提供MRI对比增强的药物载体.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102149414 A (43)申请公布日 2011.08.10 CN 102149414 A *CN102149414A* (21)申请号 200980135302.7 (22)申请日 2009.09.03 08164091.4 2008.09.10 EP A61K 49/06(2006.01) A61K 49/18(2006.01) A61K 9/127(2006.01) (71)申请人 皇家飞利浦电子股份有限公司 地址 荷兰艾恩德霍芬 (72)发明人 S兰格雷斯 J克普 H格鲁尔 D博丁斯基 D比伦 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 7200

2、1 代理人 周铁 刘鹏 (54) 发明名称 提供 MRI 对比增强的药物载体 (57) 摘要 描述的是可用于磁共振成像 （MRI） 引导的药 物释放的药物载体， 其含有能够由于局部刺激， 例 如能量输入， 如热量而释放被包封的生物活性试 剂的壳， 其中所述壳包封 19FMR对比剂。 优选地， 所 述载体也充当基于化学交换饱和转移 （CEST） 原 理的用于MRI的对比增强剂。 为了该目的， 所述壳 包封含有顺磁性化学位移试剂、 质子分析物库和 所述 19F 对比剂的空腔， 并且其中所述壳容许所述 质子分析物扩散。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.03.10 (8

3、6)PCT申请的申请数据 PCT/IB2009/053836 2009.09.03 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/029469 EN 2010.03.18 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 16 页 附图 7 页 CN 102149416 A1/1 页 2 1. 适用于生物活性试剂的局部递送的载体， 其包含能够由于局部刺激， 例如能量输 入， 例如热量， 而释放被包封的生物活性试剂的壳， 其中所述壳包封 19F MR 对比剂。 2. 根据权利要求 1 的载体， 其中所述 19F 对比剂选自由图 2 的化

4、合物组成的组。 3. 根据权利要求 1 或 2 的载体， 其进一步含有 1H MR 对比剂， 其选自 T 1和 / 或 T2改变 对比剂、 化学交换饱和转移 （CEST） 对比剂和它们的组合的组。 4. 根据上述权利要求任意一项的载体， 其中所述壳含有能够影响药物释放的热敏材 料。 5. 根据上述权利要求任意一项的载体， 其中所述壳是半透性的并包封空腔， 其中所述 空腔包含顺磁性化学位移试剂、 质子分析物库和所述 19F 对比剂， 并且其中所述壳容许所述 质子分析物扩散。 6. 根据权利要求 5 的载体， 其具有非球形的形状。 7. 根据权利要求 5 或 6 的载体， 其中所述质子分析物库包含

5、水。 8. 根据上述权利要求任意一项的载体， 其是选自由脂质体、 聚合物囊泡、 纳米囊和它 们的混合物组成的组的热敏纳米颗粒。 9. 根据上述权利要求任意一项的载体， 其包含作为顺磁性化学位移试剂的金属络合 物， 该金属络合物具有金属离子和基于多齿螯合配体的配体。 10. 根据权利要求 9 的载体， 其中所述金属络合物的金属的至少一个配位位点是未被 占据的， 用于配位至少一个水分子。 11. 根据权利要求 10 的载体， 其中所述顺磁性位移试剂选自由 Ln(hpdo3a)(H2O)、 Ln(dota)(H2O)-、 Ln(dotma)(H2O)-、 Ln(dotam)(H2O)3+、 Ln(d

6、tpa)(H2O)2-、 它们的衍 生物和它们的混合物组成的组， 其中 Ln 是镧系元素离子。 12. 根据上述权利要求任意一项的载体， 包含在其外表面中或在其外表面处的顺磁性 试剂。 13. 根据权利要求 12 的载体， 其中所述顺磁性试剂选自由以下组成的组 ： 被带有至少 一个含有至少 6 个碳原子的疏水基团的多齿螯合分子络合的镧系元素离子 Dy3+、 Ho3+、 Er3+、 Tm3+或 Yb3+中的至少一种。 14. 根据上述权利要求任意一项的载体， 其含有治疗癌症或心血管病症的药物。 15. 根据上述权利要求任意一项的载体， 其含有暴露于所述载体的外表面上的用于靶 向结合的配体。 16

7、. 根据权利要求 15 的载体， 其中所述配体含有疏水尾部， 所述尾部插入所述载体的 脂质双层壳中。 17. 根据权利要求 15 或 16 的载体， 其中所述配体是疾病特异性分子探针。 18. 用于生物活性试剂向对象的 MRI 引导的递送的方法， 其包含给予所述对象根据 上述权利要求任意一项的具有所述生物活性试剂的载体， 使所述载体释放所述生物活性试 剂， 并使用由所述 19F MR 对比剂提供的对比呈现19F MR 图像。 19. 根据权利要求18的方法， 其中所述载体含有CEST对比剂， 并且其中在所述生物活 性试剂释放之前和 / 或释放过程中， 使用由所述 CEST 对比剂提供的 CES

