一种1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610538315.0 (22)申请日 2016.07.11 (71)申请人 上海应用技术学院 地址 200235 上海市徐汇区漕宝路120-121 号 (72)发明人 吴岳林陆芳柳马建江 (74)专利代理机构 上海精晟知识产权代理有限 公司 31253 代理人 杨军 (51)Int.Cl. C07D 205/04(2006.01) (54)发明名称 一种1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐 的合成工艺 (57)摘要 本发明涉及一种1-二苯甲基-3-甲基氮杂环 丁烷盐酸盐

2、的合成工艺， 包括以下步骤： 将二苯 甲胺和2-甲基-1， 3-溴氯丙烷溶解在溶剂1中， 并 加入碱和催化剂， 然后在30-150下反应4-24小 时， 冷却后加入部分水， 静置分层， 上层有机相浓 缩后， 再置于溶剂2中， 并通入氯化氢气体， 冷却 过滤， 干燥可得白色固体1-二苯甲基-3-甲基氮 杂环丁烷盐酸盐， 收率在70-85； 本发明同现有 技术相比， 合成方法简便， 处理简单， 易于工业化 生产， 且没有使用较贵试剂， 成本低， 纯度高， 收 率高， 并且通过该方法生产的产品具有质量好、 操作稳定、 收率高、 三废少、 生产成本低。 权利要求书1页 说明书4页 CN 1059491

3、03 A 2016.09.21 CN 105949103 A 1.一种1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺， 其特征在于， 包括以下步 骤： 将二苯甲胺和2-甲基-1， 3-溴氯丙烷溶解在溶剂1中， 并加入碱和催化剂， 然后在30-150 下反应4-24小时， 冷却后加入部分水， 静置分层， 上层有机相浓缩后， 再置于溶剂2中， 并 通入氯化氢气体， 冷却过滤， 干燥可得白色固体1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐。 2.如权利要求1所述的1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺， 其特征在 于： 所述二苯甲胺、 2-甲基-1， 3-溴氯丙烷和碱的摩尔比为1： 1.0-6

4、.0： 1.0-6.0， 所述溶剂1 与二苯甲胺的质量体积比为1： 3-10， 所述催化剂为二苯甲胺质量的1-5， 所述二苯甲胺与 溶剂2的质量体积比为1： 3-10， 所述二苯甲胺与氯化氢的摩尔比为1： 1-6。 3.如权利要求1或2所述的1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺， 其特征 在于： 所述碱为无机碱或有机碱， 其中， 无机碱为氢氧化钾、 氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳 酸钾、 碳酸钙、 氢氧化钙中的任一种， 有机碱为三乙胺、 三丁胺、 吡啶、 4-甲基吗啉中的任一 种。 4.如权利要求1或2所述的1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺， 其特征 在于：

5、所述溶剂1为二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 氯仿、 苯、 甲苯、 乙苯、 氯苯、 甲醇、 乙醇、 异丙 醇、 正丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 戊醇、 异戊醇中的任一种或它们的混合物。 5.如权利要求1或2所述的1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺， 其特征 在于： 所述溶剂2为甲苯、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 1， 2-二氯乙烷、 四氢呋喃、 乙醚、 甲基四氢呋 喃、 甲基叔丁基醚、 乙酸异丙酯中的任一种或它们的混合物。 6.如权利要求1或2所述的1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺， 其特征 在于： 所述催化剂为苄基三乙基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基氯化铵、 四丁基硫

6、酸氢铵、 三 辛基甲基氯化铵、 十二烷基三甲基氯化铵、 十四烷基三甲基氯化铵、 环状冠醚类、 聚醚中的 任一种。 7.如权利要求6所述的1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺， 其特征在 于： 所述环状冠醚类为18冠6或者15冠5， 所述聚醚为链状聚乙二醇:H(OCH2CH2)nOH或者链 状聚乙二醇二烷基醚:R(OCH2CH2)nOR。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105949103 A 2 一种1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺 技术领域 0001 本发明属于精细化工技术领域， 具体地说是一种1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷 盐酸盐的合成工艺。 背景技术 00

