-25℃。利用冷水将装置进一步冷却至10-15℃，并通过搅拌至少1小时以使结晶完全。利用吸气干燥器分离晶体，将分离的晶体浆料以9升冷水(10-15℃)及冷丙酮(10-15℃)清洗。将得到的晶体于25℃氮气流中干燥2小时。产量：13.4公斤替托品溴化物单水合物(理论值的86％)。
通过示差扫描热量计DSC(Differential Scanning Calorimetry)研究用上述方法得到的结晶替托品溴化物单水合物。DSC图谱表示两个特征讯号。第一个于50-120℃之间较宽的吸热讯号可归因于替托品溴化物单水合物的脱水反应成为无水形式。第二个较尖锐的于230±5℃的吸热峰可说明物质的溶化。这些数据是利用Mettler DSC 821得到并利用Mettler STAR软件合进行评估。以加热速率10K/分钟将记录数据。
根据本发明通过IR光谱将结晶替托品溴化物单水合物表征。这数据是使用Nicolet FTIR光谱计而得，并以Nicolet OMNIC软件合3.1版进行评估。以2.5微摩尔替托品溴化物单水合物于300毫克KBr中进行测量。
下表表示IR光谱图的一些重要波带。
波数(cm-1) 属性 振动类型
3570，410 O-H 伸长振动
3105 芳基C-H 伸长振动
1730 C＝O 伸长振动
1260 环氧化物C-O 伸长振动
1035 酯C-OC 伸长振动
720 噻吩 环状振动
根据单晶X射线结构分析，由上述方法可得到的结晶替托品溴化物单水合物具有下列尺寸的简单单斜晶系晶胞：a＝18.0774埃，b＝11.9711埃，c＝9.9321埃，β＝102.691°，V＝2096.96立方埃。这些数据是在AFC7R-4-电路衍射仪(Rigaku)上使用单色铜Kα辐射而收集的数据。晶体结构的溶解及纯化是由直接法(SHELXS86程序)及FMLQ净化(TeXsan程序)而得到。
通过已知方法将如此得到的结晶替托品溴化物单水合物微粉化以制备相当于本发明规格的平均颗粒大小形式的活性物质。
测定根据本发明制剂的各成分的平均颗粒大小的方法说明如下。
A)测定细分的乳糖的颗粒大小：
测量设备及设定：
根据制造商的说明书操作设备。
测量设备： HELOS激光衍射光谱仪(Sympatec)
分散单元： 具有抽气漏斗的RODOS干燥分散器，(Sympatec)
样品量： 自100毫克
产品进料： Vibri振动管道，Messrs.Sympatec
振动管道频率： 40提高至100％
样品进料时间： 1至15秒(在100毫克的情况下)
焦点长度： 100毫米(测量范围：0.9-175微米)
测量时间： 约15秒(在100毫克的情况下)
周期时间： 20毫秒
开始/停止于： 1％于管道28
分散气体： 压缩空气
压力： 3bar
真空： 最大
评估方法： HRLD
样品制备/产品进料：
将至少100毫克测试物质在一张卡片上秤重。用另一张卡片将所有较大的团块打散。而后将粉末细细洒在振动管道的前半部分上方(开始距前缘约1厘米)。测量开始后，将振动管道的频率自约40％改变上升至100％(至测量结束)。进料全部样品的所耗时间为10至15秒。
B)测定微粉化替托品溴化物单水合物的颗粒大小：
测量设备及设定：
根据制造商的说明书操作设备。
测量设备： 激光衍射光谱仪(HELOS)，Sympatec
分散单元： 具有抽气漏斗的RODOS干燥分散器，Sympatec
样品量： 50毫克-400毫克
产品进料： Vibri振动管道，Messrs.Sympatec
振动管道频率： 40提高至100％
样品进料时间： 15至25秒(在200毫克的情况)
焦点长度： 100毫米(测量范围：0.9-175微米)
