抗氧化的高度交联的UHMWPE.pdf

本发明涉及高度交联的UHMWPE，它具有改进的抗氧化性，及其制备方法。在成形之前，本发明的UHMWPE材料与抗氧化剂化合物或自由基清除剂结合。一旦具有添加材料的UHMWPE成形并用γ或电子束辐射线处理，则它显示出改进的耐磨性以及良好的抗氧化性。这一材料对于制备替代关节植入物的领域来说，是尤其感兴趣的。

1.  制备抗氧化的UHMWPE材料的方法，该方法包括下述步骤：
将适量作为添加剂材料的抗氧化剂和/或自由基清除剂与UHMWPE粉末混合；
通过施加比UHMWPE粉末的熔点高的温度，模塑UHMWPE粉末和添加剂材料的混合物，产生预成形体；
在2-20Mrad之间的剂量下，用γ或电子束射线辐照该预成形体；其中
具有添加剂材料的辐照过的预成形体在人工老化之后的氧化指数等于或低于γ-灭菌的标准UHMWPE材料。

2.  权利要求1的方法，其中具有添加剂材料的辐照过的预成形体的自由基含量大于γ-灭菌的标准UHMWPE材料。

3.  权利要求1或2的方法，其中预成形体的辐照步骤增加预成形体中的交联点，以便辐照过的材料在交联点之间的分子量低于γ-灭菌的标准UHMWPE材料。

4.  权利要求3的方法，其中辐照过的预成形体的交联点之间的分子量比γ-灭菌的标准UHMWPE材料低15-70％。

5.  前述任何一项权利要求的方法，其中在辐照过的预成形体上没有进行退火或进一步的加热。

6.  前述任何一项权利要求的方法，其中施加到添加剂和UHMWPE粉末的混合物上的温度优选比UHMWPE的熔点高但比添加剂材料的降解温度低。

7.  权利要求1-6任何一项的方法，其中添加剂材料优选下述中的一种或更多种：
类胡萝卜素，例如β-胡萝卜素和番茄红素，类黄酮，例如柑桔苷、橙皮素、木犀草素，或材料姜黄素、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷酯、褪黑激素、丁香酚、辅酶Q10和维生素E。

8.  前述任何一项权利要求的方法，其中混合添加剂材料与UHMWPE粉末的步骤形成均匀混合物。

9.  前述任何一项权利要求的方法，其中与UHMWPE粉末混合的添加剂材料的用量范围为0.001-0.5wt％。

10.  权利要求1-8任何一项的方法，其中与UHMWPE粉末混合的添加剂材料的用量范围为0.02-0.2wt％。

11.  前述任何一项权利要求的方法，其中优选在4-15Mrad的剂量下进行γ或电子束辐照。

12.  前述任何一项权利要求的方法，其中在人工老化之后辐照过的预成形体的最大氧化指数低于γ-灭菌的标准UHMWPE材料。

13.  前述任何一项权利要求的方法，其中在人工老化之后辐照过的预成形体的最大氧化指数是γ-灭菌的标准UHMWPE材料的5-75％。

14.  前述任何一项权利要求的方法，其中在人工老化之后辐照过的预成形体的最大氧化指数是γ-灭菌的标准UHMWPE材料的10-50％。

15.  前述任何一项权利要求的方法，其中在人工老化之后辐照过的预成形体的最大氧化指数是γ-灭菌的标准UHMWPE材料的15-30％。

16.  前述任何一项权利要求的方法，其中通过ESR测量自由基含量，和辐照过的预成形体的自由基含量高于γ-灭菌的标准UHMWPE材料。

17.  前述任何一项权利要求的方法，其中通过ESR测量自由基含量，和辐照过的预成形体的自由基含量是γ-灭菌的标准UHMWPE材料的110-500％。

18.  前述任何一项权利要求的方法，其中通过ESR测量自由基含量，和辐照过的预成形体的自由基含量是γ-灭菌的标准UHMWPE预成形体的120-400％。

19.  前述任何一项权利要求的方法，其中通过ESR测量自由基含量，和辐照过的预成形体的自由基含量是γ-灭菌的标准UHMWPE材料的130-300％。

20.  前述任何一项权利要求的方法，进一步包括下述步骤中的一个或更多个：
在辐照预成形体之后，将辐照过的预成形体成型为植入物；
包装该植入物，且或者采用进一步的γ-辐射线，在2-4Mrad下灭菌，或者采用暴露于环氧乙烷或气体等离子体下，使植入物灭茵。

21.  抗氧化的UHMWPE材料，它包括UHMWPE和作为添加剂材料的抗氧化剂或自由基清除剂的混合物作为预成形体，其中用γ或电子束辐射线，在2-20Mrad的剂量下辐照它；其中：
UHMWPE和添加剂材料的辐照过的混合物在人工老化之后的氧化指数等于或低于γ-灭菌的标准UHMWPE材料。