7、02 含氮杂环化合物通常具有独特的生物活性、 低毒性和高内吸性， 常被用作医药和 农药的结构单元。 含氮杂环化合物易于进行结构修饰， 可方便地引入各种功能基。 而1-二苯 甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐在药物化学中是一种用途非常广的连接块， 然而文献中未 能查到相关合成方法。 因此， 若能提供其合成方法， 将具有非常重要的意义。 发明内容 0003 本发明的目的就是要解决上述的不足而提供一种1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷 盐酸盐的合成工艺， 不仅合成方法简便， 处理简单， 易于工业化生产， 且没有使用较贵试剂， 成本低， 纯度高， 收率高。 0004 为实现上述目的设计一种1-二苯甲基-3-

8、甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺， 包 括以下步骤： 将二苯甲胺和2-甲基-1， 3-溴氯丙烷溶解在溶剂1中， 并加入碱和催化剂， 然后 在30-150下反应4-24小时， 冷却后加入部分水， 静置分层， 上层有机相浓缩后， 再置于溶 剂2中， 并通入氯化氢气体， 冷却过滤， 干燥可得白色固体1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐 酸盐。 0005 进一步地， 所述二苯甲胺、 2-甲基-1， 3-溴氯丙烷和碱的摩尔比为1： 1.0-6.0： 1.0- 6.0， 所述溶剂1与二苯甲胺的质量体积比为1： 3-10， 所述催化剂为二苯甲胺质量的1-5， 所述二苯甲胺与溶剂2的质量体积比为1： 3-10，

9、所述二苯甲胺与氯化氢的摩尔比为1： 1-6。 0006 进一步地， 所述碱为无机碱或有机碱， 其中， 无机碱为氢氧化钾、 氢氧化钠、 碳酸 钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸钙、 氢氧化钙中的任一种， 有机碱为三乙胺、 三丁胺、 吡啶、 4-甲 基吗啉中的任一种。 0007 进一步地， 所述溶剂1为二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 氯仿、 苯、 甲苯、 乙苯、 氯苯、 甲 醇、 乙醇、 异丙醇、 正丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 戊醇、 异戊醇中的任一种或它们的混合物。 0008 进一步地， 所述溶剂2为甲苯、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 1， 2-二氯乙烷、 四氢呋喃、 乙 醚、 甲基四氢呋喃、 甲基叔

10、丁基醚、 乙酸异丙酯中的任一种或它们的混合物。 0009 进一步地， 所述催化剂为苄基三乙基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基氯化铵、 四丁 基硫酸氢铵、 三辛基甲基氯化铵、 十二烷基三甲基氯化铵、 十四烷基三甲基氯化铵、 环状冠 醚类、 聚醚中的任一种。 0010 进一步地， 所述环状冠醚类为18冠6或者15冠5， 所述聚醚为链状聚乙二醇:H (OCH2CH2)nOH或者链状聚乙二醇二烷基醚:R(OCH2CH2)nOR。 0011 本发明通过以廉价易得的二苯甲胺和2-甲基-1， 3-溴氯丙烷为原料， 经一步反应 合成了1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐， 该合成方法简便， 处理简单， 易于

11、工业化生 说明书 1/4 页 3 CN 105949103 A 3 产， 且没有使用较贵试剂， 成本低， 纯度高， 收率高； 此外， 通过该方法生产的产品具有质量 好、 操作稳定、 收率高、 三废少、 生产成本低， 值得推广应用。 具体实施方式 0012 本发明提供了一种1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的合成工艺， 其结构式 如下所示： 0013 0014 其合成工艺具体包括以下步骤： 将二苯甲胺和2-甲基-1， 3-溴氯丙烷溶解在溶剂1 中， 并加入碱和催化剂， 然后在30-150下反应4-24小时， 冷却后加入部分水， 静置分层， 上 层有机相浓缩后， 再置于另一有机溶剂2中， 并通