8、T 对比增强呈现 MR 图像。 权 利 要 求 书 CN 102149414 A CN 102149416 A1/16 页 3 提供 MRI 对比增强的药物载体 技术领域 0001 本发明涉及磁共振成像 （Magnetic Resonance Imaging， MRI） 。特别地， 本发明 是关于 MRI 和 19F MRI 在生物活性试剂如治疗或诊断试剂 （下文称为 “药物” ） 的监测或引 的导递送中的用途。更特别地， 本发明涉及在这种监测或引导的递送中将用作 MRI 对比剂 （contrast agent） 的药物载体。 背景技术 0002 主要定位于特定组织中的许多疾病是用全身给予的药

9、物治疗的。标准癌症疗法 的一个公知的实例是全身化疗， 由于非期望的生物分布和毒性伴随着对患者的显著的副作 用。这些药物的治疗窗口通常由以下限定， 在一个方面， 患病组织中最小需要的治疗浓度， 以及在另一个方面， 在非靶向的器官例如肝脏、 脾脏中的毒性作用。通过例如从纳米载体 (nanocarriers) 局部释放细胞抑制剂 (cytostatics) 的局部治疗预示了与标准疗法相比 更有效的治疗和更大的治疗窗口。如果其他的治疗选择例如手术太过危险， 对于肝癌来说 常常是这样， 则局部化的药物递送也是重要的。对于心血管疾病 (CVD) 中的许多适应症， 例 如冠状动脉中的动脉粥样硬化， 局部化的

10、药物递送还可能成为优选的治疗选择。 0003 磁共振成像 ( 通常基于 1H 作为磁核 ) 是在医院里通常被用于疾病的诊断的一种 重要的诊断技术。MRI 容许以极好的空间分辨率对软组织进行非侵入性的成像。 0004 基于 19F而非1H的磁共振成像开启了新的诊断可能性。19F核具有高磁旋比 （40MHz/ T） 和 100% 的天然同位素丰度比。在人体中， 含有 19F 的结构排他地以固体盐的形式存在于 例如牙齿和骨骼中。因此， 内源性 19F 原子的T 2弛豫时间非常地短并且 MR 信号几乎不可检 测。换句话说， 具有相对高的横向弛豫时间的内源性 19F 基结构的缺乏保证了非常低的背 景 M

11、R 信号。因此， 外源性的基于 19F 的 MRI 对比剂允许以与其它技术例如 PET（positron emission tomography， 正电子发射断层成像） 相似的方式进行 “热点 （hot spot） ” 成像。 0005 作为其诊断用途的一种有用延伸， 还提出了 MRI 用于生物活性试剂例如治疗或诊 断试剂的递送的监测。即， MRI 不仅可用于治疗规划， 而且可以用于在图像引导下控制局部 药物递送。 0006 鉴于上述的高特异性， 希望不仅采用 19F MRI 作为诊断工具， 而且希望将19F MRI 用于 MRI 协助的药物或其它生物活性试剂的递送中。然而， 在这里同样的高特

12、异性也对 19F MRI 的最佳利用形成实际障碍。一方面， 鉴于天然 19F 信号源的缺乏， 向药物载体添加19F 对 比剂将意味着这种药物载体能够通过 19F MRI 在任何时间定位。另一方面， 这将意味着19F 对比剂的检测不提供关于所述生物活性试剂释放的信息， 而仅仅提供关于所述对比剂存在 的信息。 0007 关于 MRI 监测的药物释放的一篇参考文献是 Ponce 等 , J Natl Cancer Inst 2007 ； 99: 53 63。其中， 药物， 多柔比星 (doxorubicin)， 容纳在温度敏感的脂质体 (liposome) 中。在体温， 多柔比星保持在脂质体的内部，

13、 而在 41-42的温度该抑制细胞生 长的药物从脂质体的内部含水隔区释放。 因而， 药物释放可以通过施加热量来促进， 因为这 说 明 书 CN 102149414 A CN 102149416 A2/16 页 4 将引起脂质体的打开， 因此药物释放不再由穿过脂质体壳的扩散(如果有的话)来决定。 为 了通过 MRI 监测药物释放， 锰被添加到制剂中作为 MRI 对比剂。 0008 几乎所有目前的MRI扫描都是基于本体水分子(bulk water molecules)成像， 这 些水分子以很高的浓度存在于整个躯体的所有组织中。 如果在不同组织间的对比不足以获 得临床信息， 那么给予MRI对比剂(C