22.  权利要求21的材料，其中该材料的自由基含量大于γ-灭菌的标准UHMWPE材料。

23.  权利要求21的材料，其中辐照过的预成形体的交联密度低于γ-灭菌的标准UHMWPE材料。

24.  权利要求23的材料，其中辐照过的预成形体的交联点之间的分子量比γ-灭菌的标准UHMWPE材料低15-70％。

25.  权利要求21-24任何一项的材料，其中辐照过的预成形体没有暴露于退火或进一步的加热下。

26.  权利要求21-25任何一项的材料，其中添加剂材料优选是以下物质中的一种或更多种：类胡萝卜素，例如β-胡萝卜素和番茄红素，类黄酮，例如柑桔苷、橙皮素、木犀草素，或材料姜黄素、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷酯、褪黑激素、丁香酚、辅酶Q10和维生素E。

27.  权利要求21-26任何一项的材料，其中添加剂材料在整个UHMWPE材料中均匀地分布。

28.  权利要求21-27任何一项的材料，其中在UHMWPE材料内添加剂的用量范围为0.001-0.5wt％。

29.  权利要求21-28任何一项的材料，其中在UHMWPE材料内添加剂的用量范围为0.02-0.2wt％。

30.  权利要求21-29任何一项的材料，其中在人工老化之后辐照过的预成形体的最大氧化指数低于γ-灭菌的标准UHMWPE材料。

31.  权利要求30的材料，其中在人工老化之后辐照过的预成形体的最大氧化指数是γ-灭菌的标准UHMWPE材料的5-75％。

32.  权利要求30的材料，其中在人工老化之后辐照过的预成形体的最大氧化指数是γ-灭菌的标准UHMWPE材料的10-50％。

33.  权利要求30的材料，其中在人工老化之后辐照过的预成形体的最大氧化指数是γ-灭菌的标准UHMWPE材料的15-30％。

34.  权利要求21-33任何一项的材料，其中通过ESR测量自由基含量，和辐照过的预成形体的自由基含量高于γ-灭菌的标准UHMWPE材料。

35.  权利要求34的材料，其中通过ESR测量自由基含量，和辐照过的预成形体的自由基含量是γ-灭菌的标准UHMWPE材料的110-500％。

36.  权利要求34的材料，其中通过ESR测量自由基含量，和辐照过的预成形体的自由基含量是γ-灭菌的标准UHMWPE材料的120-400％。

37.  权利要求34的材料，其中通过ESR测量自由基含量，和辐照过的预成形体的自由基含量是γ-灭菌的标准UHMWPE材料的130-300％。

38.  作为预成形体的含UHMWPE与作为添加剂材料的抗氧化剂或自由基清除剂的混合物的材料，它用γ或电子束辐射线，在2-20Mrad的剂量下辐照，其在人工老化之后的氧化指数低于0.35。

39.  权利要求38的材料，其中人工老化之后的氧化指数低于0.25。

40.  权利要求38的材料，其中人工老化之后的氧化指数低于0.15。

41.  作为预成形体的含UHMWPE与作为添加剂材料的抗氧化剂或自由基清除剂的混合物的材料，它用γ或电子束辐射线，在2-20Mrad的剂量下辐照，且交联点之间的分子量低于6000g/mol。

42.  权利要求41的材料，其中交联点之间的分子量低于5000g/mol。

43.  权利要求41的材料，其中交联点之间的分子量低于4500g/mol。

44.  作为预成形体的含UHMWPE与作为添加剂材料的抗氧化剂或自由基清除剂的混合物的材料，它用γ或电子束辐射线，在2-20Mrad的剂量下辐照，且自由基含量高于γ-灭菌的标准UHMWPE预成形体。

45.  作为预成形体的含UHMWPE与作为添加剂材料的抗氧化剂或自由基清除剂的混合物的材料，它用γ或电子束辐射线，在2-20Mrad的剂量下辐照，且人工老化之后的氧化指数低于0.35和交联点之间的分子量低于6000g/mol。

46.  作为预成形体的含UHMWPE与作为添加剂材料的抗氧化剂或自由基清除剂的混合物的材料，它用γ或电子束辐射线，在2-20Mrad的剂量下辐照，且人工老化之后的氧化指数低于0.35和自由基含量高于γ-灭菌的标准UHMWPE材料。

47.  作为预成形体的含UHMWPE与作为添加剂材料的抗氧化剂或自由基清除剂的混合物的材料，它用γ或电子束辐射线，在2-20Mrad的剂量下辐照，且交联点之间的分子量低于6000g/mol和自由基含量高于γ-灭菌的标准UHMWPE材料。

48.  作为预成形体的含UHMWPE与作为添加剂材料的抗氧化剂或自由基清除剂的混合物的材料，它用γ或电子束辐射线，在2-20Mrad的剂量下辐照，且人工老化之后的氧化指数低于0.35，和交联点之间的分子量低于6000g/mol以及自由基含量高于γ-灭菌的标准UHMWPE材料。

