用于基于成像的器官动态功能估计的基于计算机的方法和 系统 【技术领域】
本发明大体涉及基于成像的器官功能性评估领域。 尤其是，本发明涉及用于具 有分泌或排泄功能的至少一个器官 ( 比如人的肝和 / 或肾 ) 的基于成像的动态功能估计的 方法和系统，以及相关方法及其使用。 更尤其是，本发明的一些实施方式涉及具有分泌 或排泄功能的至少一个器官的基于磁共振成像 (MRI) 的动态功能性评估，尤其是利用针 对器官的对比度增强物质 ( 比如 Gd-EOB-DTPA) 进行肝和肾的功能性评估。背景技术
目前肝功能的评估大多依靠血清分析物测量，得出比如 Child-Pugh 和 MELD 以 及在某种程度上，清洁测试的分数。 分析物测量的简单及低成本适于在临床实践中频繁 使用。 它们给出了有关肝细胞的细胞完整性以及它们的合成和分泌功能的间接信息，但 是分析物测量的灵敏度和特殊性通常被认为是较低的。 而且，在肝功能衰弱和能检测到 分析物的血清水平的变化之间经常有明显的延迟。 清洁测试测量被测底物 (substrate) 从 该血流中被清洁的速度，以及在一些情况下代谢物的形成速度。 已经使用了各种测试底 物，比如四溴酚酞磺酸钠 (BSP)、半乳糖和吲哚花氰绿 (ICG)。 一些清洁速率高度依赖 肝灌注，显示其经历了肝病 ( 比如恶性和后期硬化 ) 的重大变化。 清洁测试和分析物测量 是整体肝功能的指标，而不能检测断片或区域水平上的肝细胞功能或胆汁排泄的恶化。 清洁测试很麻烦，在临床实践中一般很少使用。
另外，以前根据来自单光子发射计算机断层照相 (SPECT) 的输入数据评估器官 功能 ( 比如肝功能 )。 然而，这种应用没有得到广泛的临场应用，这是由于实现原因和病 人的剂量限制，以及其它原因。 闪烁扫描法 (Scintigraphic methods) 是目前在临床使用中 基于成像的肝功能测试的唯一选择。 放射性示踪剂 ( 通常来自 99mTc-IDA- 族 ) 被注射 到血流中，并随着时间对放在肝上方的关注的区域 (ROI) 中的示踪剂的活性进行采样， 即，进行动态研究。 从放在心脏和 / 或脾脏上方的 ROI 配准 (register) 血池中的活性，并 将血池中的活性用于定义输入函数。
然而，闪烁扫描法受许多缺点困扰，比如所得到的图像的低分辨率和有限的解 剖细节。 在肝中，肝细胞功能的区域差异可能因此难于检测或者不可能被检测到。
在闪烁扫描研究中，对肝功能的测量或者使用比如排泄半时 (t1/2)、到峰时间 (TTP) 和最大活性 (Cmax) 等参数 ( 又称为概略 (summary) 参数 ) 对肝活动曲线的半定量 分析，或者计算肝提取分数 (HEF) 或平均通过时间 (MTT) 评估。 然而，概略参数的结 果要被小心考量。 例如，任何灌注研究中的组织 (tissue) 浓度或活动对时间曲线高度依赖 于不同病人之间或研究之间的输入函数 (IF) 和组织残留功能方面的差异。
因此，需要一种用于器官的动态功能估计的新的或至少是改进的方法和 / 或系 统，其优选地基于成像。
因此，用于具有分泌或排泄功能的器官 ( 比如肝 ) 的基于成像的动态功能估计的新的或至少是改进的方法和 / 或系统是有好处的。 尤其是，需要该新的或改进的方法是 灵活的、高性价比的、便于病人的、安全的和 / 或与现有药物和医学过程兼容的。 发明内容 相应地，本发明的实施方式优选地通过提供根据所附权利要求的系统、方法、 计算机程序、医学工作站和医学方法来寻求减轻、减缓或消除如上面所确定的、单独的 或任何组合中的一个或更多本领域中的缺陷、不足或问题。
根据本发明的第一方面，提供一种基于计算机的系统，其适于确定人的至少一 个器官随时间 (over time) 的函数 (function)。 该器官是具有分泌或排泄功能的器官，比 如肝和 / 或肾。 该系统包含处理单元，该处理单元被配置为处理通过图像模态获得的一 组四维 (4D) 图像数据，并被配置为根据该组四维 (4D) 图像数据确定与至少一个器官的 该至少一个器官的每容积单元 (per volume unit) 的函数有关的参数的值，从而通过将所确 定的该参数的值与以前确定的健康人群的参数的值进行比较，以便促进对该器官的机能 失调的诊断。
根据本发明的第二方面，提供一种能存储在计算机可读介质上的计算机程序， 以通过用于确定至少一个分泌或排泄器官 ( 比如人的肝和 / 或肾 ) 随时间的函数 (function over time) 的计算装置进行处理。 该计算机程序包含多个代码段，该多个代码段包含用于 根据对通过图像模态获得的该人的一组四维 (4D) 图像数据的处理来确定与该至少一个器 官的该至少一个器官的每容积单元的函数有关的参数的值，从而通过将所确定的该参数 的值与以前确定的健康人群的参数的值相比较以促进对该器官的机能失调的诊断。
根据本发明的第三方面，提供一种确定至少一个分泌或排泄器官 ( 比如肝和 / 或 肾 ) 随时间的函数的计算机实现的方法。 确定至少一个器官的函数包含确定与所述至少 一个器官的所述至少一个器官的每容积单元的所述函数有关的参数的值，且中确定该函 数是基于处理通过图像模态获得的所述人的一组四维 (4D) 图像数据，从而通过将所确定 的所述参数的值与以前确定的健康人群的所述参数的值相比较来促进对所述器官的机能 失调的诊断。
根据本发明的第四方面，提供一种图形用户界面。 该图形用户界面以至少一 个参数映射的形式包含本发明的第三方面的方法的结果，该结果包含 HEF、或 irBF、或 HEF 和 irBF。
根据本发明的第五方面，提供包含本发明的第三方面的方法的对手术过程的基 于计算机的的虚拟规划的方法。
根据本发明的第六方面，提供在本发明的第一方面的系统中包含的医学工作 站，以执行本发明的所述第二方面的所述计算机程序。
本发明的进一步的实施方式被限定在从属权利要求中，其中对于本发明的第二 和后续方面的特征是有关该第一方面的必要变动。
实施方式基于使用从图像模态所提供的图像数据。 该图像模态有利地提供适于 检查器官中的造影剂的吸收的本体的图像数据。
一些实施方式是基于使用器官特异性造影剂，以增强该分泌或排泄器官的图像 数据的对比度。
一些实施方式是基于使用顺磁性造影剂，比如钆化合物。 钆增强组织和血管 结构在 T1- 加权的 MRI 图像中显得特别亮。 这提供了检测例如血管组织的高灵敏度并 允许对器官灌注的评估并可提供对该器官的功能 ( 例如肝功能 ) 的评估。 当使用肝细胞 特异性造影剂时，一些实施方式是基于动态肝细胞特异性对比度增强 (DHCE)MRI，即 DHCE-MRI 的。 当使用肝肾的特异性造影剂时，一些实施方式是基于动态肝 - 肾的特异 性对比度增强 (DHRCE)MRI，即 DHRCE-MRI 的。
本方法和 / 或系统的实施方式有可能局部地对描述肝功能的可能性具有潜在的 重要影响，这在识别局部肝疾病和监控药物学 (pharmacological) 疗法 (therapy) 和手术或 内窥镜介入的响应方面是有用的。
本发明的一些实施方式能够进行不依赖所使用的造影剂的类型的器官功能性评 估。
本发明的一些实施方式能够进行不依赖于使用的 MRI 模态的脉冲序列的类型的 器官功能性评估。
本发明的一些实施方式能够在器官的断片 (segment) 或子断片水平上对该器官功 能进行评估。 一些实施方式能同时一起确定超过一个器官 ( 例如肝和肾 ) 的函数。 用这种方 式，促进了对这些器官的生理功能和它们的函数之间的相互关系 (inter-relationship) 的协 同确定。 例如来自肝的废产物被血液传送到肾。 肾滤出这些废产物并将它们在尿液中排 出体外。 因此提供了在柔软的器官的相互作用中对机能失调的诊断