测量时间： 约15秒(在200毫克的情况)
周期时间： 20毫秒
开始/停止在： 1％于管道28
分散气体： 压缩空气
压力： 3bar
真空： 最大
评估方法： HRLD
样品制备/产品进料：
将约200毫克测试物质秤重在一张卡片上。使用另一张卡片将所有较大的团块打散。而后将粉末细细洒在振动管道的前半部分上方(开始距前缘约1公分)。测量开始后，将振动管道的频率自约40％改变上升至100％(至测量结束)。应将样品尽可能以连续式进料。然而，产品量应不要太大以至不能达到适当分散。例如，对于200毫克，样品全部进料的时间为15至25秒。
C)测定乳糖200M的颗粒大小：
测量设备及设定：
根据制造商的说明书操作设备。
测量设备： 激光衍射光谱仪(HELOS)，Sympatec
分散单元： 具有抽气漏斗的RODOS干燥分散器，Sympatec
样品量： 500毫克
产品进料： VIBRI振动管道，Messrs.Sympatec
振动管道频率：18提高至100％
焦点长度(1)： 200毫米(测量范围：1.8-350微米)
焦点长度(2)： 500毫米(测量范围：4.5-875微米)
测量时间： 10秒
周期时间： 10毫秒
开始/停止在： 1％在管道19
压力： 3bar
真空： 最大
评估方法： HRLD
样品制备/产品进料：
将约500毫克测试物质秤重于一张卡片上。利用另一张卡片将所有较大的团块打散。而后将粉末转移入振动管道的漏斗。将振动管道与漏斗间的距离设定为1.2至1.4毫米。测量开始后，将振动管道的振幅设定自0％增加至40％直到得到产物的连续流动。而后降低到振幅约18％。至测量结束将振幅增加至100％。
装置
下列机器及设备，例如，可用于制备可吸入粉末：
混合容器或粉末混合器：Gyrowheel混合器200L；型号：DFW80N-4；由Messrs Engelsmann，D-67059 Ludwigshafen制造。
粒化筛子：Quadro Comil；型号：197-S；由Messrs Joisten & Kettenbaum，
D-51429 Bergisch-Gladbach制造。
为了测定TEWS水分含量根据制造商的说明书使用下列装置。
用于测定TEWS水分含量的装置：
制造商： Messrs TEWS Elektronik，Hamburg
型号： MW 2200
测量范围： 1至85％水分
测量精确度： 1％的选定测量范围的最终值
电源连接： 220 V+/-10％，50-60Hz
为了测定卤素干燥器水分含量以及适应TEWS装置，根据制造商的说明书使用下列装置。
用于测定卤素干燥器水分含量的装置：
Mettler卤素干燥器HR 73；制造商：Messrs Mettler-Toledo，D-35396 Gieβen；
使用下列装置以充填含有替托品的吸入用粉末的胶囊。
胶囊充填机：
MG2，型号G100，制造商：MG2 S.r.I，1-40065 Pian di Macina di
Pianoro(BO)，意大利。
实施例1：
1.1：赋形剂混合物
使用31.82公斤的吸入用乳糖单水合物(200M)作为较粗赋形剂成分。使用1.68公斤乳糖单水合物(5微米)作为较细赋形剂成分。在得到的33.5公斤赋形剂混合物中，较细赋形剂成分的比例为5％。
将约0.8至1.2公斤吸入用乳糖单水合物(200M)通过具有筛网大小0.5毫米的适当粒化筛子加入到适当混合容器中。而后以约0.05至0.07公斤一批的乳糖单水合物(5微米)及以约0.8至1.2公斤一批的吸入用乳糖单水合物(200M)以交替层筛入。将吸入用乳糖单水合物(200M)及乳糖单水合物(5微米)分别以31及30层加入(容限：±6层)。