抗氧化的高度交联的UHMWPE
技术领域
超高分子量聚乙烯(UHMWPE)是在全部关节替换件中最常用的轴承材料且由John Charnley在二十世纪六十年代早期引入(The UHMWPEHandbook，S.Kurtz，Elsevier编辑，2004)。从那时起，该材料高韧度和良好机械性能的结果是，在全部关节替换件中开发了宽泛的各种应用。尽管“常规的”UHMWPE具有优良的临床记录，但由于从UHMWPE轴承表面中释放的磨耗颗粒导致植入物体系的最大寿命受到限制(Willert H.G，Bertram H.，Buchhorn G.H，Clin Orthop 258，95，1990)。这些磨耗颗粒可诱导人体的溶骨(osteolytic)应答，从而导致局部的骨头再吸收和最终导致人工关节的无菌疏松。与常规的γ-灭菌的UHMWPE有关的第二个问题是，在自老化过程中发生的氧化降解。γ射线的能量足以破坏聚乙烯链的一些碳-碳或碳-氢键，从而导致形成自由基。这些自由基部分重组，但它们中的一些寿命长且可与在植入物内存在或者扩散到植入物周围的包装中的氧反应(Costa L.，Jacobson K.，Bracco P.，Brach del Prever.E.M.，Biomaterials23，1613，2002)。氧化降解反应导致材料发脆，并降低材料的机械性能，且可导致植入物断裂(Kurtz S.M.，Hozack W.，Marcolongo M.，Turner J.，Rimnac C.，Edidin A.，J Arthroplasty 18，68-78，2003)。
背景技术
在二十世纪七十年代，为了改进材料耐磨性的目的，引入高度交联的UHMWPE(Oonishi H.，Kadoya Y.，Masuda S.，Journal ofBiomedical Materials Research，58，167，2001；Grobbelaar C.J.，duPlessis T.A.，Marais F.，The Journal of Bone and JointSurgery，60-B，370，1978)。UHMWPE材料在高剂量下γ辐照(最多100Mrad，这与在～2.5Mrad下γ-灭菌相反)，以促进该材料的交联工艺，并进而增加耐磨性。然而，在聚乙烯链上的自由基量没有下降或者仅仅局部下降，因此这些材料在自老化或者体内使用过程中易于氧化降解。
最近，通过热处理延伸辐照交联工艺，以降低或消除自由基数量。这些工艺可细分成三组：
-在熔融温度以下辐照，接着在熔融温度以下退火(US5414049、EP0722973)。这一路线的主要缺点是下述事实：UHMWPE链仍然含有残留的自由基，这些残留的自由基将导致氧化降解(Wannomae K.K.，Bhattacharyya S.，Freiberg A.，Estok D.，Harris W.H.，MuratogluO.J.，Arthroplasty，21，1005，2006)。
-在熔融温度以下辐照，接着在熔融温度以上再熔融(US6228900)。这一工艺流程的主要缺点是与退火工艺相比，再熔融步骤降低机械性能(Ries M.D.，Pruitt L.，Clinical Orthopaedics andRelated Research，440，149，2005)。
-在熔体中辐照(US5879400，Dijkstra D.J.，PhDThesis，University of Groningen，1988)。这一工艺的缺点是结晶度显著下降，和因此机械性能显著下降。
作为下一步，将化学抗氧化剂引入到医疗级UHMWPE中，以获得兼有良好氧化稳定性和充足的机械性能的耐磨材料。大多数常见的抗氧化剂显示出下降的生物相容性或者没有生物相容性，因此，寻求在人体或者在营养产品内已经存在的化学物质。1982年，Dolezel和Adamirova公开了增加用于医疗植入物的聚烯烃类稳定性防止活体内生物降解的工序(CZ221404)。它们添加α-、β-、γ-或δ-生育酚(维生素E)或其混合物到聚乙烯树脂中，随后加工所得混合物。除了维生素E以外，另一组生物无害的物质作为氧化稳定剂引入到聚乙烯内：Hahn公开了用类胡萝卜素(例如β-胡萝卜素)掺杂UHMWPE，产生稳定和抗氧化的医疗植入物(US5827904)。然而，迄今为止没有研究过含β-胡萝卜素的辐照交联产品的磨耗和氧化性能。
最近，数个小组建立了不同的加工工序和将添加维生素E与辐射交联步骤相结合以改进材料的耐磨性(WO2005/074619)。数个研究者在UHMWPE粉末固结之前，添加维生素E(JP11239611、US6277390、US6448315、WO0180778)；其他研究者偶尔在升高温度辅助下，将液体维生素E扩散到机加工(machined)产品内(CA256129、WO2004064618、WO2005110276)。
这些技术中的第一种技术的缺点是与非稳定化的UHMWPE相比，产生具有较低交联密度的材料(从而导致耐磨性下降的产品)，这是因为在实际的交联工艺过程中，外加的维生素E具有自由基吸收性能。在WO0180778中的工艺的另一缺点是下述事实：由含维生素E的预成形体机加工制得植入物，包装这一植入物，和随后在相对高剂量(＞4Mrad)下辐照，所述剂量将导致植入物增加的密度和因此负面影响植入物的尺寸稳定性。此外，包装材料暴露于较高的辐射剂量下，这可降低包装的长期机械或阻挡性能。更优选，预成形的块料或棒状物在较高剂量下辐照，和随后在高精度下从该材料机加工制得植入物，最终包装。而且，以UHMWPE粉末和高度粘稠的液体维生素E的均匀产品的制造仍具有挑战。
第二种技术还包括数个缺点：由于UHMWPE产品扩散控制的掺杂，因此深处的维生素E含量在其空间尺寸内保持不可控、不均匀和受限。尽管在实际的掺杂工艺之后的退火步骤(也在升高温度下进行)部分解决了浓度梯度问题，但在最终产品内最终的维生素E的含量仍然是未知的。
发明内容