一些实施方式能进行机能失调的器官的断片或子断片的识别。 这又能够促进对 为了治疗该机能失调而进行的手术过程的虚拟规划。
本发明的一些实施方式能够进行原发性胆汁性肝硬化 (PBC) 的肝功能的诊断评 估。
本发明的一些实施方式能够进行原发性硬化性胆管炎 (PSC) 的肝功能的诊断评 估。
一些实施方式能够通过测量的或确定的参数的比较和与以前确定的健康人群的 这种参数的值的对比而对分泌或排泄器官的机能失调进行诊断。
术语器官的 “功能” 指的是它的生理运作或动作。 例如，分泌或排泄器官 ( 比 如肝或肾 ) 的分泌或排泄功能由实施方式所确定。
实施方式不同于未被包含在实施方式中而被从后者中表达性地排除的核医学。 当在详细说明中提到造影剂或示踪剂时，放射性示踪剂不包括在实施方式中。 实施方式 基本上不同，因为闪烁照相实践不能够提供对器官的断片特异性功能分析。 这在下文进 一步阐明。
应当强调，术语 “包含” 在被使用在本说明书中时是用于指定所申明的特征、 整体、步骤或元件的存在但是不排除一个或更多其它特征、整体、步骤、元件或其组的 存在或增加。
附图说明
参考附图，根据下文对本发明的实施方式的描述，本发明的实施方式所具有的这些及其他方面、特征和优点将变得显而易见并被阐明，在附图中
图 1 是示意性说明由显示经过腹部的切片的 MRI 模态获得的图像可视化数据的 示意图 ；
图 2A 是示意性说明与其脉冲响应卷积的脉冲函数的示意图 ；
图 2B 是示意性说明与脉冲响应卷积的非理想的输入函数的示意图 ；
图 3 是示意性说明了解卷积的肝提取 (HE) 曲线，以及肝滞留曲线 (HRC) 的图 表；
图 4 是示意性说明肝提取曲线的获得的示意图 ；
图 5 是示意性说明包含实施方式的方法的流程图 ；
图 6 是图 5 的方法的一部分的示意图 ；
图 7 是图 5 的方法的计算部分的示意图 ；
图 8 是分段的 (segmental) 肝功能性评估的示意图 ；
图 9 是示意性说明不同的仿真计算方法的平均误差和误差直方图的图表 ；
图 10A 到 10D 是基于通过 MRI 和根据不同的计算方法进行的后续图像处理得到 的数据的图像 ；
图 11 是示意性说明从图 4D 的图像数据计算 HEF 的结果的图表，其对比了其傅 里叶分析和截断奇异值分解 (TSVD) ；
图 12 是一个实施方式的系统的示意图 ；
图 13 是一个实施方式的计算机程序的示意图 ；
图 14A 和 14B 是示意性说明当用 TSVD 进行的 DA 与用 FA+ 尾进行的 DA 比较 时 HEF 和 RBF 的总分布的图表 ；
图 15A 和 15B 是示意性说明使用 TSVD 和 FA+ 尾两者在断片水平上的 HEF 和 RBF 分布的图表 ；
图 16 是分成隔室的模型的示意图 ；
图 17 是示意性说明与测量的实质响应函数相对比的输出函数 (out-function) 的收 敛性的图表 ；
图 18 是示意性说明来自具有硬化形态迹象的病人的 HEF- 结果与来自在断片水 平上呈现的健康对照组的结果的对比度的图示 ；
图 19 是示意性说明来自具有硬化形态迹象的病人的曲线下方面积 (AUC) 结果与 断片水平上呈现的健康对照组的结果的对比度的图示 ；
图 20 是示意性说明断片水平上的药动学 (pharmacokinetic) 参数 k21 的图示 ；
图 21 是示意性说明断片水平上的药动学参数 k3 的图示 ；
图 22 是示意性说明在断片水平上呈现的 HEF 的图示 ；
图 23 是一示意性说明在断片水平上呈现的定量评估的 AUC 的图示 ；
图 24 是示意性说明在断片水平上呈现的药动学传送常数 k21 ；
图 25 是示意性说明在断片水平上呈现的药动学传送常数 k3 ；
图 26A 和 26B 是示意性说明来自 PSC 病人和对于健康志愿者中的分区的实质响 应曲线 ；以及
图 27 是计算具有对部分容积效应 (partial volume effects) 的补偿的局部 HEF 和局部 irBF 的示意图。
附图中示意性说明的实施方式的详细描述中使用的术语不是为了限制本发明。 在附图中，类似的标号指代类似的元件。 具体实施方式
现在将参考附图描述本发明的具体实施方式。 然而，本发明可被实现为各种不 同形式，而不应当被解释为限于本文所阐明的实施方式 ；相反，这些实施方式被提供以 便本公开完全并完整，并且将把本发明的范围完全地传递给本领域的技术人员。 更详细 地，下面的描述中给出的一些实施方式聚焦于适用于肝功能性评估并尤其适用于用于肝 功能性评估的基于 MRI 的图像分析的方法和系统。 然而，应当理解，本发明不限于本应 用，而是可被应用于其它医学领域、程序和 / 或分泌或排泄器官，例如包括下面进一步 提到的那些。
在一个实施方式中， T1- 加权动态肝的特异性对比度增强 (DHCE)MRI 提供了 3D 图像数据。 在随后的时间所获得的多个 3D 数据组提供了 4D 图像数据组。 处理该 4D 图像数据组以在肝的断片或子断片水平上进行肝功能的评估。 该断片可以小至该 4D 图像 数据的体素 (voxel) 水平。 根据处理该 4D 数据组确定肝功能的参数值。
在断片或子断片水平上，相对于肝的输入血流 ( 输入相对血流， irBF) 确定肝中的血流。 在断片或子断片水平上相对于肝中的静脉血流确定肝中的血流。
可以在整个肝上确定该肝中的血流。 替代或附加地，可以在断片或子断片水平 上确定该血流。 可以相对于该肝中的动脉血流确定该血流。
在一些实施方式中，肝提取分数 (HEF) 是在断片或子断片水平 ( 直至体素水平 ) 上确定的。 HEF 先前只是在整个器官的水平上被确定的。 当在断片或子断片水平 ( 直至 体素水平 ) 上确定 HEF 时，新的并且更有效的诊断和治疗机会出现。
肝的功能可以根据其的容积单元来确定。 肝或其断片的容积可以从由图像模态 (modality)( 例如， MRI 模态 ) 所提供的 3D 图像数据来确定。 用这种方式可以将局部 HEF 与肝的具体容积相关，即， HEF/ 容积被确定。
例如，这允许进行虚拟的手术过程规划。 在切除肝的病变部位之前，进行对器 官的一部分的手术切除的基于计算机的虚拟规划可允许计算手术之后的残留肝功能。 这 从临床医生的视角和病人的安全方面来看都是很大的优点。
在一些实施方式中，肝的肝提取分数 (HEF) 和 / 或输入相对血流 (irBF) 是在断 片或子断片器官水平上，根据截断奇异值分解 (TSVD) 计算来确定的。 例如这在计算方 面是有优势的，其允许临床上可接受的计算时间。
在一些实施方式中， TSVD 被有益地用来确定参数映射。 该参数映射提供了对 器官功能的有效而快速地诊断。
在一些实施方式中， HEF 和 irBF 被以参数映射的形式可视化。
在一些实施方式中， HEF 和 irBF 被以叠加在解剖图像上的参数映射的形式可视 化。
计算结果、对手术过程或其它治疗的虚拟规划可以例如被呈现在医学工作站的
显示器上。 可以使得基于实施方式的计算结果的过程或治疗的规划在例如下文参考图 12 所描述的系统的医学工作站的显示器上，以由用户输入所操纵的互动的方式看到。
