N-香豆酰多巴胺的制备方法.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610287882.3 (22)申请日 2016.05.04 (71)申请人 海门德思行药业科技有限公司 地址 226100 江苏省南通市海门市临江镇 人民西路208号内6号房 (72)发明人 朱伟江博坤陈雪 (74)专利代理机构 南京正联知识产权代理有限 公司 32243 代理人 卢海洋 (51)Int.Cl. C07C 235/34(2006.01) C07C 231/02(2006.01) (54)发明名称 N-香豆酰多巴胺的制备方法 (57)摘要 本发明公开了N-香

2、豆酰多巴胺的制备方法， 将反应物多巴胺氢溴酸盐、 对羟基肉桂酸甲酯和 碱加入到四口圆底烧瓶中， 再加入溶剂， 搅拌， 薄 层色谱检测反应结束； 在反应溶液中加入水分 层， 然后再加乙酸乙酯萃取， 有机相用饱和食盐 水洗涤， 无机相用稀盐酸洗涤， 再用无水硫酸钠 干燥， 过滤， 浓缩， 得浆状物； 向上述浆状物中加 入石油醚， 加热回流， 冷却、 静置， 将上层溶液倒 出， 再向浆状物中加入乙酸乙酯， 搅拌， 过滤， 干 燥， 得类白色固体产品， 经核磁鉴定， 所得产品为 N-香豆酰多巴胺。 在本发明的N-香豆酰多巴胺的 合成方法中， 直接一步合成得到最终产物， 大大 减少合成步数， 从而使得生

3、产成本大大降低。 而 且正因为合成步数的减少， 所以也同时方便了反 应的后处理工作， 降低了纯化难度。 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 CN 105777573 A 2016.07.20 CN 105777573 A 1.N-香豆酰多巴胺的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： a、 将反应物多巴胺氢溴酸盐、 对羟基肉桂酸甲酯和碱按摩尔比1-1.1:1:1-1.1加 入到四口圆底烧瓶中， 再加入溶剂， 体系使用氮气保护， 反应内温升至120-180， 搅拌10- 12小时， 薄层色谱检测反应结束； b、 在反应溶液中加入水分层， 然后再加乙酸乙酯萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤， 无机

4、相用稀盐酸洗涤， 再用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得浆状物； c、 向上述浆状物中加入石油醚， 加热回流， 冷却、 静置， 将上层溶液倒出， 再向浆状物中 加入乙酸乙酯， 搅拌， 过滤， 干燥， 得类白色固体产品， 经核磁鉴定， 所得产品为N-香豆酰多 巴胺。 2.根据权利要求1所述的N-香豆酰多巴胺的制备方法， 其特征在于： 所述多巴胺氢溴酸 盐、 对羟基肉桂酸甲酯、 碱之间的摩尔比为1.1:1:1.1。 3.根据权利要求1所述的N-香豆酰多巴胺的制备方法， 其特征在于： 所述碱为无机碱或 有机碱， 所述无机碱为碳酸钠、 碳酸钾或碳酸氢钠， 所述有机碱为醋酸钠、 三乙胺、 二异丙基 乙

5、胺、 吡啶或咪唑。 4.根据权利要求3所述的N-香豆酰多巴胺的制备方法， 其特征在于： 所述碱为碳酸氢 钠。 5.根据权利要求1所述的N-香豆酰多巴胺的制备方法， 其特征在于： 所述溶剂为N,N-二 甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、 氮甲基吡咯烷酮、 二甲亚砜中的一种。 6.根据权利要求5所述的N-香豆酰多巴胺的制备方法， 其特征在于： 所述溶剂为氮甲基 吡咯烷酮。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105777573 A 2 N-香豆酰多巴胺的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种N-香豆酰多巴胺的制备方法。 背景技术 0002 N-香豆酰多巴胺 （N-Coumaroyldopam

6、ine)， 别名咖啡酸多巴胺， 其化学名为N- （3, 4-二羟基苯乙基） -3- （4-羟基苯基） 丙烯酰胺 （(e)-n-(2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl)- 3-(4-hydroxyphenyl)-2-propenaMide） ， CAS登记号为： 103188-46-1。 N-香豆酰多巴胺分子 量299.3,熔点204-206。 N-香豆酰多巴胺是一种保健品添加剂， 也是一种重要的医药中 间体。 0003 目前采用的合成技术手段: 1)采用乙酰基保护的4-羟基肉桂酸与多巴胺盐酸盐通过混合酸酐发反应， 再通过无机 碱脱除乙酰基即可获得N-香豆酰多巴胺。 Inhi