14、A)， 例如钆的低分子量络合物。 这些顺磁性络合物减小 了水分子质子的纵向 (T1) 和横向弛豫时间 (T2)。锰也充当 T1对比剂。 0009 前述的药物载体中的锰对比剂将在它暴露于通过 MRI 检测的本体水分子时起作 用， 即， 在热量施加之后它将在高于脂质 （lipids） 的熔化转变温度脂质体壳打开时引起瞬 时的 MRI 对比度增强。 0010 如所描述的， 在这种药物释放过程中使用的 MRI 实际上被用于监测实际的释放， 从而确认热敏脂质体实际地起作用。即， 它仅仅提供事后的信息。 0011 使用 19F MRI 以引导和 / 或监测生物活性试剂例如药物的局部释放将是有利的。 监测药

15、物载体自其给予后的结局 （fate） 也将是有利的。并且， 与瞬时确定药物被释放的事 实相比， 更希望这种监测预先确定药物释放是否、 何时以及何地应该发生。 特别是对于热敏 药物载体， 定位所述药物载体， 并施加用于促进药物在希望的地方以及在希望的时间释放 的热量， 将是有利的。 进一步希望提供这样一种监测可能性， 其不必随着释放药物的过程而 消失， 并且其优选地能够用于量化药物释放过程并评估治疗功效。 发明内容 0012 为了更好地解决上述意愿， 本发明在一方面介绍了适合于生物活性试剂 （例如药 物） 的局部递送 （localized delivery） 的载体， 所述载体包含能够由于局部刺

16、激例如能量 输入例如热量而释放被包封的 （enclosed） 生物活性试剂 （药物） 的壳， 其中所述壳包封有 19F MR 对比剂。 0013 在另一方面， 本发明提供了 19F MRI 和1H CEST MRI 的组合， 并提供了适合生物活 性试剂 （例如药物） 的局部递送的载体， 所述载体包含能够由于局部刺激例如能量输入例如 热量， 而释放被包封的生物活性试剂 （药物） 的壳， 其中所述壳包封用于 1H MRI 的 lipoCEST 化学位移试剂和 19F MRI 对比剂。 0014 在另一方面， 本发明提供了适合于生物活性试剂 （例如药物） 的局部递送的载体， 其含有用于 19F 和1

17、H MRI 的对比剂。特别地， 在一个进一步的方面中， 所述1H MRI 对比剂选 自由 T1和 / 或 T2增强对比剂、 CEST MR 对比剂和它们的组合组成的组。 0015 在一个进一步的方面中， 本发明提供了含有热敏感的、 半透性的壳的药物载体， 所 述壳包封空腔， 其中所述空腔含有 19F 对比剂、 顺磁性化学位移试剂和质子分析物库， 并且 其中所述壳容许所述质子分析物的扩散。 0016 在再一方面， 本发明提供了用于生物活性试剂 （例如治疗或诊断试剂） 的受控局 部释放的载体， 其含有热敏感的、 半透性的壳， 所述壳包封空腔， 其中所述空腔含有 19F 对比 剂、 顺磁性化学位移试

18、剂和质子分析物库， 其中所述壳容许所述质子分析物的扩散， 并且其 中所述壳能够通过热量进行调节， 从而促进包含在所述载体中的生物活性试剂的释放。 说 明 书 CN 102149414 A CN 102149416 A3/16 页 5 附图说明 0017 将参考以下非限定性的实施例和非限定性的附图说明本发明。 0018 图 1 用于药物分子的图像引导递送的热敏脂质体。该示意图示出了当施加外部 触发因素 (trigger) （例如加热、 超声或 RF） 时化学位移试剂 （例如 Tm(hpdo3a)H2O) 和 19F MRI 对比剂 （例如 NH4PF6） 的释放。 0019 图 2 用于 19F

19、 MRI 的合适对比剂的例子。 0020 图 3 二棕榈酰基 sn 甘油基 3 胆碱磷酸 （DPPC） 、 氢化大豆 sn 甘油基胆 碱磷酸 （HSPC） 和单棕榈酰基 sn 甘油基 3 胆碱磷酸 （MPPC） 的化学式。 0021 图 4 腔中具有 50mM NH4PF6的脂质体在 7T 的 19F NMR 信号 （配方 A） 。一旦加入 Triton-X100， 一种非离子表活性剂， 所述 19F 信号变得更尖锐， 表明 NH 4PF6从脂质体内部的 释放。 0022 图 5 含有 NH4PF6和 Tm(hpdo3a)(H2O) 的低温敏感脂质体 （配方 B） 在不同温度的 19F NMR

20、 谱。 0023 图 6 在 7T 作为温度的函数具有不同浓度的被包封 NH4PF6的低温敏感脂质体 （LTSL） （配方 A-D） 的 19F NMR 信号的强度， 示出了温度升高时在熔融相转变温度19F 信号的 强度增大。 0024 图 7 在 298K 和 7.0T， 作为预饱和功率水平 （2.9 10.6T） 的函数， 装载有 50mM Tm(hpdo3a)(H2O) 和 50mM NH4PF6（配方 B） 的低温敏感脂质体的 Z 谱 （左） 和 CEST 效应 （右） 。所述 CEST 效果根据以下方程计算 ： (1-Ms/M0)*100%， 其中 Ms是脂质体内水库的选择性 饱和之