而后将筛入的成分混合在一起(以900rpm混合)。
1.2：最终混合物
为了制备最终混合物，使用32.87公斤赋形剂混合物(1.1)及0.13公斤微粉化的替托品溴化物单水合物。在所得的33.0公斤可吸入粉末中，活性物质的含量为0.4％。
若使用均匀平均颗粒大小的赋形剂部分作为赋形剂，按相同的程序仅使用32.87公斤乳糖单水合物(200M)。在这情况下，当然省略步骤1.1。
将约1.1至1.7公斤赋形剂或赋形剂混合物(11)通过具有筛网大小0.5毫米的适当粒化筛子加入至适当的混合容器中。而后以约0.003公斤一批的替托品溴化物单水合物及以0.6至0.8公斤一批的赋形剂或赋形剂混合物(1.1)以交替层筛入。将赋形剂或赋形剂混合物及活性物质分别以47或45层加入(容限：±9层)。
而后混合筛入的成分(以900rpm混合)。将最终混合物再通过粒化筛子两次而后混合(以900rpm混合)。
实施例2：
利用根据实施例1得到的混合物制造具有下列成分的吸入用胶囊：
替托品溴化物单水合物： 0.0225毫克
乳糖单水合物(200M)： 5.2025毫克
乳糖单水合物(5微米)： 0.2750毫克
硬明胶胶囊(5％PEG3350；9％TEWS水分)： 49.0毫克
总计： 54.5毫克
实施例3：
吸入用胶囊：
替托品溴化物单水合物： 0.0225毫克
乳糖单水合物(200M)： 4.9275毫克
乳糖单水合物(5微米)： 0.5500毫克
硬明胶胶囊(5％PEG3350；9％TEWS水分)： 49.0毫克
总计： 54.5毫克
以类似于实施例1得到制备胶囊所需的可吸入粉末。
实施例4：
吸入用胶囊：
替托品溴化物单水合物： 0.0225毫克
乳糖单水合物(200M)： 5.2025毫克
乳糖单水合物(5微米)： 0.2750毫克
HPMC(＜2％TEWS水分)： 49.0毫克
总计： 54.5毫克
以类似于实施例1得到制备胶囊所需的可吸入粉末。
实施例5：
吸入用胶囊：
替托品溴化物单水合物： 0.0225毫克
乳糖单水合物(200M)： 5.2025毫克
乳糖单水合物(5微米)： 0.2750毫克
聚乙烯(＜1％TEWS水分)： 100.0毫克
总计： 105.5毫克
以类似于实施例1得到制备胶囊所需的可吸入粉末。
实施例6：
吸入用胶囊：
替托品溴化物单水合物： 0.0225毫克
乳糖单水合物(200M)： 5.4775毫克
聚乙烯(＜1％TEWS水分)： 100.0毫克
总计： 105.5毫克
以类似于实施例1得到制备胶囊所需的可吸入粉末。
实施例7：
利用根据实施例1得到的混合物制造具有下列成分的吸入用胶囊：
替托品溴化物单水合物： 0.0225毫克
乳糖单水合物(200M)： 5.2025毫克
乳糖单水合物(5微米)： 0.2750毫克
硬明胶胶囊(5％PEG3350)： 49.0毫克
总计： 54.5毫克
利用下列步骤在空调房间中的适宜气候条件下将这些胶囊调整至水含量约8.7％(以TEWS微波水分测量装置测量)。开始，进行干燥阶段，接着所谓平衡阶段。最后，使胶囊经受所谓冷却阶段。而后将这样干燥的胶囊直接包装成相当于可储存包装或类似物。
过程资料
设定气候条件为下列等级值：
干燥阶段： 30℃
10％r.h.(相对湿度)
3.5小时
平衡阶段： 30℃
16％r.h.
3.5小时
冷却阶段： 23℃
16％r.h.
1.5小时
在本发明的范围内，相对湿度(r.h.)意指提及的温度下水蒸气分压力及水的蒸气压力的商值。
为了本发明的目的，平均颗粒大小意指颗粒体积分布的50％具有小于或等于指定值的颗粒大小值，其单位为微米。使用激光衍射/干分散法来作为测量的颗粒大小分布的总分布的方法。