7、bitionofinVitorProstaglandinand LeukotrieneBiosynthesesbyCinnamoy- -phenethylamineandN-Acyldopamine Derivatives,Chen-FangTseng,SatoshiIwakami,AkihiroMikajiri,Chem.Pharm. Bull,40(2)396-400(1992).此方法收率低， 难于纯化， 需要过柱， 很难工业生产。 0004 2)使用保护基保护多巴胺的酚羟基， 再用酚羟基保护的多巴胺与对羟基肉桂酸在 脱水剂作用下缩合成带保护基的中间体， 在用碱脱保护得到最终产物N-香豆

8、酰多巴胺。 一 种N-香豆酰多巴胺的合成方法， 李志强， 王伸勇， 王晓俊， 胡隽凯， CN103044279A。 这种方法 的步骤较多， 成本较高。 0005 因此， 急需一种改进的技术来解决现有技术中所存在的这一问题。 发明内容 0006 为解决原来合成N-香豆酰多巴胺路线长、 收率低、 难于纯化、 成本高、 不适合工业 化等难点， 本发明提供一种收率高， 成本低， 适应大规模生产的一种N-香豆酰多巴胺的生产 方法。 0007 本发明采用的技术方案是： N-香豆酰多巴胺的制备方法， 包括以下步骤： a、 将反应物多巴胺氢溴酸盐、 对羟基肉桂酸甲酯和碱按摩尔比1-1.1:1:1-1.1加 入

9、到四口圆底烧瓶中， 再加入溶剂， 体系使用氮气保护， 反应内温升至120-180， 搅拌10- 12小时， 薄层色谱检测反应结束； b、 在反应溶液中加入水分层， 然后再加乙酸乙酯萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤， 无机 相用稀盐酸洗涤， 再用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得浆状物； c、 向上述浆状物中加入石油醚， 加热回流， 冷却、 静置， 将上层溶液倒出， 再向浆状物中 加入乙酸乙酯， 搅拌， 过滤， 干燥， 得类白色固体产品， 经核磁鉴定， 所得产品为N-香豆酰多 巴胺。 0008 进一步的， 所述多巴胺氢溴酸盐、 对羟基肉桂酸甲酯、 碱之间的摩尔比为1.1:1 说明书 1/3 页

10、3 CN 105777573 A 3 :1.1。 0009 进一步的， 所述碱为无机碱或有机碱， 所述无机碱为碳酸钠、 碳酸钾或碳酸氢钠， 所述有机碱为醋酸钠、 三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶或咪唑。 优选碱为碳酸氢钠。 0010 进一步的， 所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、 氮甲基吡咯烷酮、 二甲亚砜中的一种。 优选溶剂为氮甲基吡咯烷酮。 本发明的化学反应式， 如下： 本发明的有益效果是： 相对于现有技术， 在本发明的N-香豆酰多巴胺的合成方法中， 直 接一步合成得到最终产物， 大大减少合成步数， 从而使得生产成本大大降低。 而且正因为合 成步数的减少， 所以也同时方

11、便了反应的后处理工作， 降低了纯化难度。 附图说明 0011 图1为N-香豆酰多巴胺的纯品液相色谱图。 0012 图2为N-香豆酰多巴胺的纯品液相核磁谱图。 具体实施方式 0013 为了加深对本发明的理解， 下面对本发明作进一步详述， 该实施例仅用于解释本 发明， 并不构成对本发明的保护范围的限定。 0014 对比例1： 14.2克多巴胺氢溴酸盐， 9.0克对羟基肉桂酸甲酯， 5.1克碳酸氢钠， 50毫升N,N-二 甲基乙酰胺， 加入到100mL的四口圆底烧瓶中， 体系使用氮气保护， 内温升至160摄氏度搅 拌12小时， TLC检测反应结束。 HPLC检测反应体系较杂， 没有达到设计目的。 加