21、后水质子信号的大小， 和 M0是在相反频率偏移的对照照射下本体水质子信号的强度。 0025 图8作为温度的函数用于CEST 1H和 19F MRI的低温敏感脂质体对比剂 （配方B） 的 NMR 信号强度。 0026 图 9 在 3T 使用同时双重 （simultaneous dual） 19F/1H 序列 （sequence） 得到的低 温敏感脂质体 MRI 对比剂 （配方 B） 的 CEST 图像。在 297K 观察到的 CEST 效应在 311K 消 失， 表明 Tm(hpdo3a)(H2O) 从脂质体内部的释放 （左） 。加热所述试剂后， 所述 19F MR 信号 变得可见 （右） 。

22、0027 图 10 低温敏感脂质体 （LTSL） （配方 E） 、 传统温度敏感脂质体 （TTSL） （配方 F） 和 非温度敏感脂质体 （NTSL） （配方 G） 的 CEST 效应对温度的关系。低温敏感脂质体 CEST MRI 对比剂 （配方 E） 在 312K 呈现 CEST 效应的急剧下降， 而对于基于 TTSL 或 NTSL 的 CEST MRI 对比剂， 在较高温度观察到 CEST 效应的较慢下降。 0028 图 11 LTSL（配方 E） 、 TTSL（配方 F） 和 NTSL（配方 G） 的 19F 信号对温度的关系。 具体实施方式 0029 广义上， 本发明可以关于适合生物活

23、性试剂例如药物的局部递送的载体进行描 述， 该载体含有 19F 对比剂。当所述19F 对比剂从所述载体释放时， 其经历可检测性的变化。 特别地， 在其中所述 19F 试剂被包裹在所述载体中的状态下， 所述对比剂的19F MR 信号是在 谱上是非常宽的。因此， 所述 19F 对比剂几乎检测不到。然而， 一旦释放， 所述19F 对比剂即 变得可检测， 并且得到清晰的、 优选尖锐的 19F 磁共振信号。 0030 特别地， 本发明可以关于适合用于生物活性试剂例如药物的局部递送的载体进行 说 明 书 CN 102149414 A CN 102149416 A4/16 页 6 描述， 该载体含有 19F

24、 对比剂和 CEST 对比剂。 0031 用于生物活性试剂， 例如药物的局部递送 （以下简称为 “药物递送” ） 的载体的适合 性可以指的是各种方式， 其中载体 （当装载有药物时） 能够被触发从而局部释放所述药物， 例如通过施加受控的外力或递送足够量的能量。这例如指的是热敏药物载体， 其能够通过 施加局部热量而被触发， 以局部地释放药物。用于局部递送的其它方法不一定涉及热敏载 体， 但涉及能够通过由不同于热敏性的性质控制的活化方法触发从而释放药物的载体， 所 述不同于热敏性的性质包括但不限于 pH、 气芯和 / 或层的存在， 以及对外部施加的超声频 率 / 波长和强度的敏感性。 0032 19

25、FMRI 对比剂 对于上面给出的解释， 将清楚的是可MR检测的 19F并不天然地存在于体内， 并且因此19F MRI 将必须基于使用加入的 19F 对比剂。 0033 用于 19F MRI 的对比剂优选具有大量的磁等价氟基团 （magnetically equivalent fluoro groups） （灵敏度与每分子的磁等价 F 原子的数量成线性比例） 。为了所希望的 与 CEST MRI 的结合， 使用的 19F MR 对比剂优选是水溶性的， 并且特别优选是带电分子从而 具有尽可能高的水溶性。为了在磷脂 （phospholipid） 壳中应用， 优选的 19F 对比剂并不明 显结合磷脂，

26、 或者并不明显地与磷脂发生相互作用。 为了它们在人或动物体内释放， 所述 19F 对比剂优选具有低毒性和高生物相容性。 0034 优选的 19F 对比剂选自图 2 中描绘的化合物和它们的混合物。最优选地， 使用脂族 烃的带电的全氟类似物。 0035 CEST MRI 在一个优选实施方案中， 本发明也涉及 CEST MRI 对比度增强。这种方法用于 通过利用从选定的磁预饱和的质子向本体水分子的化学交换饱和转移 (Chemical Exchange-dependent Saturation Transfer, CEST) 来产生由 MRI 所测定的图像对比。 0036 在该优选的实施方案中， 尽管