在 一 个 实 施 方 式 中， 用 磁 共 振 成 像 (MRI) 并 将 用 钆 塞 酸 二 钠 (Gadoliniumethoxybenzyl diethylenetriaminepentaacetic acid， Gd-EOB-DTPA( 德 国 柏 林 的 Schering AG 公司的 )) 用作针对肝的造影剂的动态肝功能测试被使用。 Gd-EOB-DTPA 具有通过肝和肾通道，等同消除的独特性质。
对于 Gd-EOB-DTPA，造影剂的吸收和排泄的双路径 (50％肝细胞吸收、胆汁排 泄 )(50％通过肾小球过滤而肾消除 )，允许本模型用于同时监控和 / 或确定肝和肾功能两 者，这是本方法与这种造影剂相结合的独特性质。 因此，动态肝肾的特异性对比度增强 (DHRCE) 磁共振成像 (MRI) 被提供并被用于在各实施方式中或为各实施方式获取 3D 或 4D 图像。
能用于临床使用并适于本方法的一些方面的其它基于钆的造影剂包含 ：Bayer Schering Pharma 公 司 的 Gadopentate dimeglumine ；GE Healthcare 公 司 的 Gadodiamide ；Gothia/Guerbet 公 司 的 Gd-DOTA ；Initios Medical AB/Bracco 公 司 的 Gadoteridol ；BayerSchering Pharma 公 司 的 Gadobutrol。
能用于临床使用并适于本方法的其它方面的其它组织特异性造影剂包含 ： Gothia/Guerbet 公 司 的 (SPIO)(80-150nm)、 Bayer ScheringPharma 公 司 的 (SPIO)(60nm) ；GE Healthcare 公 司 的 Mangafodipir ；Initios Medical AB/Bracco 公 司 的 Gadobenatedimeglumine、 Bayer Schering Pharma 公司的 Gadofosvesettrinatrium。 然而，后面的造影剂可能不适于肝细胞特异性对 比度增强，但是适于其它分泌或排泄器官 ( 比如肾 ) 的对比度增强。
本方法和系统的实施方式不限于使用 Gd-EOB-DTPA 作为造影剂。 其它未来或 当前可获得的肝或器官特性性造影剂也是可适用的。
当造影剂被以静脉注射的方式给予时，肝中的浓度受血液循环的影响并且随着 时间分散。 因此，响应函数可被描述为脉冲响应和输入函数之间的卷积。 图 2A 显示了 理想情况，此时所关注的器官由短脉冲函数在施加脉冲响应的情况下呈现。 如同提到过 的，事实上感兴趣的器官是由输入函数呈现的，该输入函数随时间变化并将因此影响该 响应函数，如图 2B 中所示。
为了克服示踪剂 (tracer) 循环的影响，使用传入血管的相对增强曲线作为输入函 数并使用肝相对增强曲线作为响应函数来应用解卷积分析 (DA)。 为了 DA，执行矩阵求 逆以及奇异值分解 (SVD)。
测量到的肝造影剂增强可能更依赖于肝灌注而不是实际的肝细胞功能，为输入 函数规则采取措施 (making provision for input functionimperative)。 就具有高肝提取率的 示踪剂而言，这更加真实。
在理想情况下，为了克服循环的影响，示踪剂的给予应当作为短血管内丸剂被 直接提供到肝的传入血液供应 ( 即，门静脉或肝动脉 ) 中。 在第一遍通过 (first pass) 过 程中，周边静脉给药 ( 如临床实践中使用的 ) 将在肝内呈现出只有很小百分比的注入示踪 剂，等于由该肝接所接收的心输出量小部分 (fraction)。 然后，肝将恒定地呈现出示踪剂由于循环和同时进行的提取和排泄引起的变化的浓度。 当执行肝成像时，将示踪剂直接 给予到门静脉或肝动脉内不是在临床情形下执行的。
然而，可以使用解卷积分析 (DA) 模拟该原理。 DA 针对正出现在该器官的造影 剂的不断变化的浓度，修正器官的时间 - 活性曲线。 该方法已被证实在使用基于傅里叶 变换 (FT) 的解卷积的动物研究中有效。 FT 是闪烁扫描 (scintigraphic) 实践中最广泛使用 的解卷积模型。
解卷积分析至今还没有用于确定器官的每容积单元的功能。 对于那些不是仅仅 由血液所灌注，而是另外具有分泌或排泄功能的分泌或排泄器官的情况，尤其如此。
使用奇异值分解 (SVD) 的矩阵求逆是用于 DA 的更有利的数学模型，但是至今 仍没有用于从图像数据确定肝功能。
对肝细胞特异性造影剂的使用，比如钆塞酸二钠 ( 柏林的 BayerSchering Pharma AG 公 司 的 (Gd-EOB-DTPA))， 已 经 被 证 明 当 其 被 用 在 T1- 权 重 MRI 中 时， 改 善 了 所 关 注 的 肝 损 害 的 检 测 和 特 征 化。 Gd-EOB-DTPA 的 药 效 特 性 类 似 于 99mTc-IDA- 族的特性，其中肝细胞通过有机阴离子传送系统 (OATS) 吸收并在随后经 由谷胱甘肽 -S- 转移酶进行胆汁排泄。 药物动力研究显示， Gd-EOB-DTPA 的给予剂 量的约 50 ％被肝提取并被透过肝 - 胆通道分泌。 剩余的 50 ％被肾排泄消除。 因此， Gd-EOB-DTPA 的肝吸收和后续的 T1 松弛缩短 (T1-relaxation shortening) 取决于肝细胞块 的完整性。 动态 Gd-EOB-DTPA MRI 以前已用在动物模型中，以便在各种试验性设定中 或使用简要的 (summary) 参数或使用 DA 估计肝功能和机能障碍。 Gd-EOB-DTPA 的药效特性结合 MRI 中获得的高分辨率展示了将 DHCE-MRI 与 Gd-EOB-DTPA 一起用作为基于成像的肝功能试验的优点，提供在区域和 / 或甚至断片水 平上的功能方面的可辨别的差异。 这是以前人社会没有提供的。
图 1 是示意性说明图像 1 的示意图，图像 1 可视化了经由显示通过腹部 100 的切片 (slice) 的 MRI 模态所获得的三维 (3D) 数据。 示出了肝 110，其包括软组织 (parenchyma)112( 肝的功能部位 ) 和包括胆管、门静脉支流和肝动脉支流 111 的入口进入 蒂 (portalpeddicle)。 还示意了下腔静脉 (IVC，inferior vena cava)130( 在其它断片，即使 从肝泄漏到 IVC 的肝静脉也可以被可视化 ) 和主动脉 120。
图 2A 是示意性说明了与其脉冲响应卷积的脉冲函数的示意图，而图 2B 是示意 性说明了与脉冲响应卷积的非理想输入函数的示意图 ；如同上文所述并且在下文详细解 释的那样。
图 3 是示意性说明了解卷积的肝提取 (HE) 曲线以及肝滞留曲线 (HRC) 的图解。 图 3 中显示了解卷积的肝提取 (HE) 曲线 ( 即，脉冲响应 ) 和肝滞留曲线 (HRC，其是对在 420 和 1800 秒之间的 HE 曲线中的时间点的单指数拟合 )。 该 HE 曲线的峰值和该 HRC 的 Y 轴截断之间的比例被定义为肝提取分数 (HEF)。 在这种情况下，傅里叶分析 (FA+ 尾 ) 被用于 DA，而图 3 中显示的相关示例中的 HEF 是约 17％。 图 3 将在下文被详细阐 明。
图 4 是示意性说明获得肝提取曲线的示意图。
门静脉中的输入函数的相对随时间增强的曲线、以及来自一个试验对象的肝断 片 V 的实质 (parenchymal) 响应函数被示出。 符号 ( ●和 x) 指示取样点。 该实质响应
曲线被示出，其中三个 ROI 的平均的 95％的置信区间被放置在肝断片 V 中。 已经以 7 个 点的滑动窗口函数对两个曲线进行了平滑。