考虑到涉及具有增加的交联的UHMWPE材料的以上提及的问题，本发明的目的是提供改进的高度交联的UHMWPE材料，它不具有通常与之相关的增加的氧化性能。权利要求1中给出了形成上述材料的方法，并导致含UHMWPE和添加剂材料的均匀混合物的高度交联的材料，正如权利要求21所述。特别地，当与正常的γ-灭菌的UHMWPE标准材料相比时，该方法产生在人工老化之后，具有降低的氧化指数的材料。这种γ-灭菌的UHMWPE标准材料是在医疗领域中典型地使用的材料，用作在植入物手术中关节的替换件。
权利要求1的方法包括下述步骤：结合适量添加剂材料，典型地抗氧化剂或自由基清除剂，和UHMWPE粉末。然后通过施加比UHMWPE粉末的熔点高的温度，模塑这一结合物，产生预成形体。当形成预成形体材料时，在2-20Mrad的剂量下，用γ或电子束辐射线辐照。这种辐照导致UHMWPE材料的聚合物之间的交联点数量增加，这然后导致最终产品增加的耐磨性。在模塑之前，借助与UHMWPE粉末一起包括的添加剂材料，通过这一方法形成的材料具有与γ-灭菌的UHMWPE标准材料相比相同或下降的氧化指数。
优选地，该方法不包括加热辐照过的预成形体材料的步骤，以便改进氧化指数，相反它依赖于添加剂材料的存在。
具体实施方式
本发明生产UHMWPE材料的方法最接近于生产UHMWPE预成形体的标准方法。在本发明的说明书中使用术语“预成形体”是指UHMWPE材料的固结的块料、片材或棒状物，和尤其可进行进一步加工和最终由其可获得成品的材料。通过任何已知的标准方法进行由预成形体获得成品，和最典型地通过除去或机加工预成形体的不想要的部分来实现，以得到最终的成型产品。正因为如此，术语预成形体拟包括固结的UHMWPE材料的任何宽泛的各种一般形式，且可能最好地视为简单的矩形块料。这一预成形体可进行应力消除的退火工艺，正如ISO 5834-2标准中所提及的。
本发明形成UHMWPE材料的方法始于混合所需量的添加剂材料与UHMWPE粉末。在以下所述的实施例中，UHMWPE粉末是Ticona1020医疗级的UHMWPE。这一粉末是众所周知的，且可商业获得。当然，也可使用任何其他的UHMWPE粉末(例如，Ticona1050，DSM UH210，Basell 1900，高纯度的UHMWPE粉末)。与UHMWPE粉末混合的添加剂材料优选是抗氧化剂或自由基清除剂。优选在添加剂和UHMWPE粉末的混合工艺过程中，获得充分均匀的混合物。显然，若使用均匀的起始混合物，则添加剂材料最终在整个最终的UHMWPE预成形体当中分布。
一旦混合添加剂和UHMWPE粉末，则在比UHMWPE粉末的熔点高的温度下，将它们模塑成预成形体。在这一阶段，温度对于模塑步骤来说不是特别关键，在UHMWPE粉末的熔点以上是足够的。增加温度将导致材料更加快速模塑成预成形体，这是本领域众所周知的。
典型地，添加剂材料和UHMWPE粉末的模塑在比UHMWPE粉末的熔点高，但还优选比添加剂材料的降解温度低的温度下发生。显然，温度影响大多数化合物和确实对于添加剂材料中的抗氧化剂或自由基清除剂来说是事实。尽管不需要，但优选的是，维持模塑步骤的温度低于这一添加剂材料的降解温度，因为这将导致改进的成品。在本发明的一个方面中，在惰性氛围，例如氩气或氮气中进行UHMWPE粉末的模塑。
本领域众所周知的是，通过γ或电子束辐射线，辐照UHMWPE预成形体将导致单独的UHMWPE聚合物之间的交联密度增加。材料交联密度的等价测量方法是测量交联点之间的分子量。显然，在单独的UHMWPE聚合物之间的交联密度越高，则交联点之间的分子量越低。显然，相反也是事实，其中通过交联点之间分子量增加，代表交联密度下降。优选地，用γ或电子束辐照的剂量为2-20Mrad，这一数值的选择可取决于所要求的UHMWPE材料的最终性能。改变辐照剂量将导致交联点之间分子量的差别，且倾向于在所需的成品基础上来选择。
在这一阶段，制造在交联点之间分子量下降的UHMWPE预成形体。这一下降的分子量正如本领域众所周知的，是拥有改进的磨耗特征的材料的指示。这一交联点数量增加将导致更加耐磨的成品，因为单独的聚合物更加基本上被束缚到其周围的聚合物上。然而，正如本领域众所周知的，UHMWPE材料的交联点数量增加倾向于通过形成自由基的增加来实现。这显然是诱导交联反应并导致这一自由基形成的γ或电子束辐照的结果。
在UHMWPE预成形体材料内生成自由基通常是非所需的。自由基含量的增加通常通过长期暴露于氧气下或者ASTM F 2003中所述的加速的老化条件下，UHMWPE材料氧化的增加来实现。这来自于在该材料内存在的自由基，从而使得它更加容易与预成形体环境内存在的氧气反应，这种反应将导致材料的最终性能非所需的降解。
相反，本发明的材料不具有这一增加氧化的缺点，所述氧化是γ或电子束辐照步骤的结果。存在添加剂材料急剧降低UHMWPE预成形体的氧化。确实，在如ASTM F 2003中所述，在5atm的氧气压力的氧气轰击和70℃下14天的人工老化步骤之后，作为预成形体或者在将其成形为植入物之后，在任何一种本体形式中，本发明的UHMWPE预成形体显示出与典型的γ-灭菌的标准UHMWPE样品材料至少相同或更通常较低的氧化指数。
γ-灭菌的标准UHMWPE样品被视为用于本发明比较措施的标准样品。这一标准样品由以上所述的相同UHMWPE粉末制备，但不包括添加剂，且没有用高剂量的γ或电子束辐射线辐照，相反剂量水平限于2.5-4.0Mrad，正如UHMWPE Handbook中所述(S.Kurtz编辑，ElsevierAcademic Press，2004，第38页)。在通过比其熔点高的温度下模塑固结UHMWPE粉末之后，通过一定剂量的γ射线，使该材料灭菌。该灭菌辐照步骤典型地在约3Mrad的剂量下进行。此外，可在γ辐照之前，在惰性氛围内包装该UHMWPE样品，正如UHMWPE Handbook中所述(S.Kurtz编辑，Elsevier Academic Press，2004，第38页)。对于打算在人体内用作植入物的样品来说，进行这一灭菌步骤，其中在其使用之前，样品必须灭菌。另外，根据上述，显然的是，在灭菌步骤之前，这种γ-灭菌的样品通常被成形为所要求的植入物形状。这种成形为植入物形状对材料的相关性能，尤其对氧化指数没有显著的关系。