27、本发明涉及任何 CEST 类型对比增强对热敏药物释 放的应用， 但是当已经变得可用时其优选使用更先进的 CEST 方法。 0037 与顺磁性化学位移试剂 （Para CEST） 结合的 CEST 是这样一种方法， 其中 CEST 对 比剂的顺磁位移的质子库 (a pool of paramagnetically shifted protons) 的磁化通过 施加射频 （RF） 辐射而被选择性地饱和。通过质子交换进行的这种饱和到本体水分子的转 移导致在 CEST 对比剂的环境中可激发的水质子数量的减少。因此， 观察到本体水信号强度 的降低， 这在 MRI 影像中能用于产生 （负） 对比增强作用。

28、 0038 一种获得高 CEST 效力的方法是基于利用含有顺磁性位移试剂 ( 例如， NaTm(dotma)(H2O)的溶液的大量水分子， 其中 “H4dotma” 表示, , , -四甲 基-1,4,7,10-四乙酸和dotma代表该配体的相应的四去质子化的四阴离子形式， 以提供被 化学位移并因此能被 RF 脉冲选择性地饱和的质子库。如果该体系被包裹于载体， 例如脂质 体中， 则磁饱和能够被转移到在载体的外部的、 没有被化学位移的本体水分子 (LipoCEST)。 磁化转移的量以及由此对比增强的程度由水经载体壳(例如磷脂膜)扩散的速率以及载体 内水的量决定。 0039 最佳的水交换速率直接与

29、载体内的质子库(proton pool)和载体外的本体水之间 的化学位移差相关。在脂质体内部的水分子上诱导的顺磁位移由两个主要的贡献组成 ： 由 说 明 书 CN 102149414 A CN 102149416 A5/16 页 7 水分子与位移试剂之间的直接偶极相互作用产生的化学位移 (dip)， 以及由体磁化率效应 (bulk magnetic susceptibility effect) 产生的顺磁位移 (bms)。总顺磁位移是这两个 贡献的加合 ： =dip+bms (1) 对于球形粒子， bms是零， 但是对于各向异性的粒子它能够是显著的。 非球形的粒子在 磁场中受到力的作用， 这使

30、得它们沿磁力线排列。 在脂质体的情形中， 如果它们带有与磷脂 膜相结合的顺磁性分子， 则该效应被进一步增强。 0040 关于使用非球形脂质体的CEST的一篇文献是Terreno, E.等， Angew. Chem. Int. Ed. 46, 966-968 (2007)。 0041 组合的 19F 和1H MR 对比增强 对于本发明， 19F 和1H MR 的合适组合可以以各种方法实现。 0042 因此， 可以通过利用 CEST 机理和 / 或 19F MR 产生双重或多重标记 MR 对比。作为 选择， 多重 MR 对比可以通过经由存在于所述载体中的含金属化合物对已成像的分析物 （典 型地是水

31、质子） 的纵向弛豫时间 （T1） ， 或横向弛豫时间 （T2） 的改变而产生。任何这些对比增 强机理都可以进一步以它们的任意组合使用。 0043 所述双重 / 多重标记的 MRI 对比 （取决于所述载体的物理状态） 使用常规 MR 设备 以顺序或交替方式被监测或使用在双重调节的谱仪系统上的序列组合 （例如在 1H 和19F MR 共振频率） 同时地被监测。 0044 在这方面， 本发明还涉及同时双核 （simultaneous dual nuclei） MR成像在监测和 / 或引导药物递送中的用途。 0045 热敏脂质体中 CEST 和 19F 对比剂的组合提供了独立地和同时地通过 CEST

32、和19F MRI 监测药物释放过程的机会。两种不同 MR 信号的同时监测通过相应的双重标记 MR 技术 调解 (mediated)。该方式导致了几种可能的益处。因此， 装载了药物的颗粒的空间分布可 以在药物释放之前通过 CEST MRI 进行估计 ； 所述 1H CEST 和19F MR 信号与被释放的药物的 量成比例， 这允许使用反馈回路定量控制体内被递送的药物剂量 ； 在病变部位药物从所述 载体的释放可以通过局部刺激进行诱导， 例如在热敏脂质体的情况下使用例如 RF 或超声 进行加热 ； 所述 CEST MR 对比增强可以随意打开和关闭。 0046 载体 在上文中， 提到的是适合于生物活性

33、试剂例如药物的局部递送的载体。下文中， 术语 “生物活性试剂” 将被简称为 “药物” 并且将所述载体称为 “药物载体” 。 0047 本发明情形中药物载体是指在其内或在其上能含有生物活性剂从而能够在对象 体内被释放的任意材料。 0048 合适的载体包括微载体 (microcarriers) 以及尤其是纳米载体， 例如脂质体、 聚 合物囊泡 （polymersomes） 、 纳米囊 （nanocapsules） 以及其他具有与用作 CEST 对比剂匹配 的尺寸或性质的剂型。 0049 所述药物载体将被引入到将接受 MRI 的人的体内。这将例如被注射到血流中， 或 通过其他方法将载体引入到体液中。