图 5 是示意了包含实施方式的方法 2 的流程图。 在步骤 200 中，病人被放在磁 共振成像器中。 在步骤 210 中，使用 T-1 加权序列扫描该病人的肝，从而提供包含对该 肝及相连的结构和器官的解剖数据的 3D 病人数据。
然后，在步骤 220 中，肝特异性造影剂被注射到病人的血流中。 如在步骤 230 中所示，利用磁共振成像器在连续的时间 ( 约 10 到 90 分钟期间 ) 扫描该病人的肝。 在 每次扫描过程中获得新的 3D 数据组，这提供了四维 (4D) 数据组，即，提供了用于 3D 容 积 (volume) 中的时域变化的数据。 该 4D 数据组也被称为动态 4D 像容积。 图 6 中描绘 了这一点。
在 所 示 的 步 骤 240 中， 从 该 动 态 4D 像 容 积 中 对 于 肝 血 液 输 入 和 肝 实 质 (parenchyma) 提取数据，例如使用下面更详细地描述的方法。 该方法可以是由计算机实 现的。
在步骤 250 中，计算将该血液输入传递到该肝实质响应的脉冲响应函数。 例如 这是通过合适的计算机程序实现的。 该计算可如图 7 中所示的那样完成，从而提供了脉 冲响应函数，其也被称为矩阵形式的肝提取曲线。
在步骤 260 中，肝提取分数和输入相对血流被从计算出的脉冲响应函数中局部 地提取出来，以提供了用于进一步处理或分析的数据。
在步骤 270 中，来自步骤 260 的数据被用于提供肝提取分数和输入相对血流图像 映射和 / 或断片水平上、或子断片水平上、直到体素水平的表格式结果
例如在图 10A 到 10D 中，显示了基于通过 DHCE-MRI 和根据不同的计算方法的 后续的图像处理获得的数据的图像。 图 10A 和 10C 显示了用 TSVD DA 分别计算的 HEF 和 irBF(110 内部 ) 的参数映射。 图 10B 和 10C 显示了用 FA DA 分别计算的 HEF 和 irBF 的参数映射。 该参数映射是根据颜色代码表 300 用颜色编码的。 背景 ( 这里是在图 1 中 的腹部 100 的内部 ) 中的解剖情况是黑白显示的，以便清晰地区分以器官的断片 ( 例如， 在特定体素处 ) 的形式所示的器官功能 (HEF 和 irBF)。
图 8 是分段的肝功能性评估的示意图。
肝被分成八个断片 ( 如 I 到 VIII-Segment1 到 Segmetn8-SI 到 SVII 所示的 )，所有 断片都作为具有它自己的静脉血供应和胆汁 (billary) 排泄路径的单独的器官发挥功能。 从而可以对整个肝内的每个体素 (x， y， z) 计算 HEF。 可以使用基于计算机的分段和 / 或目标识别 ( 例如，基于图像强度或 Hounsfield 灰度值 ) 来获得该肝容积。 可以使用基 于肝解剖学界标 (landmark) 的半自动计算机软件将肝体进一步分成解剖学肝断片。 可以 通过将 HEF 与其相应的容积相乘获得在断片或子断片水平上对整个肝的虚拟功能进行测 量。
VSegment 1x HEFSegment 1 ＝ FSegment 1
VSegment 2x HEFSegment 2 ＝ FSegment 2
VSegment 3x HEFSegment 3 ＝ FSegment 3
VSegment 4x HEFSegment 4 ＝ FSegment 4
VSegment 5x HEFSegment 5 ＝ FSegment 5VSegment 6x HEFSegment 6 ＝ FSegment 6
VSegment 7x HEFSegment 7 ＝ FSegment 7
VSegment 8x HEFSegment 8 ＝ FSegment 8
总函数＝求和， FTotal
如果例如通过手术或药物治疗改变该肝功能和 / 或该肝容积，新的机能的测量 可以使用这种技术来获得。 此变化成为分数 (fraction)。
Fratio ＝ Fpre-surgery/Fpost-surgery
比值 Fratio 是在治疗之前和之后的函数的比并且可被应用于药物治疗和手术两 者。
附加地或替代地，提供对治疗的虚拟规划。 例如，可以虚拟规划出对器官的至 少一个断片的至少一部分的手术切除。 切除后的器官功能可以通过剩余断片的总函数确 定。 因此向外科医生提供了在手术切除其一部分之后所评估的器官功能是否仍将足够的 有价值的信息。 依据虚拟手术规划的现实手术因此与其结果适应。
所提供的对血流的测量可被用来进行虚拟规划。 可以确定进入不同的肝部位的 每个容积断片的输入相对血流。 例如这在临床上有关于严重血管化的肿瘤。 检查相关 4D 容积中的子容积或整个容积中的血流是我们感兴趣的。 虚拟规划包括对血流的均匀考 量，例如，当规划用坏死病诱导药学物质 ( 比如 ) 进行的治疗时。 在虚拟规划 过程中，可以对于血管化的肿瘤的一个区域限定这种制剂的效果。 因此该虚拟规划可提 供在药品治疗之后对总的肝功能的测量。
在另一个示例中，用化疗治疗可以在药品治疗的虚拟规划的计算机实现方法中 被虚拟规划。 因此，在实际治疗之前，提供了对中断或改变该治疗的测量，这对于病人 是有利的，也有利于节省成本。
下面给出评估使用动态 Gd-EOB-DTPA 增强的 MRI 计算 HEF 作为断片水平上肝 细胞功能的标记的可行性的一个示例。 将基于傅里叶的计算方法与截断 SVD(TSVD) 对 比，以进行解卷积分析。
进一步，下面给出使用动态 Gd-EOB-DTPA 增强的 MRI 评估具有原发性胆汁性 肝硬变 (PBC) 和原发性硬化性胆管炎 (PSC) 的病人的 HEF、 irBF、药动学传递常数和半 定量 (semi-quantitative) 动态参数的示例。
解卷积分析
在数学上，在肝的实施方式中，器官的响应函数可以被描述为脉冲响应和输入 函数之间的卷积
其中 y(t) 是响应函数，h(t) 是脉冲函数而 x(t) 是输入函数。 真实肝功能通过脉 冲函数来表征。 图 2A 显示出响应 y(t) 等于脉冲函数 x(t)，如果输入函数理想的话。 我 们的输入函数由注射的示踪剂组成，该示踪剂由于血液循环而随着时间逐渐散布开来。 因此，我们的输入函数不是理想的，并且将极大地影响响应函数 y(t)，如图 2B 中所示。 响应函数 y(t) 和输入函数 x(t) 可以被测量，但是 h(t) 是未知的。 然而，有了输入和响 应函数的信息，可以估计脉冲函数，通过傅里叶分析 (FA) 或矩阵求逆。 FA，被描述为
其中 FT 是傅里叶变换而 FT-1 是逆傅里叶变换，有简单的优点，但是会经受 x(t) 和 y(t) 的意外终止点导致的高频伪象。 为了避免数据的意外终止，可以向 x(t) 和 y(t) 的终点 (end) 添加平滑的附加曲线以使得这些曲线回到零。 这通常是附加具有为 x(t) 和 y(t) 的最后点的初始高度的从 0 到 π/2 的余弦函数完成的。 应该注意，必须对每个体素 执行两个傅里叶变换。 这在计算上是极为需要的，特别是当具有大规模数据组的时候， 比如当前病人的 4D 数据组。 历史上，成像模态的分辨率随着其新的发展而增加，从而体 素的尺寸被最小化而体素的数量增加。 这种趋势进一步带来了未来更多的计算负担，使 得在具有足够精确的结果的临床上可接受的计算时间在未来更不可行。
然而，通过将等式 1 中的卷积格式化为矩阵形式，根据一个实施方式，该等式 反之可以通过矩阵求逆来求解，使用如下所示的以及如图 4 中所示意说明的 SVD ：
[3.1].