12、入氯化氢气体， 析出白色固体1-二苯甲基- 3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐， 收率在70-85； 其中， 二苯甲胺、 2-甲基-1， 3-溴氯丙烷和碱的 摩尔比为1： 1.0-6.0： 1.0-6.0， 所用溶剂1与二苯甲胺的质量体积比为1： 3-10， 催化剂为二 苯甲胺质量的1-5， 二苯甲胺与溶剂2的质量体积比为1： 3-10， 二苯甲胺与氯化氢的摩尔 比为1： 1-6。 具体的合成路线如下所示： 0015 0016 上述合成工艺中， 碱为无机碱或有机碱， 其中， 无机碱为氢氧化钾、 氢氧化钠、 碳酸 钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸钙、 氢氧化钙中的任一种， 有机碱为三乙胺、 三丁胺、 吡啶

13、、 4-甲 基吗啉中的任一种； 溶剂1为二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 氯仿、 苯、 甲苯、 乙苯、 氯苯、 甲醇、 乙 醇、 异丙醇、 正丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 戊醇、 异戊醇等中的任一种或它们的混合物； 溶剂2为 甲苯、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 1， 2-二氯乙烷、 四氢呋喃、 乙醚、 甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、 乙酸异丙酯中的任一种或它们的混合物； 所用的催化剂为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、 四丁 基溴化铵、 四丁基氯化铵、 四丁基硫酸氢铵(TBAB)、 三辛基甲基氯化铵、 十二烷基三甲基氯 化铵、 十四烷基三甲基氯化铵、 环状冠醚类： 18冠6、 15冠5， 聚醚链状聚乙二醇

14、:H(OCH2CH2) nOH链状聚乙二醇二烷基醚:R(OCH2CH2)nOR。 0017 下面结合具体实施例对本发明作以下进一步说明： 0018 实施例1 0019 将18.3千克的二苯甲胺， 20.0千克的2-甲基-1,3-溴氯丙烷投入到250升的反应釜 中， 再加入碳酸钠30.0千克， 甲苯72升， 水33升， 四丁基氯化铵0.3千克， 然后将混合物加热 搅拌反应到97度反应8小时， 冷却加水57升， 再静置分层， 分去下层水相， 然后减压蒸去甲 苯， 冷却后加入1， 2-二氯乙烷70升， 搅拌下通入氯化氢气体(10千克)， 冷却到10度， 过滤， 并 用少量的1， 2-二氯乙烷洗涤滤饼

15、。 干燥可得白色固体产物1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷 盐酸盐(20.1千克,收率85)。 1HNMR(CDCl3,300MHz) :12.60(s,1H),7.72-7.73(m,4H), 说明书 2/4 页 4 CN 105949103 A 4 7.32-7.42(m,6H),5.89-5.95(m,1H),3.92(s,2H),3.64(s,2H),2.83-2.88(m,1H),1.65(d, 3H)。 0020 实施例2 0021 将18.3千克的二苯甲胺， 20.0千克的2-甲基-1,3-溴氯丙烷投入到250升的反应釜 中， 再加入碳酸钾30.0千克， 甲苯72升， 水33升，

16、四丁基氯化铵0.3千克， 然后将混合物加热 搅拌反应到97度反应8小时， 冷却加水57升， 再静置分层， 分去下层水相， 然后减压蒸去甲 苯， 冷却后加入1， 2-二氯乙烷70升， 搅拌下通入氯化氢气体(10千克)， 冷却到10度， 过滤， 并 用少量的1， 2-二氯乙烷洗涤滤饼。 干燥可得白色固体产物1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷 盐酸盐(18.7千克,收率79.1)。 1HNMR(CDCl3,300MHz) :12.60(s,1H),7.72-7.73(m,4H), 7.32-7.42(m,6H),5.89-5.95(m,1H),3.92(s,2H),3.64(s,2H),2.83-2.