观察在本说明书最后提供的对比例，示出了本发明材料的数个实施例。另外，实施例中详细描述了在成形工艺的各阶段中本发明材料的性能。在这些对比例中，示出了不具有添加剂材料，α-生育酚、姜黄素和柑桔苷添加剂的样品。这些添加剂化合物每一种可被视为抗氧化剂材料，且确实是可在人体或典型的营养物中发现的天然抗氧化剂材料。
观察实施例4所示的数据，和特别是其内的表4，列出了有和无添加剂材料和在各种辐照剂量下的许多样品的交联点之间分子量M_c的比较以供与γ-灭菌的UHMWPE样品比较。立即显而易见的是，在7或14Mrad的剂量下，表4所示的辐照样品的步骤导致交联点之间分子量的显著下降。显然，这种交联点之间分子量的下降是辐照的结果，且表明交联密度增加，所述交联密度的增加与耐磨性的增加有关。也就是说，与标准的γ-灭菌的样品(PE Steri)相比，本发明的材料具有显著改进的耐磨性。尽管表4示出了仅仅7和14Mrad的辐射剂量，但相当明显，对于宽泛范围的辐射剂量来说，将观察到交联密度增加的相同趋势，和遵守剂量增加将导致交联密度增加的一般趋势，结果交联点之间分子量下降，和最终材料的磨耗性能增加。正因为如此，显然根据这一实施例，本发明的材料比标准的UHMWPE材料基本上更加耐磨。鉴于这一改进的磨耗性，预期如果例如在用于膝盖、臀部、肩部、脚踝、手腕、脚趾或手指的全部关节的替换件中它用作身体植入物，这一材料的回弹性极好。
回到实施例3，示出了与实施例4所示的相同材料，它在人工老化之后，具有最大的氧化指数。这一人工老化如上所述进行。由此立即证实的是，γ-灭菌的UHMWPE样品具有比进行过高剂量γ或电子束辐照步骤，但没有提供本发明的添加剂材料的UHMWPE预成形体相当或者确实更低的最大氧化指数。也就是说，对本发明的材料来说，以与以上所述的相同方式处理样品PE 16和PE23，但在模塑步骤之前不具有添加剂材料。用电子或γ辐照步骤处理这些材料，和表3中示出了最大氧化指数。显然，用7或14Mrad辐照且不具有添加剂的样品具有增加的磨耗特征，这可从表4中看出，但辐照剂量增加的结果是，它们也可具有增加的氧化指数。如上所述，这一增加的氧化指数是非所需的，因为这意味着UHMWPE预成形体将在储存过程中或者在用作植入物中更加容易氧化，这将导致材料发脆和显著的复杂性，例如植入物增加的磨耗或疲劳破坏。
回到其中在预成形体的模塑之前，添加剂材料与UHMWPE粉末一起掺入的四个样品，观察到对于α-生育酚、姜黄素和柑桔苷的样品来说，在老化之后的氧化指数显著下降。事实上，最起码，在人工老化之后的氧化指数比γ-灭菌的样品低约5倍。这是极端重要的结果，因为它表明，与标准γ-灭菌的UHMWPE材料相比，本发明的UHMWPE材料具有显著改进的磨耗特征，和此外在储存或使用过程中好得多的抗氧化性。这两个性能在形成植入物部件中是相当有利的：在使用之前植入物部件的储存时间明显改进，以及在使用过程中氧化特征改进，与之伴随的使用过程中改进的磨耗特征，将导致植入物寿命延长。
实施例5示出，且在其内的表5中列出了材料的许多机械性能。根据这一表可看出，本发明材料的屈服应力、拉伸强度、断裂伸长率和断裂韧度与不具有添加剂的标准材料相当。这一实施例和在其内的结果清楚地表明添加小量添加剂材料对具有添加剂的UHMWPE材料的最终机械性能没有任何显著的有害影响。因此，与不含添加剂的材料相比，本发明的材料不仅显示出氧化特征的改进，而且提供添加剂没有显著影响最终的机械性能。再者，当该材料用作植入物时，这是重要的优点，因为它表明该材料维持其完整度，且仍然作为植入物使用。
根据实施例5的表5，以及实施例1的表1可看出，材料的加工温度为170℃或210℃。通常选择这些数值，以便它们在UHMWPE熔点以上，进而允许模塑该粉末成预成形体，但低于纯添加剂材料的降解温度。这些温度数值单纯作为实例示出，且决不打算限制可在模塑过程中应用到UHMWPE粉末和添加剂材料上的温度范围。确实，可预见在模塑阶段中，使用较低温度和增加的时间，或者为了制造预成形体，使用较高温度和减少的时间。另外，尽管希望维持温度低于纯添加剂材料的降解温度，但在模塑步骤过程中，甚至采用比降解温度高的温度将导致UHMWPE和添加剂预成形体的抗氧化性显著改进。
此外，在5个对比例每一个中作为添加剂示出的材料也不打算作为对材料选择的特别限制。确实，完全可能从宽泛范围的抗氧化剂或自由基清除剂材料中选择。优选选择这些抗氧化剂材料，以便它们在水中不可溶、在新生的牛血清中不可溶，亲油、生物相容且通常是存在于人类营养物中的天然抗氧化剂。另外，形成抗氧化剂前体且可通过人体转化成抗氧化剂的材料也被视为可能的替代品。
落在上述种类内的合适材料是选自类胡萝卜素家族或者类黄酮材料组中的材料。类胡萝卜素的实例是β-胡萝卜素和番茄红素中的那些，和类黄酮的实例是柑桔苷、橙皮素和木犀草素。同样适合作为添加剂材料的进一步的化合物是没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷酯、褪黑激素、丁香酚和辅酶Q10。尽管在对比例1-5中没有列出具体数据，但以上提及的化合物全部是活性抗氧化剂，且适合作为本发明UHMWPE材料中添加剂材料的选择。
根据上述可看出，本发明的UHMWPE材料的形成方法适合于提供耐磨的UHMWPE材料，该材料还具有优良的抗氧化性。本发明的材料及其生产方法的进一步额外的优点是，在没有对辐照过的预成形体进行特定退火步骤的情况下，实现材料改进的氧化特征。也就是说，不需要使辐照过的预成形体材料退火，以便改进氧化特征，因为该添加剂材料提供这些所需的性能。