因为 A 是方阵，它将按照下式被分为 SVD ：
A ＝ U · W · VT ＝ U · [diag(wi)] · VT [3.2]，
其中 U 和 V 是正交的 ( 即，它们的逆等于它们的转置 ) 而 W 是斜交的，其中元 素 wi 比如
w1≥w2≥...wN≥0[3.2]
通过矩阵求逆求解 h(t) ：这比上面提到的每个体素所需的两个傅里叶变换具有少的多的计算上的负担。 只计算一次整体矩阵，然后对所有体素可用。
如果 wi 中的一个或更多个是零或接近于零，那么该矩阵求逆变得状况很坏 (ill-conditioned)。 因此数据中的噪声在最小二乘解 ( 即，等式 3.4) 被放大，并使得结 果没有实际价值。 对这个问题的一个解决方案是规则化的原理，或更具体地说是截断 SVD(TSVD)。
在 TSVD 中，阈值 ( 范围为从 0 到 1 的 c) 被限定为 n(1-c)，其中 n 是奇异值的 总数而 c 是阈值。 对于小于这个切割 (cut-off) 的奇异值，不计算 1/wi，而是用 0 取代。
有关解卷积的重要的注意事项是计算效率和所需的数据的量 ( 即，4D 时间分辨 的 (resolved) 图像数据组的长度 )。 当将 FA 与基于 TSVD 的解卷积对比时，它们对于单 个体素或 ROI 计算差不多快。 但是对于多个体素解卷积 ( 即，参数映射的计算 )， SVD 在效率方面更优良，因为图 7 中所示的矩阵求逆只需要被计算一次然后被应用到所关注的全部体素。 相反，必须使用 FA 对所关注的全部体素执行完全的 DA。
而且，获得的数据量被该 4D 成像协议的长度严格限制。 使用从来自 20 个健康 志愿者的平均输入和响应函数所构造的理想输入和响应函数对协议长度的模拟表明，基 于 SVD 的解卷积计算了同样的 HEF 值，即使该协议长度被缩短。 像 25 分钟那样短的扫 描协议被用于成功地计算 HEF。 图 11 中描绘了这种模拟的结果。 如图 11 所示，当该协 议变得更短时， FA DA 过高估计了 HEF。
图 9 是示意性说明对这种不同的模拟计算方法的平均误差和误差直方图的图 示。
解卷积模拟
我们执行数字模拟，将具有附加尾的 FA(FA+ 尾 ) 和 TSVD 进行对比度。 理想 的输入和脉冲函数是从两个伽玛变量函数构造的。 曲线形状被构造为尽可能类似于在活 体内测量的那些。 然后将这两个曲线卷积以找出响应函数，如等式 1 中所示。 不同数量 的正态分布噪声被分别应用于该响应和输入函数，以模拟不同的 SNR 水平。 然后使用两 个不同的技术应用 DA。 该 FA+ 尾技术中的所附加的尾被设定为是该模拟数据的长度的 三倍。 该 TSVD 技术中的截断阈值被固定在 0,07。 对每个 SNR 水平执行 1000 次模拟并 将使用 FA+ 尾的结果的标准偏差与使用方差比 (variance ratio) 测试的 TSVD 获得的结果 相比较。 肝提取分数 (HEF) 和相对血流 (RBF)
解 卷 积 肝 响 应 曲 线 被 关 于 HEF 和 RBF 分 析。 HEF 由 Brown 等 人 使 用 Tc-99-disofenin 闪烁扫描术描述为对肝提取效率的测量，并且可以被理解为在示踪剂被 直接注射到该肝的传入 (afferent) 血液供给而没有后续的循环的情况下，已经被提取的示 踪剂的百分比。 图 3 显示了来自使用 Gd-EOB-DTPA 的肝实质 ( 肝提取 (HE) 曲线 ) 的典 型的脉冲响应。 该 HE 曲线可以被分成血管阶段和肝细胞维持阶段 ( 其描述了肝提取 )。 我们使用在注射示踪剂的时刻之后从 420 到 1800 秒的 HE 曲线数据点的单指数拟合来计算 HEF。 在 420 秒的起始点在肉眼观察 (visual inspection) 该解卷积 HE 曲线之后被选择。 该拟合曲线、该肝滞留曲线 (HRC、单指数衰退拟合曲线 ) 然后被向后推断到血管峰值的 时间，而 HEF 被定义为推断的 HRC 曲线和该 HE 曲线 ( 也被显示在图 3 中 ) 的血管峰之 间的比值，
RBF( 给出了肝中的血流的相对度量 ) 被描述为 HE 曲线的初始峰值。 RBF 值被 标准化为具有最高 RBF 的断片，即，具有最高 RBF 的断片被设置为 100％。
图像分析
该输入函数由在该门静脉的种脐 (hilar) 所放置的所关注的区域 (ROI) 定义。 由 于病人的移动，在每个动态获取中调整输入函数 ROI，从而该体素代表门静脉血。 通过 在每个肝断片 (I 到 VIII，其中断片 IV 被分成 IVa 和 IVb) 中放置三个 ROI 来限定肝响应 函数曲线。 该 ROI 中的体素随着时间的相对增强被认为是那个 ROI 的实质响应函数。 在 90 分钟时间段内使用相等间距 (60 秒 ) 来内插数据点。 图 3 显示了具有内插数据点的典
型输入函数和实质响应函数。 在放置 ROI 时尽可能小心地排除主血脉管和可视的胆管。 断片是如同 Strasberg SM. 肝解剖和肝切除的术语 ( 其内容全部通过参考并入本文 ) ：掌握 肝 (coming to grips with hepatic)Babel.J Am CollSurg 1997 ；184(4) ：413-434 提议的那样 定义和命名的。 然而，在其它实施方式中可以使用其它分段方式。
使用用 ( 美国密歇根州的 Mathworks) 写成的具体的内部软件，用 TSVD 和 FA+ 尾两者针对每个 ROI 计算 HEF 和 HBF。 因此，每个 ROI 分别对 HEF 和 RBF 产生两个值。 对于 RSVD，静态截断阈值被设定在 c ＝ 0.07。 增加从 0 到 π/2、初 始高度在 x(t) 和 y(t) 的最后一个点的余弦函数以便用 FA 执行 DA，且该尾的长度被设置 为 90 分钟的总采样周期的长度的三倍。
使用相同的输入函数作为被用于断片 ( 但其中每个肝体素代表一个响应函数 ) 的 ROI 来计算 HEF 和 RBF 的参数映射。 RBF 总是被标准化到每个对象的最大 RBF 值并作 为百分比呈现。 为了最小化噪声的影响 ( 主要来自病人的移动 )，通过在输入和响应函数 曲线两者中施加七个点的滑动窗口滤波器而使用数据的低通滤波。
将输入和响应函数中的相对造影剂浓度计算为对数比，
其中 c(t， ρ) 是体素 ρ 中在时间 t 的相对示踪剂浓度。 S0(ρ) 是来自预对比 图像 ( 即，基线信号强度 ) 的体素 ρ 的平均图像强度。 S(t，ρ) 是在时间 t 所测量的体 素中的图像强度。
药动学分成隔室的 (compartmental) 建模
在隔室 (compartment) 模型中，随着时间在不同分区间穿过的底物 (substrate) 的 分布被建模。 该模型是基于一阶运动学的 ( 即，浓度的时间导数与该底物的本身的浓度 成反比 )。如果该模型只由一个隔室组成的话，描述该系统的等式是一维一阶微分等式。
在药动学建模中，一个可以选择包括任意数量的相关隔室，底物在这些隔室之 间流动。 当超过一个隔室被建模时，该系统等式变成微分等式的系统。 在我们的研究 中，我们已使用三隔室药动学模型，其由 Gambhir 等人 (J Nucl35Med 1989 ；30(9) ： 1507-1518) 在使用 Tc-IDA 作为示踪剂的闪烁扫描术研究中所描述。 该模型被显示在图 16 中，并且可以以数学方式描述为
y(t) ＝ [C]v(t)+f · Shlood(t)
[C] ＝ [11][9]在这种系统中， v (t) ＝ (v1(t)， v2(t)) 是代表肝实质和胆汁中的信号的矢量， y(t) 是响应函数，而 u(t) 是到每个容积的流入量。 术语 f.Sblood(t) 代表来自血液池的信号 Sblood(t) 的分数 f，其从肝实质添加到该信号。 参数 f 和 {k12， k21， k3}( 后面用 kij 表示 ) 是该模型中的未知量。 如图 16 中所示， k21 表示从血液到肝隔室的流速常数， k12 表示从 肝隔室流到血池中的回流，从肝细胞流到胆小管的胆汁的肝内流动用 k32 描述，而从肝内 流到肝外的胆汁隔室的流动用 k3 隔室描述。 在数学上通过假定 k32 等于 k3，并假定没有 从胆小管到肝实质的回流而简化该模型。