34、 0050 药物是用于治疗、 治愈、 预防或诊断的疾病或病症， 或此外用于增强生理或心理健 康的化学物质。本发明预期的引导的递送最有用将是用于治疗剂 ( 即狭义上的药物， 准备 说 明 书 CN 102149414 A CN 102149416 A6/16 页 8 用于治疗或预防疾病或病症)， 但是也可用于为诊断目的给予的试剂。 尽管其他生物活性试 剂， 即非治疗或诊断性质的那些， 如功能性食品成分， 通常将不被用于引导的和 / 或监控的 递送， 但是如果需要的话， 使用本发明也可以这样做。 0051 本发明的最佳应用是在靶向的治疗剂(即打算用于靶向递送的药物)的情况下获 得， 因为这样的递送

35、本性上将从本发明使得实现的监测受益最多。这涉及例如在肿瘤治疗 中将被在位点递送的试剂， 在心血管疾病例如冠状动脉中的动脉粥样硬化的治疗或预防中 的试剂， 或抗血栓剂 ( 例如用于局部溶解血凝块 (blood cloths) 或需要通过血脑屏障的 试剂如神经调节物质， 可用于治疗神经病症如癫痫、 阿尔茨海默氏病、 帕金森病或中风。来 自靶向药物递送的引导和监测的益处同样可应用于靶向的诊断试剂。与靶向的治疗剂相 似， 在这里癌症同样是其中位点特异性递送能够非常重要的领域。 0052 本发明中适用的生物活性试剂包括生物学上的活性剂， 包括治疗药物、 内源性分 子， 以及药理学活性剂， 包括抗体 ；

36、营养分子 ； 美容剂 ； 诊断试剂 ； 以及用于成像的附加对比 剂。如本文中所用的那样， 活性剂包括活性剂的药理学可接受的盐。 0053 本发明的药物载体可以包含亲水性或疏水性的生物活性试剂。 亲水性生物活性试 剂可以包裹在所述载体的含水隔区中， 而疏水性的生物活性试剂可以加入到载体的疏水性 区域中， 例如在脂质体的脂质双层 （lipid bilayer） 中。核酸、 碳水化物和一般地蛋白质和 肽是水溶性的或亲水性的。 例如， 还设想了是小分子、 脂质、 脂多糖、 多核苷酸和反义核苷酸 (基因治疗试剂)的生物活性试剂。 因而可以加入的这种生物学活性试剂包括非肽、 非蛋白 质药物。在本发明的范围

37、内可以加入聚合性质的药物， 但是也可以加入具有低于 1500 g/ mol、 或甚至低于 500 g/mol 的相对小的分子量的药物。 0054 因此， 在本发明的情境中设想用作生物活性试剂的化合物包括具有治疗或预防效 果的任何化合物。它可以是影响或参与组织生长、 细胞生长、 细胞分化的化合物， 能够引 起生物学作用例如免疫反应的化合物， 或可以在一种或更多种生物过程中起到任何其他 作用的化合物。非限定性的例子列表包括抗微生物剂 （包括抗菌、 抗病毒剂和抗真菌剂） 、 抗病毒剂、 抗肿瘤剂、 凝血酶抑制剂、 抗血栓剂、 血栓溶解剂、 纤维蛋白溶解剂、 血管痉挛抑 制剂、 钙通道阻断剂、 血管扩

38、张剂、 抗高血压剂、 抗微生物剂、 抗生素、 表面糖蛋白受体抑制 剂、 抗血小板剂、 抗有丝分裂物质、 微管抑制剂、 抗分泌剂、 肌动蛋白抑制剂、 改型抑制剂 (remodeling inhibitors)、 抗代谢物、 抗增殖物质 （包括抗血管生成剂） 、 抗癌化疗剂、 抗炎 类固醇类或非类固醇抗炎剂、 免疫抑制剂、 生长激素拮抗剂、 生长因子、 多巴胺激动剂、 放疗 剂、 细胞外基质组分 （extracellular matrix components） 、 ACE 抑制剂、 自由基清除剂、 螯 合剂、 抗氧化剂、 抗聚合酶和光动力治疗剂。 0055 相对小的肽可以通过氨基酸的数目来命名(

39、例如， 二肽、 三肽、 四肽)。 具有相对小 数量的酰胺键的肽还可以称为寡肽(最多50个氨基酸)， 而具有相对高数量(超过50个氨 基酸 ) 的肽可以称为多肽或蛋白质。除了是氨基酸残基的聚合物之外， 某些蛋白质可进一 步通过所谓的四级结构来表征， 一种不一定通过酰胺键化学连接、 而是通过本领域技术人 员一般已知的力例如静电力和范德华力结合的许多多肽的簇合物(conglomerate)。 在此使 用的术语肽、 蛋白质或其混合将包括所有以上提及的可能性。 0056 通常， 在其生物学活性的基础上选择蛋白质和 / 或肽。取决于所选的聚合物的类 型， 可通过本发明的方法获得的产品高度适合于蛋白质和肽的

