甲硝唑磷酸二钠盐的制备方法 【技术领域】
本发明属于有机化学领域，是一种甲硝唑磷酸酯二钠盐的制备方法。
技术背景
甲硝唑是临床上广泛应用的抗厌氧菌感染的基本和首选药物，还可作为恶性肿瘤放射治疗的增效剂使用。因为甲硝唑水溶性较差，用于静脉滴注时，为保证其能够充分溶解，制剂过程中通常需要较大体积的溶剂。由于药液量较大，使静脉滴注时间较长，给患者造成不必要的痛苦；同时，因为配伍禁忌，甲硝唑常须单独应用，大容量药液也给其它需静脉滴注的药物应用造成限制。另外，在生产贮运过程中，大容量药液也有诸多不便。而甲硝唑磷酸二钠盐作为甲硝唑的前体化合物，由于其易溶于水，制剂过程中通常只需要较小体积的溶液即可溶解，且稳定性良好，在人体内能迅速代谢为甲硝唑而起作用，使用比甲硝唑安全、方便，因此为临床所接受。
制取甲硝唑磷酸二钠盐首先须制取甲硝唑磷酸酯。原有美国专利US4531004关于制备甲硝唑磷酸酯的方法是：在氮气保护，-20℃-30℃条件下，以四氢呋喃作为溶剂，将甲硝唑与四氯焦磷酰进行反应而得，收率为70％-80％。上述美国专利US4531004制备甲硝唑磷酸酯方法缺点是：(1)操作复杂，需用氮气保护。(2)反应条件苛刻，需在-20℃-30℃条件下反应。(3)溶媒量大，四氢呋喃用量大，价格较贵，成本高(甲硝唑∶四氢呋喃＝1∶56.43mol)。
美国专利4160827关于制备甲硝唑磷酸酯的方法是：将经过阳离子交换树脂精制而得的2-氰基乙磷酸酯与甲硝唑以无水吡啶为溶剂，在二环几基碳二亚胺的催化下，反应48小时制得(收率未报道)。上述甲硝唑磷酸二钠盐的缺点是：(1)操作复杂，2-氰基乙磷酸酯需先经过阳离子交换树脂精制。(2)溶媒量大。(甲硝唑∶吡啶＝1∶90.64mol)(3)成本高，二环几基碳二亚胺价格较贵，毒性较大，用量较大。(甲硝唑∶二环几基碳二亚胺＝1∶49.60mol)
而关于制备甲硝唑磷酸二钠盐的方法，美国专利4160827是用NaOH水溶液与甲硝唑磷酸酯反应，再用盐酸中和，在45℃减压挥干水，然后用甲醇提取生成的甲硝唑磷酸二钠盐，再精制而得，由于甲硝唑磷酸二钠盐的水溶液在温度高于40℃，持续时间过长易变色，精制不便，操作复杂，不适合工业生产。
美国专利US4386079用三氯氧磷与甲硝唑反应得到的产物为二甲硝唑磷酸酯，其中和后的产物为二甲硝唑磷酸盐。
【发明内容】
本发明提供一种新的甲硝唑磷酸酯二钠盐的制备方法，可降低原料成本，缩短反应时间，提高产品收率(甲硝唑磷酸酯的收率为82％-86％)，降低溶媒量，找出一条适于工业化生产的工艺路线。
本发明方法分为甲硝唑磷酸酯和甲硝唑磷酸二钠盐地制备两步：
第一步是以甲硝唑为原料，与溶媒、磷酸酯化剂反应，制得甲硝唑氯磷酸中间体，进而水解，得甲硝唑磷酸酯；
第二步是以水或甲醇为反应介质，甲硝唑磷酸酯与碳酸盐或氢氧化钠反应，制得甲硝唑磷酸二钠盐的水或甲醇溶液，用活性碳脱色后，再经浓缩，经有机溶剂沉淀，得甲硝唑磷酸二钠盐。
上述方法中采用的磷酸酯化剂为三氯氧磷或四氯焦磷酸，第一步反应所用的溶媒为乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃，第一步的反应温度为0-70℃，三氯氧磷最佳反应温度为13-18℃，四氯焦磷酸最佳反应温度为10-20℃。
第二步所用的碳酸盐为碳酸钠或碳酸氢钠，有机溶剂为无水乙醇、95％乙醇或丙酮，有机溶剂量为残液量的2-50倍量，最佳用量为残液量的10-20倍量。
本发明所得的甲硝唑磷酸二钠盐结构式为：分子式为C6H8N3Na2O6P·H2O。
本发明的反应如下：
本发明甲硝唑与三氯氧磷的用量摩尔比为1∶1-1.5，甲硝唑磷酸酯和碳酸钠的用量摩尔比为1∶1.5-2.5，甲硝唑磷酸酯和碳酸氢钠的用量摩尔比为1∶3-5，甲硝唑磷酸酯和氢氧化钠的用量摩尔比为1∶3-5。
本发明所制得的甲硝唑磷酸二钠盐。作为水溶性良好的甲硝唑前体化合物，在水溶液中表现出较好的化学稳定性，进入人体后代谢为甲硝唑而起作用，可用于由厌氧菌所致的各种感染性疾病。本发明具有以下特点：(1)无需氮气保护。(2)甲硝唑与有机溶剂用量比1∶10-50mol。(3)反应时间短，为35-50分钟。反应温度便于控制，为0-70℃。(4)工艺路线简便。
具体实施方式：
实施例1甲硝唑磷酸酯的制备
将60g甲硝唑溶入350ml乙腈中，于10-15或18℃加入47mlPOCl3，反应约40分钟，冰浴冷却，过滤，滤饼用140ml水溶之，水解30分钟，减压蒸干水，残液中加入95％乙醇350ml，冷冻结晶，得固体，进烘，得甲硝唑磷酸酯白色固体82g，收率86.0％，m.p.225.9-226.1℃。
实施例2
将55ml四氯焦磷酸溶入350ml乙腈中，于10-15或20℃加入60g甲硝唑，反应约40分钟，冰浴冷却，过滤，滤饼用140ml水溶之，水解30分钟，减压蒸水，残液中加入95％乙醇350ml，冷冻结晶，得固体，进烘，得甲硝唑磷酸酯白色固体82g，收率85.0％，m.p.225.9-226.1℃。
实施例3硝唑磷酸二钠盐的制备
将82g甲硝唑磷酸酯投入反应缸中，加160ml水混匀，按甲硝唑磷酸酯∶甲醇1g∶20ml的比例，加入1600ml甲醇，搅拌溶解甲硝唑磷酸酯，然后按甲硝唑磷酸酯∶碳酸钠为1mol∶1-1.5mol的比例，加入Na2CO3到无气泡放出，加入活性炭脱色过滤，过滤液减压蒸馏，残留物于室温下加少量水溶解，在95％乙醇中冷冻结晶，过滤减压干燥，得甲硝唑磷酸二钠盐白色固体粉末。
实施例4
将82g甲硝唑磷酸酯投入反应缸中，按甲硝唑磷酸酯∶甲醇1g∶20ml的比例，加入1600ml甲醇，搅拌混匀，然后加入Na2CO3到无气泡放出，投入活性炭脱色过滤，过滤液减压蒸馏，残留物于室温下加少量水溶解，在95％乙醇中冷冻结晶，减压干燥，得甲硝唑磷酸二钠盐白色固体粉末。