在特定情况下，当输入函数是纯推注 (bolus) 或 Dirac 脉冲，响应函数 y(t) 就等 同于输入函数 x(t)。 然而纯推注剂量假设是一种理想情况，但是响应函数 y(t) 可以作为 脉冲响应 h(t) 和输入函数 x(t) 之间的卷积而计算，如同关于 HEF 的计算讨论的那样。 在 该隔室模型中，该脉冲响应函数可以以分析方式被描述为包含 kij 参数的两个指数函数的 和：
为了达到模型参数的预估，使用迭代方法。 在向 kij 和 f 赋予起始值之后，通过 Eq 10 来估计脉冲响应函数 h(t)，并使用来自门静脉的输入函数 x(t) 作为等式 7 中对血池 信号的估计，通过 计算输出函数 yout(t)。 另一方面，响应函数 y(t) 是在肝实质中的 ROI 中被测量的，而参数 kij 和 f 是通过迭代最小化均方差 diff ＝ (y(t)-yout(t))2 确定的，参看图 17。
为了增加找到整体最小值的可能性，使用一组 10 个随机化的起始值 ；只有当该 方法在 10 次中有超过 6 次汇集于同样的最小值时， kij 和 f 的值才被接受。
该算法因此产生了五个参数， k12、 k21、 k3、 f 和 diff。 在图 16 中限定三个传递 常数 kij，该因素 f 限定了源自于血池的 ROI 中的信号的分数 ( 因此描述了该 ROI 中的灌 注 )，而 diff 描述了相对于在该 ROI 中测量的那些，对于该汇集的响应曲线的良好拟合。
半定量分析
直接从实质的时间 - 强度曲线获得的半定量参数是最大相对信号强度 (Cmax)，到 最大强度的时间 (Tmax)、从 Tmax 到相对信号强度的百分之五和十的衰减的时间 ( 分别是 T5 和 T10) 以及从 0 到 5400 秒的 AUC。 对于一些响应曲线，或者 T10 或者 T5 和 T10 两者， 超出了最后的测量时间点，而且没有值被设定。 Tmax、 T5 和 T10 是按秒测量的。 因为在 Gd-EOB-DTPA 的情况下信号强度半时 (TE) 比在这种研究中所使用的 90 分钟总扫描时间 长得多，通过双指数拟合来估算 TE，该双指数拟合由下式确定
其中 g(t) 是拟合的曲线而拟合参数 c2 和 Tu 描述了对比度吸收 (contrast uptake)， 而 C1 和 TE 描述了肝对比度排泄。 TE 和 TU 两者是按分钟计算的。 如果包括整个响应曲线 的话，该双指数拟合不总是汇集，因此以根据经验选择 t ＝ 240 秒作为该拟合的起始点。
统计分析
这三个断片 ROI 的平均 HEF 和 RBF 被认为是那个特定断片的产生的 HEF 和 RBF。 分别用这两种 DA 方法对 HEF 和 RBF 计算描述性统计 ( 平均、标准偏差 (SD)、
差异系数 (CV)、中间、最大、最小和范围 )。 研究产生 180 个 HEF 和 RBF 的成对观测 值 (20 个对象，每个具有 9 个断片，且用 TSVD 和 FA+ 尾分析每个对象 )。 使用非参数 Wilcoxon 匹配成对测试来比较这两种 DA 方法的中间 HEF 和 RBF，并使用变量比测试 ( 也 被称为 F- 测试 ) 比较这两种方法的 SD。 小于 0.05 的双侧 (two-sided)p 值被认为是重要 的。 该 Mann-Whitney U- 测试被用于比较非成对数据。
图 12 是一个实施方式的系统 1900 的示意图。 系统 1900 适于基于计算机确定具 有分泌或排泄功能的至少一个器官 ( 比如肝和 / 或肾 ) 的功能性评估。 该系统包含用于 处理所述人的四维 (4D) 图像数据组的单元，该数据组包含用于评估所述至少一个器官的 所述功能的数据，其中所述 4D 图像数据是通过图像模态处理所述人的四维 (4D) 图像数 据组而获得的，所述数据组包含用于对所述肝功能进行评估的数据，其中所述 4D 图像数 据是通过图像模态获得的。 在一个实施方式中，用于处理所述 4D 图像数据的所述单元被 布置为执行解卷积分析 (DA)，该解卷积分析包含基于所述 4D 图像数据使用奇异值分解 (SVD) 的矩阵求逆。
在一个实施方式中，系统 1900 是一种基于计算机的系统，适于确定人的至少一 个器官随时间变化的函数。 该器官是具有分泌或排泄功能的器官，比如肝和 / 或肾。 该 系统包含处理单元，该处理单元被配置为处理通过图像模态获得的一组四维 (4D) 图像数 据，并被配置为基于该组四维 (4D) 图像数据确定与该至少一个器官的该至少一个器官的 每个容积单位的功能有关的参数的值。
通过将该参数的确定的值与以前确定的健康人群的参数的在值进行比较，促进 对该器官的机能失调的诊断。
医学工作站 1910 包含常用计算机部件，比如中央处理单元 (CPU)1920、存储 器、界面等等。 而且，它被装备有用于处理来自数据输入源的数据的适当软件，比如从 MRI 扫描获得数据。 例如，软件可以被存储在能由医学工作站 1910 访问的计算机可读介 质 1930 上。 计算机可读介质 1930 可包含按照计算机程序 1940 形式的软件，该计算机程 序 1940 包含合适的代码段 190。 医学工作站 1910 进一步包含例如用于显示渲染的显影 (rendered visualization) 的监控器，以及例如用于人工微调自动规划 ( 否则由软件所提供 ) 的合适的人机接口装置 ( 类似键盘、鼠标等等 )。 该医学工作站可以是系统 1900 的一部 分。
计算机程序 1940 能存储在计算机可读介质上，用于由计算装置 ( 比如医学工作 站 1910 的 CPU 1920) 进行处理，以确定至少一个分泌或排泄器官 ( 比如人的肝和 / 或肾 ) 随着时间的功能。 计算机程序 1930 包含多个代码段，该代码段包含第一代码段 190，其 用于根据对通过图像模态获得的人的一组四维 (4D) 图像数据的处理，来确定与该至少一 个器官的该至少一个器官的每容积单元的函数有关的参数的值。
因此，根据将确定的该参数的值与以前确定的健康人群的参数值的对比，使得 在该器官的断片中对该器官的机能失调的诊断成为可能。 例如，该参数是肝提取分数或 输入相对血流。
图 18 到 25 以及 25A 和 26B 中分别显示了与来自健康人群的值的这种比较的示 例。
上面描述的计算或虚拟规划的结果可以在医学工作站 1910 上的图形用户界面中提供给用户。
图 13 是一个实施方式的计算机程序的示意图。 该计算机程序被布置为通过对具 有分泌或排泄功能的至少一个器官 ( 比如肝和 / 或肾 ) 进行由计算装置进行的评估而进行 处理，以便由所提供的计算机进行处理。 该计算机程序可以嵌入计算机可读介质上并包 含代码段 190，该代码段 190 处理所述人的四维 (4D) 图像数据组，该数据组包含用于评 估所述至少一个器官的所述功能的数据，其中所述 4D 图像数据是通过图像模态获得的， 其包含执行解卷积分析 (DA)，该解卷积分析包含使用基于所述 4D 图像数据的奇异值分 解 (SVD) 的矩阵求逆。
在图 27 中，显示了具有 n 个体素的 ROI 400，所有体素具有不同的肝细胞和血管 比例。 对于每个体素计算 HEF 和 irBF 并绘图。 通过线性回归，直线 410 被拟合到获得 的数据点。 用这种方式，计算并提供局部 HEF 和局部 irBF( 具有用于部分容积效应的补 偿 )。
其中所描述的用于断片或子断片肝功能、肝灌注和胆汁排泄功能的估计的方法 和 / 或系统具有对于诊断、疾病进展的监控、治疗效力或治疗副作用的评估的益处的一 些疾病、医学领域、过程和 / 或器官诊断包括 ：
肝病 ：
· 急性肝炎
· 慢性肝炎
· 原发性硬化性胆管炎
· 原发性胆硬化
· 囊性纤维化
· 对硬化 / 纤维化分级并监控疾病的进展
· 利胆药对肝内胆汁郁积中的胆汁流入的效力的估计
- 对肝的其它形式的医学或免疫治疗的影响的估计
- 具有 NAFLD 和 NASH 的肥胖症
- 具有肝功能衰弱的代谢综合症 (metabolic syndrome)
- 在做肝硬化手术的病人之间对肝细胞癌的检查过程中的肝功能监控
手术 ：
· 肝内胆结石病
· 为直肠癌 (colorectal cancer) 而进行的节段性肝手术的手术前和手术后肝功能 的预测
肝次生肿瘤及其他肝的原发性和次发性肿瘤
· 对阻塞性黄疸中胆汁流入的扩张效力或 EST( 括约肌切开取石术 )
· 肝内和肝外胆树的恶性和良性肿瘤中的胆汁流动的估计
· 所有形式的肝肠支路的开放和效能的估计
· 肝移植病人的移植状态的监控
肿瘤 ：
· 化疗导致的实质性损伤 (NASH、 NAFLD、 SOS)
示例 1对象