本发明材料进一步的性能是在辐照之后的自由基含量。实施例2在表2中示出了作为ESR信号，辐照过的材料的自由基含量。也就是说，通过在室温下和在辐照步骤之后的1-4周之间，材料的电子自旋共振，测量自由基含量。再者，该材料与实施例3-5中观察到的那些相同，并提供与γ-灭菌样品的比较。根据表2的数据立即证实的是，通过ESR信号判断自由基含量，它实际上高于γ-灭菌的预成形体标准物。如上所述，辐照样品的步骤将增加交联密度，同时还增加所生成的自由基数量。鉴于此，预期γ-灭菌的标准预成形体将不生成过大数量的自由基，因为它不具有这一高剂量的辐照，以便形成增加数量的交联点。尤其感兴趣的是，注意本发明材料的自由基含量尽管高于γ-灭菌的标准UHMWPE预成形体，但没有影响该材料的氧化特征。也就是说，本发明材料的ESR信号通常高于γ-灭菌的标准预成形体，而这一样品的氧化指数低于γ-灭菌的标准材料。尽管本领域众所周知的是，增加的自由基含量将导致UHMWPE材料增加的氧化(The UHMWPEHandbook，S.Kurtz编辑，Elsevier Academic Press，2004，第11章)，但这对于本发明材料来说不是事实。这显然通过比较来自实施例2和3的表2和3而显示。
以下列出了与γ-灭菌的标准样品相比，本发明的材料如何可具有高的抗氧化性，同时具有较高的自由基含量的两种可能的机理：
第一种可能性是，添加剂材料事实上提供在该材料内包含的自由基的活性结合位点。也就是说，自由基仍然明显地存在于本发明的材料内，但不能参与任何氧化反应。这通过高的ESR信号和低的氧化指数值来支持。因此，相当明显的是，添加剂材料的存在对自由基与UHMWPE材料附近存在的氧气反应的能力具有显著的影响。认为添加剂材料以某种方式或者结合自由基到自身上或者结合到聚合物结构内，使得自由基不可能与存在的氧气反应，这将导致材料的氧化性能的显著改进。
关于为何本发明的材料尽管其自由基含量高却具有低的氧化指数的第二种可能性是添加剂材料与预成形体附近存在的氧气的特定反应。在这一方案中，自由基仍然存在于UHMWPE材料内，但与添加剂材料本身相比，这些自由基对环境内的氧气的反应性较低。也就是说，与自由基相比，添加剂材料中的抗氧化剂或自由基清除剂对氧气的反应性较高，结果是在自由基之前与氧气反应。这解释了为何可在本发明的UHMWPE材料内耐受高的自由基含量，同时还提供显著改进的氧化特征的原因。也就是说，不会简单地发生通过与其内包含的自由基反应，使UHMWPE材料的氧化反应，因为在能量上更加有利于与添加剂材料反应。
尽管独立地列出了以上的两种方案，但完全可能的是在本发明的材料性能内二者均起到一部分作用。也就是说，自由基可在一定程度上键合到添加剂材料上，和另外，添加剂材料在能量上可能更容易与样品环境内存在的氧气反应。
观察实施例4中表4的交联点之间的分子量，本发明制备的样品的数值低于γ-辐照的标准UHMWPE预成形体的数值。确实，预期在辐照预成形体之后，本发明的材料在交联点之间的分子量比γ-灭菌的标准UHMWPE预成形体低15-70％。显然，这些是有利的数值，因为它们显示出具有显著改进的磨耗特征的材料。优选地，交联点之间的分子量低于6000g/mol。
根据实施例3的表3和以上所述的数据，进一步证实的是，本发明的材料在人工老化之后具有的最大氧化指数低于γ-灭菌的UHMWPE样品。事实上，本发明的材料在人工老化之后的最大氧化指数是γ-灭菌的UHMWPE样品的5-75％。也就是说，认为该材料在人工老化之后的氧化指数低于0.35。
根据实施例2的表2可看出，代表本发明UHMWPE材料中自由基含量的ESR信号高于γ-辐照的标准样品。认为本发明的辐照过的预成形体的自由基含量是γ-灭菌的标准UHMWPE样品的110-500％。
尽管在所有对比例1-5中列出了添加剂含量为0.1％w/w，但这单纯仅以实例形式给出。认为范围为0.001-0.5wt％的添加剂材料用量将提供本发明的有效材料。优选地，添加剂材料的用量范围为0.02-0.2wt％。这一添加剂材料用量将得到氧化特征的所需改进，且没有显著削弱和降低高度交联的UHMWPE材料的机械性能品级。
如上所述，对比例仅仅示出了两个辐照剂量，7和14Mrad。认为对于最终样品改进的磨耗特征来说，2-20Mrad之间的γ或电子束辐照剂量将足以得到改进的交联密度。优选在辐照步骤中采用的剂量在约4-15Mrad范围内，因为它将提供充分交联且没有进一步损坏样品。
如上所述，本发明的材料被视为适合于生产植入物部件。正因为如此，可通过将辐照过的预成形体成型为植入物材料用的相关形状来进一步处理它。在成型植入物之后，需要使该材料灭菌，以便它可储存，然后在操作过程中方便地使用。为了使植入物部件灭菌，可使用保护氛围，例如氮气或氩气，在气体阻挡包装中包装该植入物，并采用在2-4Mrad之间的进一步的γ辐照步骤灭菌。也可将该植入物包装于可透气性包装中和随后或用环氧乙烷或用气体等离子体灭菌。一旦这一植入物被包装和灭菌，则可安全地储存它，直到在操作过程中需要它。由本发明材料生产的植入物的显著的优点是，与制备植入物的标准UHMWPE材料相比，该材料的氧化显著下降，这导致贮存寿命显著增加。
对比例
对于所有样品来说，使用下述工序：1020医疗级UHMWPE(Ticona GmbH，德国)，(±)-α-生育酚(维生素E，BioChemika，Sigma-Aldrich Chemie GmbH，瑞士)，姜黄素(获自姜黄longa，粉末，Sigma-Aldrich Chemie GmbH，瑞士)和(±)-柑桔苷(Sigma-Aldrich Chemie GmbH，瑞士)。
实施例1：
在“半工业”尺寸225×225×45mm³下生产样品。加工不具有添加剂和分别添加了α-生育酚、姜黄素和柑桔苷的UHMWPE1020。随后，在两种不同的剂量，分别为7和10Mrad±10％下，通过γ-辐照，交联一些样品。没有进行热后处理。表1中列出了实施例1的样品的加工工序：
表1：实施例1的样品的加工工序。