17、88(m,1H),1.65(d, 3H)。 0022 实施例3 0023 将18.3千克的二苯甲胺， 20.0千克的2-甲基-1,3-溴氯丙烷投入到250升的反应釜 中， 再加入碳酸钠30.0千克， 丁醇72升， 水33升， 四丁基氯化铵0.3千克， 然后将混合物加热 搅拌反应到97度反应8小时， 冷却加水57升， 再静置分层， 分去下层水相， 然后减压蒸去甲 苯， 冷却后加入1， 2-二氯乙烷70升， 搅拌下通入氯化氢气体(10千克)， 冷却到10度， 过滤， 并 用少量的1， 2-二氯乙烷洗涤滤饼。 干燥可得白色固体产物1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷 盐酸盐(17.5千克,收率74.0)

18、。 1HNMR(CDCl3,300MHz) :12.60(s,1H),7.72-7.73(m,4H), 7.32-7.42(m,6H),5.89-5.95(m,1H),3.92(s,2H),3.64(s,2H),2.83-2.88(m,1H),1.65(d, 3H)。 0024 实施例4 0025 将18.3千克的二苯甲胺， 20.0千克的2-甲基-1,3-溴氯丙烷投入到250升的反应釜 中， 再加入碳酸钠30.0千克， 甲苯72升， 水33升， 冠醚18-60.1千克， 然后将混合物加热搅拌 反应到97度反应8小时， 冷却加水57升， 再静置分层， 分去下层水相， 然后减压蒸去甲苯， 冷 却

19、后加入乙酸乙酯70升， 搅拌下通入氯化氢气体(10千克)， 冷却到10度， 过滤， 并用少量的 乙酸乙酯洗涤滤饼。 干燥可得白色固体产物1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(20.5千 克,收率86.7)。 1HNMR(CDCl3,300MHz) :12.60(s,1H),7.72-7.73(m,4H),7.32-7.42(m, 6H),5.89-5.95(m,1H),3.92(s,2H),3.64(s,2H),2.83-2.88(m,1H),1.65(d,3H)。 0026 实施例5 0027 将18.3千克的二苯甲胺， 20.0千克的2-甲基-1,3-溴氯丙烷投入到250升的反应釜 中，

20、 再加入氢氧化钾、 氢氧化钠、 碳酸氢钠、 碳酸钙或氢氧化钙30.0千克， 二氯甲烷、 1,2-二 氯乙烷、 氯仿、 苯、 乙苯或氯苯72升， 水33升， 苄基三乙基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基硫酸 氢铵、 三辛基甲基氯化铵、 十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵0.3千克， 然后 将混合物加热搅拌反应到150度反应4小时， 冷却加水57升， 再静置分层， 分去下层水相， 然 后减压蒸去溶剂1， 冷却后加入甲苯、 二氯甲烷、 四氢呋喃或甲基四氢呋喃70升， 搅拌下通入 氯化氢气体(10千克)， 冷却到10度， 过滤， 并用少量的同种溶剂2洗涤滤饼， 干燥可得白色固 体产物1-二苯甲基

21、-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐。 0028 实施例6 0029 将18.3千克的二苯甲胺， 20.0千克的2-甲基-1,3-溴氯丙烷投入到250升的反应釜 说明书 3/4 页 5 CN 105949103 A 5 中， 再加入三乙胺、 三丁胺、 吡啶或4-甲基吗啉30.0千克， 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丙醇、 正丁 醇、 异丁醇、 戊醇或异戊醇72升， 水33升， 冠醚15冠5、 链状聚乙二醇:H(OCH2CH2)nOH或者链 状聚乙二醇二烷基醚:R(OCH2CH2)nOR为0.3千克， 然后将混合物加热搅拌反应到30度反应 24小时， 冷却加水57升， 再静置分层， 分去下层水相， 然后减压蒸去溶剂1， 冷却后加入乙醚、 甲基叔丁基醚或乙酸异丙酯70升， 搅拌下通入氯化氢气体(10千克)， 冷却到10度， 过滤， 并 用少量的同种溶剂2洗涤滤饼， 干燥可得白色固体产物1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸 盐。 0030 本发明并不受上述实施方式的限制， 其他的任何未背离本发明的精神实质与原理 下所作的改变、 修饰、 替代、 组合、 简化， 均应为等效的置换方式， 都包含在本发明的保护范 围之内。 说明书 4/4 页 6 CN 105949103 A 6