对 20 个 健 康 的 志 愿 者，10 男 10 女， 年 龄 从 22 到 45 岁， 进 行 T1- 加 权 的 Gd-EOB-DTPA 增强 DHCE-MRI。 在该研究中在内涵物 (inclusion) 进行常规血清肝功能 试验。 试验对象没有肝胆疾病、以前的肝胆手术或嗜酒症病史。
协议
使用具有 Philips 四通道感测本体线圈的 Philips Intera 1.5T 扫描仪 ( 荷兰， Best) 收集数据。 使用 T1- 加权的 3D 扰相梯度回波 (spoiled-gradient-echo) 脉冲序列 ( 循环时间 / 回波时间 / 翻转角度 4.1ms/2.0ms/10 度，可视区域＝ 415 毫米，矩阵分辨率 256x192， 40 个切片，切片厚度为 10 毫米且感测因子 R ＝ 2)。 在单次呼吸中在 41 个不同的时间点 ( 每个获得的容积有 12 秒的扫描时间 ) 对该容积成像。 三个容积是在对比之前获得的， 用于基线计算，接下来 38 个容积是采样间隔逐步增加的。 根据对象的体力、数据获取限 制和测试物质的动态来选择采样密度。 0.1ml/kg Gd-EOB-DTPA 的计量 0.25mmo/ml 的 被注射到右侧前肘脉中，与第四个获得的容积的起点相一致。 该对比度是使用强力注射 器 (power injector)( 匹兹堡 Medrad 的 SpectrisMR 注射器系统 )、以 2ml 每秒的注射速率 注射的，然后立即以同样的注射速率注射 20ml 盐水 (NaCl 0.9％ ) 的丸剂 (bolus)。
结果
所有的对象有正常的血清肝功能试验并且没有肾机能不全的迹象。 图 9 将模拟 的结果显示为 TSVD 和 FA+ 尾技术间的 SD 对比。 在较高的 SNR 值处 TSVD 比 FA+ 尾 执行得更好。 然而，当数据包含更多噪声时， TSVD 更稳定，具有好得多的标准偏差。
表 1 显示了用两种 DA 方法的 HEF 和 RBF 结果的概略统计。
表1
1)Wilcoxon 匹配对试验 2) 变异率试验
从这 20 个试验对象产生的 HEF 和 RBF 结果以图形方式呈现在图 14A 和 14B 中， 而 HEF 和 RBF 在断片水平上的分布显示在图 15A 和 15B 中。 平均的 ROI 尺寸是 31.9(SD 21.6) 个体素。
使用这两种方法，有关 HEF 或 RBF 的总结果没有明显的差异 ( 对于 HEFp ＝ 0.524，而对于 RBFp ＝ 0.331)，但是 TSVD 产生了更小的 SD 和更小的 CV，尽管 SD 的 差异并不明显 ( 对于 HEF， p ＝ 0.152，而对于 RBF 是 0.458)。 对于左半边肝和右半边 肝有中值 HEF 的差异 ( 使用 TSVD 对于左边是 0.196 而对于右边是 0.218，而将 FA+ 尾使 用 DA 是 0.194vs.0.224)，但是只有当使用 FA+ 尾技术时，该差异才明显 ( 使用 TSVD 时 p ＝ 0.14vs. 使用 FA+ 尾时 p ＝ 0.011)。 在左半边肝和右半边肝之间还有 RBF 的差异， 其中左半边的 RBF 明显更低，其中中值 RBF 在使用 TSVD 时是 79.1％而在使用 FA+ 尾时 是 81.2％。 右半边的对应值分别是 94.0％和 88.4％。 这种差异对于两种 DA 方法都非常 明显 ( 使用 Mann-Whitney U- 测试时 p ＜ 0.001)。
图 10 显示了对于一个试验对象中的肝的水平分段平面之间上方的切片的 HEF 的 参数映射 ( 图 10A、 B) 和 RBF 的参数映射 ( 图 10C、 D)。 通过肉眼观察， HEF 看上去 在遍及该切片是同源的。 该参数 HEF 映射中的高值 ( 即，接近于 100％ ) 是包含血管的 高水平的体素的结果，不被认为是反应了该肝的功能。超过 100％的值被认为是伪像并被 排除。 所有的 RBF 值分别根据每个对象的最高流值计算比例。
在此示例 1 中，发现使用用 Gd-EOB-DTPA 做示踪剂的 DHCE-MRI 来在断片水 平上评估 HEF 和 RBF 是可行的。 还发现对于活体内的解卷积分析，TSVD 执行的比 FA+ 尾更好。 对于本应用领域来说，TSVD 在计算方面需求较小。 计算机模拟还显示出，使
用 TSVD 进行 DA 对噪声数据更不敏感，其中在较低 SNR 水平具有明显更低的 SD，因此 TSVD 是 DA 的优选选择。
在对健康对象的闪烁扫描研究中，当使用具有接近总肝清晰度的 IDA- 类似物， HEF 是约 100％。 在此示例 1 中，略高于 20 的平均 HEF 可以很好地反映已知的事实， 即 Gd-EOB-DTPA 比 IDA- 化合物具有更低的肝亲合力，具有约 50％的肝清晰度。 因为 Gd-EOB-DTPA 具有不同的肝针对性， HEF 可能不是描述使用 Gd-EOB-DTPA 的肝细胞 吸收的最佳参数。
一个有趣的发现是左半边肝和右半边肝的肝断片之间的 HEF 和 RBF 的观察到的 差别，参看图 15A 和 15B。
对象内变化可部分由 90 分钟的获得期内的移动伪像来解释。 这与 ROI 的部分容 积效应结合起来可能导致噪声数据，其中肝 ROI 未必反映全部动态容积中的肝实质。 高 分辨率肝功能试验中的移动伪像应当被最小化以提高数据质量。 另一方面， HEF 中的对 象内变化，可以是用以前的技术不可能检测到的真实现象。
在利用 DA 的每个研究中，输入函数对于获得的结果是至关重要的。 肝具有双 血管供应，其具有来自门静脉的静脉输入和来自肝动脉的动脉血。 我们选择将来自该门 静脉中的 ROI 的随着时间增加的曲线用作输入函数。 这样做的理由主要是生理学上的， 因为大约 75％的传入该肝的血流源自该门静脉。 另一个原因是动脉输入函数具有极短的 峰值，而且使用在此示例 1 中的时域分辨率，我们根据经验发现，我们经常错过该动脉 峰值，导致我们的对象之间的动脉输入函数中的最大峰值的恼人的差别。 该门峰值随着 时间稍微散布得更开，而观察到的峰值的差别小得多。 在第一个三分钟期间每分钟获得 三个容积。
在 T1- 加权的对比度增强 DHCE-MRI 中，信号强度依赖于 T1- 张弛 (relaxation) 时间，更高的 Gd-DTPA 浓度减少了 T1- 张弛时间并增加了图像信号强度。 已经显示， 图像强度和 Gd-DTPA 浓度之间的关系对于稳态 MRI 脉冲序列来说是非线性的，比如此研 究中使用的扰相梯度回波。 然而，当 T1- 张弛在 40ms 到 2600ms 范围内时，显示该 MRI 信号以随着 T1- 张弛的缩短大致地指数增加。
我们所有的测量在这个范围内被估计，使得等式 5a 对相对造影剂浓度有良好的 逼近。
示例 2
对具有原发性胆汁性肝硬变 (PBC) 的病人的研究
对象
对 20 个健康的志愿者 (10 男 10 女 )，并对具有确诊的 PBC 的 20 个病人执行 T1- 加权的 Gd-EOB-DTPA- 增强 DHCE-MRI。 对健康的志愿者在该研究中在内涵物执 行常规血清肝功能试验，而对病人来说从他们的临床图表中所记载过的最近的就诊中记 录。 健康的志愿者没有肝胆病、以前的肝胆手术或嗜酒病史。 所有的对象都被要求在检 验前禁食至少四个小时。 对每个病人，相关的临床资料被记录并且它们与来自肝功能试 验的结果一起被用于计算 CPS、 Mayo 危险分数和 MELD 分数。
MR 过程
使用 Philips Intera 1.5T 扫描仪 ( 荷兰的 Best) 执行 T1- 加权的 Gd-EOB-DTPA- 增强 DHCE-MRI，该扫描仪具有根据示例 1 中的协议的飞利浦四通道感测本体线圈。 使用 截断奇异值分解 (TSVD) 进行解卷积分析。 像上面描述的那样计算 HEF 和 irBF。 通过 评估从峰值到 2700 秒的肝提取曲线以下的面积来定量计算 AUC。 像上面描述的那样计 算半定量参数 (SQP) 和药动学传递常数，并且还按照从 0 到 5400 秒的实质响应曲线以下 的面积半定量计算 AUC。 将 Mann-Whitney U- 测试用于明显性试验并将明显性水平设定 为 α ＝ 0.5。 每个病人和对照 (control) 中的所有断片产生观测并且在统计分析中，所有 观测被认为是独立的观测，即便它们源自一个个体。 因此，该研究从对照 (control) 中对 上面文提到的参数中的每一个产生 180 个观测，并根据 PBC 病人产生 108 个观测。
结果