这一实验表明可通过UHMWPE粉末与数种不同抗氧化剂的混合物，在半工业规模下获得完全均匀的样品。而且，这一实施例表明可在170℃的相对低温下加工该混合物，该温度比UHMWPE的熔融温度高35℃。
实施例2：
测定实施例1中全部辐照过的样品的自由基含量。通过电子自旋共振(ESR)，在室温下，在γ-辐照之后的1-4周，进行自由基含量的测定。在来自样品中心的圆柱体切割片(长度15mm，直径4mm)上测量ESR信号。将这些圆柱体插入到位于ESR装置(Bruker)内的试管中。在恒定的微波频率下变化磁场，作为磁场强度的函数，获得吸收信号(第一衍生物)。通过主要吸收信号的两倍积分，获得任意单位[a.u.]的最终ESR信号(Gerson F.，Huber W.，Electron Spin ResonanceSpectroscopy of organic radicals，Wiley VCH，2007；Weil J.A.，Bolton J.R.Electron Paramagnetic Resonance，John Wiley&Sons，2007)。由两倍积分之后的数值推导ESR信号(％)。
表2中示出了结果：
表2：实施例2的样品的ESR信号。

实施例2证明添加α-生育酚到UHMWPE中会降低交联之后的自由基数量，而姜黄素提高自由基计量量。柑桔苷对烧结(sintered)和交联的UHMWPE产品中自由基数量的影响似乎仅仅适中。PE Steri显示出与γ-灭菌的UHMWPE标准样品有关的数据。
实施例3：
采用与实施例2相同的一组样品，检查姜黄素和柑桔苷对UHMWPE化合物的氧化稳定性的影响。根据ASTM F 2003，在5atm的氧气压力的氧气轰击和70℃下14天，加速老化所有样品。根据ASTM F 2102-06，通过FTIR测定老化组分的氧化指数。根据这一标准的氧化指数的测量方法如下所述：制备厚度为150微米的样片并测试，以得到氧化指数的深度曲线。通过FTIR，在4cm^-1的分辨率下，从样品中获取的微型小片中获得红外光谱。氧化指数定义为在1680-1765cm^-1的区域内峰的强度(它与carbonile峰有关)除以在参考带内的强度(它位于1330-1396cm^-1之间)。
表3中示出了老化之后的最大氧化指数(最大OI)。
表3：实施例3的样品在人工老化之后的最大氧化指数