40、受控释放。在一个特定的实 说 明 书 CN 102149414 A CN 102149416 A7/16 页 9 施方式中， 所述蛋白质或肽是生长因子。 0057 可以有利地包含在加载的聚合物中的肽或蛋白质或包含肽或蛋白质的实体 (entities) 的其他实例包括但不限于免疫原性 (immunogenic) 肽或免疫原性蛋白质， 其包 括但不限于以下 ： 毒素例如白喉毒素和破伤风毒素。 0058 病毒表面抗原或病毒部分例如腺病毒、 Epstein-Barr 病毒、 甲型肝炎病毒、 乙型肝 炎病毒、 疱疹病毒、 HIV-I、 HIV-2、 HTLV-III、 流感病毒、 日本脑炎病毒、 麻疹病

41、毒、 乳头瘤病 毒、 副粘病毒、 骨髓灰质炎病毒、 狂犬病、 病毒、 风疹病毒、 牛痘 （天花） 病毒和黄热病病毒。 0059 细菌表面抗原或细菌部分例如百日咳杆菌、 幽门螺杆菌、 破伤风梭菌、 白喉杆菌、 大肠杆菌、 流感嗜血杆菌、 克雷伯菌属、 嗜肺军团菌、 牛分支杆菌、 麻风杆菌、 结核分枝杆菌、 淋球菌、 脑膜炎奈瑟球菌、 变形杆菌属、 铜绿假单胞菌、 沙门氏菌属、 志贺菌属、 金黄色葡萄 球菌、 化脓链球菌、 霍乱弧菌和鼠疫菌。 0060 引起疾病的寄生虫的表面抗原或寄生虫部分例如间日疟原虫 （疟疾） 、 恶性疟原虫 （疟疾） 、 卵形疟原虫 （疟疾） 、 三日疟原虫 （疟疾） 、

42、热带利什曼原虫 （利什曼病） 、 杜氏利什曼原 虫 （利什曼病） 、 Leishmania branziliensis（利什曼病） 、 Trypanosoma rhodescense（昏 睡病） 、 冈比亚锥虫 （昏睡病） 、 克氏锥虫 （查格斯病） 、 曼氏血吸虫 （血吸虫病） 、 Schistosomoma haematobium（血吸虫病） 、 日本血吸虫 （血吸虫病） 、 旋毛虫 （旋毛虫病） 、 Stronglyloides duodenale（钩虫） 、 十二指肠钩虫 （钩虫） 、 美洲钩虫 （钩虫） 、 Wucheria bancrofti（丝虫病） 、 马来丝虫 （丝虫病） 、

43、 罗阿丝虫 （丝虫病） 、 Dipetalonema perstaris（丝虫病） 、 Dracuncula medinensis（丝虫病） 和盘尾丝虫 （丝虫病） 。 0061 免疫球蛋白例如 IgG、 IgA、 IgM、 抗狂犬血清免疫球蛋白和抗牛痘免疫球蛋白。 0062 抗毒素例如肉毒抗毒素、 白喉抗毒素、 气性坏疽抗毒素、 破伤风抗毒素。 0063 引起抵抗手足口病的免疫响应的抗原。 0064 激素和生长因子例如促滤泡激素、 催乳素、 血管生成素、 表皮生长因子、 降血钙素、 促红细胞生成素、 促甲状腺释放激素、 胰岛素、 生长激素、 胰岛素样生长因子 1 和 2、 骨骼生 长因子、

44、人绒毛膜促性腺激素、 黄体化激素、 神经生长因子、 促肾上腺皮质激素 （ACTH） 、 黄体 化激素释放激素 （LHRH） 、 甲状旁腺素 （PTH） 、 促甲状腺激素释放激素 （TRH） 、 抗利尿激素、 胆 囊收缩素和促肾上腺皮质素释放激素 ； 细胞因子， 例如干扰素、 白细胞介素、 集落刺激因子、 和肿瘤坏死因子 ： 纤维蛋白溶酶， 例如尿激酶、 肾胞浆素原活化体 ； 和凝血因子， 例如蛋白 质 C、 因子 VIII、 因子 IX、 因子 VII 和抗凝血酶 III。 0065 其它蛋白质或肽的例子是蛋白素、 心钠素、 肾素、 过氧化物歧化酶、 1- 抗胰蛋白 酶、 肺表面活性物质相关蛋