该研究包括 ( 规划的总共 20 个病人中的 )12 个病人 (1 男 11 女 )。
表 2 中呈现了病人的特征、血清肝功能试验 (LFT) 的结果和相关的临床信息。
表2
* ＝比例测试， ** ＝学生 t- 测试，*** ＝在 MR 图像上判断为硬化的实质
有 PBC 的病人通常比对照组 (control) 年龄大，而且性别分布不同，正如预期。 这两个组之间在 PK 或胆红素水平方面没有明显差异，但是在 PBC 病人中白蛋白水平明显 更低。 在病人中 AST、ALAT 和碱性磷酸酶都明显更高。 表 3 显示了定量参数的结果， 而表 4 显示了半定量参数的结果。
＊ Mann-Whitney U- 试验在 PBC 病人中 HEF 明显更低而 irBF 明显更高，但是与对照组相比吸收转移 k21 不同。 传送率常数 k12 和 k3 在病人中比在对照组中更高，正如标示 ROI 中的血液的分数的 因子 f 那样。 各组之间在拟合良好度参数 diff 方面没有明显差异。 关于半定量参数，在 最大强度 (Cmax)、排泄半时 (TE) 或曲线下面积 (AUC) 方面没有明显差异。 在 PBC 病人 中到达最大强度的时间 (Tmax) 明显更长，但是排泄参数 T5 和 T10 更短。 HEF 和 AUC( 定 量计算的 ) 随着儿童得分的增加而更低。
在这个研究中，我们在有 PBC 的病人中发现明显更低的 HEF，正如预期的一 样，而该差异看上去随着疾病的严重程度的增加而增加，如同上面描述的。 已经知道， 肝硬化导致动脉血流的增加和门血流的减少。 或许硬化的肝实质中的增加的动脉峰值可 以解释在此研究中注意到的 irBF 中的差异。 因为 PBC 导致微胆管的闭塞，人们期望到达 最大增强的时间更长，因为钆示踪剂在肝细胞中随着时间的增长而累积。 当我们只考虑
具有肝硬化的形态学证据的病人时，我们找到相对于健康对照组的甚至更大的差异。 在 图 18-21 中，在断片水平上显示了这一点，其中在健康对照组和在该研究中获得的 MR 图 像上有肝硬化迹象的 5 个病人之间比较定量参数。 人们期望 k3 参数在 PBC 病人中比在对 照组中更低，然而情况似乎不是这样。 所使用的研究参数似乎能够检测有关吸收差异的 实质函数中的恶化，然而不能量化胆排泄中的差异。
示例 3
对具有原发性硬化性胆管炎 (PSC) 的病人的研究
对象
对 20 个健康的志愿者 (10 男 10 女 ) 和具有确诊的 PSC 的病人执行 T1- 加权的 Gd-EOB-DTPA- 增强 MRI。 对健康的志愿者，在研究中在内涵物执行常规血清肝功能试 验，并且对病人来说根据他们的临床图表被记载的最近的就诊来记录它。 健康的志愿者 没有肝胆疾病、以前的肝胆手术或嗜酒病史。 要求所有对象在检查之前禁食至少 4 个小 时。 对每个病人，相关的临床数据以及与来自肝功能试验的结果一起被记录。 它们被用 于计算 CPS、 Mayo 危险得分和 MELD 得分。
MR 过程
使用 Philips Intera 1.5T 扫描仪 ( 荷兰的 Best) 执行 T1- 加权的 Gd-EOB-DTPA- 增 强的 MRI，该扫描仪具有根据示例中概述的协议的 Philips 四通道感测本体线圈。 使用截 断奇异值分解 (TSVD) 执行解卷积分析。 像上面描述的那样计算 HEF 和 irBF。 通过评 估从峰值到 2700 秒的肝提取曲线以下的面积定量计算 AUC。 像上面描述的那样计算半 定量参数 (SQP) 和药动学传递常数，并且按照计算从 0 到 5400 秒的实质响应曲线以下的 面积以半定量计算 AUC。 使用 Mann-Whitney U- 测试以进行明显性测试并将明显性水平 设置为 α ＝ 0.5。 每个病人和对照组中的所有断片产生观测，而在统计分析中，所有的 观测被认为是独立的观测，即使它们源自一个个体。 因此，该研究对上面提到的参数中的每一个从对照组中产生 180 个观测，而从 PSC 病人中产生 108 个观测。
结果
该研究中包括 ( 规划的 20 个病人中的 )12 个病人。 表 5 中总结了所包括的病人 和对照组的人口和临床参数。
* ＝比例试验， ** ＝学生 t- 试验。 *** ＝在 MR 图像上判断为硬化的实质 有 PSC 的病人通常比对照组更老，而性别分布不同。 两个组之间在 PK 或胆红素水平方面没有明显差异，但是在 PSC 病人中白蛋白水平明显更低。 在病人中 AST、 ALAT 和碱性磷酸酶都明显更高。 表 6 和 7 分别显示了定量和半定量参数的结果。
＊ Mann-Whitney U- 试验在 PSC 病人中 HEF 明显更低而 irBF 明显更高，且在病人中定量计算的 AUC 明 显更小。 吸收传递常数 k21 在各组之间没有不同。 传递率常数 k12 和 k3 在病人中比在对 照组中更高，但是指示 ROI 中的血液中的分数的因子 f 没有不同。 在各组之间在拟合良 好度参数 diff 方面有明显差异，其中在病人中有大体更好的拟合。 在半定量参数方面， 在最大强度 (Cmax)、排泄半时 (TE) 或曲线下面积 (AUC) 方面没有明显差异。 到最大强 度 (Tmax) 的时间在 PSC 病人中明显更长，但是排泄参数 T5 和 T10 更短。
这个研究中的病人人群具有有低 MELD 和 Mayo 得分的相对温和的疾病。 只有 一个病人是儿童 B。 尽管如此，在指示实质功能的差别的示踪剂的肝摄取中的明显差异 可以使用具有 Gd-EOB-DTPA 的 T1- 加权的 DHCE-MRI 来检测。 如果针对健康志愿者的 结果绘制 HEF 和 AUC 的话，看上去如果疾病有更高得分的话 AUC 参数倾向于更少的吸 收，但是这对 HEF 不明显。 如果我们在断片水平上绘制该结果，并且只绘制具有异常对 比度增强图案的断片，在正常和异常实质之间，在 HEF 和 AUC 中有值得注意的差异 ( 图 22 和 23)。 该传递率常数 k21 和 k3 看上去在被更严重影响的实质中更高，但是对此的解 释是难以理解的 ( 图 24 和 25)。 一个有趣的发现是 PSC 病人中肝实质的小但明显的高灌 注，这通过 irBF 的增加可以理解。 理论上，这可能是肝实质中正在发生的发炎过程的结 果，或者有可能是硬化或纤维化实质的动脉化 (arterialisation)。 至于 Cmax，在各组之间 没有不同，对此可以有一些解释。 当目视检查来自具有异常外观的实质的一部分的实质
响应曲线时，很显然它不同于健康志愿者的实质响应曲线 ( 图 26)。 Tmax 在病人中明显更 高，但是排泄似乎更快 ( 表 7)，具有更低的 T5 和 T10。 或许对此的一个解释是熊脱氧胆 酸 (ursodeoxycholicacid) 治疗 ( 当时 2/3 的病人正在在内涵物的时间上 ) 的促胆汁分泌效 应。
进一步的示例是在胆管中注入扩张剂 (stent) 以打开被阻塞的胆管。 通过注入前 和注入后的器官功能或胆汁流动的对比，提供了对扩张剂效力的估计。
总之，公开一种用于在断片水平上对肝细胞功能的每个容积的估计的新颖的 方法和系统。 在实施方式中，在健康的人类志愿者中使用 DHCE-MRI，比如具有动态 Gd-EOB-DTPA 增强的 MRI。 呈现了用 FA+ 尾和 TSVD 两者应用 DA 的数学模型，而不 是使用概略参数。 TSVD( 与基于傅里叶的 DA 相比，对噪声数据稍微更不敏感 ) 是用于 在肝功能试验中用 DHCE MRI 获得的数据的解卷积的优选方法。
该方法和 / 或系统还可用于实现、提供或执行治疗的虚拟规划，如同上文所进 一步描述的。
该方法和 / 或系统还可被应用于具有分泌或排泄功能的其它器官，比如例如胎 盘 (placenta)、消化系统或胰腺。
该方法和 / 或系统可被应用于同时确定若干个器官的功能。 这些器官之间的函 数的分布可以被计算并进一步处理。
本领域的技术人员将会理解，方法明可以被实现为装置、系统、方法或计算机 程序产品。 相应地，本发明可以采用完全硬件实施方式、软件实施方式或软件和硬件方 面相结合的实施方式。 此外，本发明可以采用计算机可用存储介质上的计算机程序产品 的形式，其中在该计算机可用介质上嵌有计算机可用程序代码。 可以使用任何合适的计 算机可读介质，包括硬盘、光存储装置、传输介质，比如支持因特网或内部网的那些、 或磁存储装置。
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