12、入水200mL， 加乙酸乙酯100mLX3萃取。 有机相用饱和食盐水100mLX2洗涤， 1N稀盐酸100mLX2 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得浆状物30.0克。 此浆状物重结晶纯化得不到纯品N-香 豆酰多巴胺。 过柱纯化得到白色固体6克。 经核磁鉴定， 所得产品为N-香豆酰多巴胺。 此方法 无法达到设计目标， 需要过柱纯化， 而且收率没有大量提高。 0015 实施例1： 14.2克多巴胺氢溴酸盐， 9.0克对羟基肉桂酸甲酯， 5.1克碳酸氢钠， 50mL氮甲基吡 咯烷酮加入到100mL的四口圆底烧瓶中， 体系使用氮气保护， 内温升至160摄氏度搅拌12小 时， TLC检测反应

13、结束。 加入水200mL， 加乙酸乙酯100mLX3萃取。 有机相用饱和食盐水 100mLX2洗涤， 1N稀盐酸100mLX2洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得浆状物28.0 克。 0016 向此浆状物中加入20mL石油醚， 并加入2mL乙酸乙酯， 加热回流30分钟。 冷却、 静 置， 将上层溶液倒出， 再向浆状物中加入10mL无水乙醇， 搅拌30分钟， 过滤， 干燥， 得类白色 固体产品10.2克。 经核磁鉴定， 所得产品为N-香豆酰多巴胺。 此方法可以达到设计目标， 无 说明书 2/3 页 4 CN 105777573 A 4 需过柱可以得到产物纯品， 产率提高至67%。 001

14、7 实施例2 50.0克多巴胺氢溴酸盐， 34.5克对羟基肉桂酸甲酯， 17.9克碳酸氢钠， 100mL氮甲基 吡咯烷酮加入到250mL的四口圆底烧瓶中， 体系使用氮气保护， 反应内温升至160搅拌12 小时， 薄层色谱检测反应结束； 在反应溶液中加入水500mL分层， 再加乙酸乙酯300mL萃 取3次， 有机相用饱和食盐水500mL洗涤2次， 1N稀盐酸500mL洗涤2次， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 浓缩， 得浆状物52.0克； 向此浆状物中加入50mL石油醚， 并加入5mL乙酸乙酯， 加热回流30分钟， 冷却、 静置， 将上层溶液倒出， 再向浆状物中加入15mL无水乙醇， 搅拌30分钟，

15、 过滤， 干燥， 得类白色固 体产品33克。 经核磁鉴定， 所得产品为N-香豆酰多巴胺。 0018 实施例3 100.0克多巴胺氢溴酸盐， 69.1克对羟基肉桂酸甲酯， 35.8克碳酸氢钠， 200mL氮甲 基吡咯烷酮加入到500mL的四口圆底烧瓶中， 体系使用氮气保护， 反应内温升至160搅拌 12小时， 薄层色谱检测反应结束， 在反应溶液中加入水1000mL分层， 加乙酸乙酯500mL萃 取3次， 有机相用饱和食盐水1000mL洗涤2次， 1N稀盐酸1000mL洗涤2次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得浆状物95.0克； 向此浆状物中加入500mL石油醚， 加热回流30分钟， 冷却、

16、 静置， 将上层溶液倒出， 再向 浆状物中加入50mL乙酸乙酯， 搅拌30分钟， 过滤， 干燥， 得类白色固体产品64克。 经核磁鉴 定， 所得产品为N-香豆酰多巴胺。 0019 附图1为N-香豆酰多巴胺的纯品液相色谱图。 附图2为N-香豆酰多巴胺的纯品液相 核磁谱图。 0020 本发明采用多巴胺盐、 对羟基肉桂酸甲酯与碳酸氢钠 （碱性） 在溶剂条件下， 温度 为140-180的情况下反应， 反应所得产品直接用石油醚洗涤之后， 再使用乙酸乙酯处理成 固体， 后处理条件范围： 反应结束后， 加入水和乙酸乙酯分层， 有机相旋干得到粗产品之后， 用石油醚洗涤之后抽出石油醚还是油状物， 加入乙酸乙酯重结晶之后油状物成为固体。 该 反应使用底物及很少量的溶剂， 大大减少成本， 很好的提高了反应收率， 易于操作， 利于工 业化。 0021 本发明解决了原来合成N-香豆酰多巴胺路线长、 收率低、 难于纯化、 成本高、 不适 合工业化等难点。 该反应使用底物及很少量的溶剂， 大大减少成本， 很好的提高了反应收 率， 易于操作， 利于工业化。 说明书 3/3 页 5 CN 105777573 A 5 图1 图2 说明书附图 1/1 页 6 CN 105777573 A 6