45、白、 杆菌肽素、 苯丁抑制素、 环孢霉素、 促睡眠肽 （DSIP） 、 内啡 肽、 胰高血糖素、 短杆菌肽、 黑素细胞抑制因子、 神经降压素、 催产素、 生长抑素、 壬肽抗压 素、 血清胸腺因子、 胸腺素、 DDAVP、 皮啡肽、 甲啡肽、 肽聚糖、 满足素、 胸腺五肽、 纤维蛋白降 解产物、 des- 脑啡肽 - 内啡肽、 促性腺激素释放激素、 亮丙瑞林、 -MSH 和美克法胺。 0066 抗肿瘤药物例如六甲蜜胺、 氟尿嘧啶、 安吖啶、 羟基脲、 天冬酰胺酶、 异环磷酰胺、 博莱霉素、 环己亚硝脲、 白消胺、 美法仑、 苯丁酸氮芥、 巯嘌呤、 氮芥、 甲氨喋呤、 顺铂、 丝裂霉 素、 环磷酰

46、胺、 甲基苄肼、 阿糖胞苷、 替尼泊甙、 氮烯咪胺、 塞替派、 放线菌素、 硫鸟嘌呤、 柔红 霉素、 苏消安、 多柔比星、 噻替派、 雌莫司汀、 长春碱、 乙环氧啶、 长春新碱、 足叶乙甙、 长春地 说 明 书 CN 102149414 A CN 102149416 A8/16 页 10 辛和紫杉醇。 0067 抗微生物剂， 包含 ： 抗 生 素 例 如 氨 苄 西 林、乙 氧 萘 青 霉 素、羟 氨 苄 青 霉 素、苯 甲 异 唑青霉素、 阿洛西林、 青霉素 G、 羧苄青霉素、 青霉素 V、 双氯青霉素、 苯氧乙基青霉素、 氟 氯青霉素、 氧哌嗪青霉素、 甲亚胺青霉素、 磺苄青霉素、 二甲氧

47、苯青霉素、 替卡西林、 美洛西 林， 头孢菌素 ： 头孢克洛、 头孢噻吩、 头孢羟氨苄、 头孢吡硫、 头孢孟多、 头孢拉定、 头孢三嗪、 头孢磺啶、 头孢唑啉、 头孢他啶、 头孢雷特、 头孢曲松钠、 头孢西丁、 头孢呋辛、 头孢乙腈、 拉 他头孢钠和头孢氨苄。氨基糖苷类例如阿米卡星、 新霉素、 地贝卡星、 卡那霉素、 正大霉素、 奈替米星、 托普霉素。大环内酯类例如两性霉素 B、 新生霉素、 杆菌肽、 制霉菌素、 克林霉素、 多粘菌素类、 粘杆菌素、 螺旋霉素、 红霉素、 大观霉素、 林可霉素、 万古霉素。 四环素类例如金 霉素、 土霉素、 地美环素、 吡甲四环素、 强力霉素、 四环素和米诺环

48、素。其它抗生素例如氯霉 素、 利福霉素、 利福平和甲砜霉素。 0068 化疗剂例如磺胺类药物磺胺嘧啶、 磺胺甲二唑、 磺胺二甲氧嗪、 磺胺甲唑、 磺胺 二甲嘧啶、 磺胺甲氧哒嗪、 磺胺二甲异唑、 磺胺苯吡唑、 磺胺林、 磺胺索嘧啶、 磺胺甲基嘧 啶、 磺胺异唑和具有磺胺甲唑或磺胺甲氧噻二唑的三甲氧苄二氨嘧啶。 0069 尿道抗菌药物例如甲胺、 喹诺酮类 （诺氟沙星、 西诺沙星） 、 萘啶酸、 硝基化合物 （呋 喃妥英、 硝呋妥醇） 和喹酸。 0070 用于厌氧性感染的药物例如甲硝唑。 0071 用于肺结核的药物例如氨基水杨酸、 异烟肼、 环丝氨酸、 利福平、 乙胺丁醇、 硫卡利 特、 乙硫异烟

49、胺和紫霉素。 0072 用于麻风病的药物例如缩氨硫脲、 利福平、 氯苯酚嗪、 亚磺氨苯砜钠和二氨基二苯 砜 （DDS， 氨苯砜） 。 0073 抗真菌药物例如两性霉素 B、 酮康唑、 克霉唑、 咪康唑、 益康唑、 纳他霉素、 氟胞嘧 啶、 利霉菌素和灰黄霉素。 0074 抗病毒药物例如阿普洛韦、 疱疹净、 金刚烷胺、 甲吲噻腙、 阿糖胞苷、 阿糖腺苷和更 昔洛韦。 0075 阿米巴病的化学疗法例如氯喹、 双碘喹啉、 氯碘羟喹、 甲硝唑、 去氢依米丁、 巴龙霉 素、 二氯尼特、 康酸酯替硝唑和依米丁。 0076 抗疟疾药物例如氯喹、 乙胺嘧啶、 羟氯喹、 奎宁、 甲氟喹、 磺胺多辛 / 乙胺嘧啶、 戊 烷脒、 苏拉明钠、 伯胺喹、 甲氧苄啶和氯胍。 0077