与辐照过的纯UHMWPE材料(PE6、PE23)相比，这一实施例证明没有任何热处理且含有姜黄素(PE19、PE26)或柑桔苷(PE20、PE27)的样品在人工老化之后显示出最小或没有氧化。含姜黄素或柑桔苷的辐照过的样品含有与不具有添加剂的材料相等或更多的自由基(参见表2)，但在人工老化之后几乎没有观察到氧化。结论：在老化工序之前，采用始于具有高自由基数量的UHMWPE样品，可获得在人工老化之后非常低的氧化指数。
实施例4：
采用与前述实施例相同的一组样品，根据ASTM D 2765-95方法C(每一样品3个试样)，测定交联密度和溶胀比。表4中列出了以交联点之间的分子量M_c为代表的结果。
另外，通过归一化反式-亚乙烯基峰(965cm^-1)的面积和参考峰(1900cm^-1)的面积，测定反式-亚乙烯基指数(TVI)。测量4个切片部分达到最大2.5mm的深度，并取平均，以获得在实际γ剂量(相对于其它样品的γ剂量)下的定性信息。
表4：实施例4的样品的交联点之间的分子量

实验4清楚地证明在交联工艺过程中所有添加剂消耗辐射，从而导致与纯UHMWPE样品(PE16)相比，交联密度下降。考虑到与相应TVI指数有关的M_c，与α-生育酚相比，姜黄素是稍微有效的交联添加剂，和柑桔苷是明显更加有效的交联添加剂。然而，用7Mrad剂量辐照过的含有抗氧化剂的所有样品显示出比标准灭菌的UHMWPE样品低的交联点之间的分子量。
实施例5：
测量实施例1的数个样品的机械性能。根据ASTM D 368，测定屈服应力、拉伸强度和断裂伸长率(每一样品5个试样)，根据DIN EN ISO11542-2，测定断裂韧度(每一样品4个试样)。表5中列出了机械试验的结果。
表5：实施例5的样品的机械性能