一种含有艾叶的治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610196328.4 (22)申请日 2016.03.31 (71)申请人 广州暨南生物医药研究开发基地有 限公司 地址 510632 广东省广州市天河区黄埔大 道西601号暨南大学生命科学技术学 院5楼南翼 (72)发明人 王一飞 王亦梁 任哲 王巧利 (74)专利代理机构 北京精金石专利代理事务所 (普通合伙) 11470 代理人 刘晔 (51)Int.Cl. A61K 36/8968(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 27/02(20

2、06.01) (54)发明名称 一种含有艾叶的治疗糖尿病视网膜病变的 药物组合物 (57)摘要 本发明属于中药技术领域， 涉及一种含有艾 叶的治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物， 该药 物组合物包括艾叶、 生大黄、 银杏、 麦冬、 沙参、 牡 丹皮、 山茱萸、 栀子、 泽泻、 山药、 枸杞以及甘草的 制备原料。 本发明所述的药物组合物遵循君、 臣、 佐、 使的制方规律， 用药适宜， 配伍严谨， 主次分 明， 相互增益， 可凉血散瘀、 益精明目、 补益肝肾。 本发明所述的药物组合物治疗糖尿病视网膜病 变的药物组合物针对性强， 药剂形式灵活， 治愈 率较高。 权利要求书2页 说明书7页 CN 105

3、726939 A 2016.07.06 CN 105726939 A 1.一种含有艾叶的治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物， 其特征在于， 所述的药物组 合物包括艾叶、 生大黄、 银杏、 麦冬、 沙参、 牡丹皮、 山茱萸、 栀子、 泽泻、 山药、 枸杞以及甘草 的制备原料。 2.根据权利要求1所述的治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物， 其特征在于， 所述的药 物组合物包括下述重量配比的制备原料： 3.根据权利要求2所述的治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物， 其特征在于， 所述的药 物组合物包括下述重量配比的制备原料： 4.根据权利要求2所述的治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物， 其特征在于， 所述的药

4、 物组合物包括下述重量配比的制备原料： 5.根据权利要求2所述的治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物， 其特征在于， 所述的药 物组合物包括下述重量配比的制备原料： 6.根据权利要求2所述的治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物， 其特征在于， 所述的药 物组合物包括下述重量配比的制备原料： 7.根据权利要求1-6任一所述的治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物， 其特征在于， 所 述的药物组合物的制备方法， 包括以下步骤： (1)将艾叶、 生大黄、 银杏、 麦冬、 甘草去杂质， 洗净、 烘干， 粉碎成粗粉； (2)将山茱萸去除表层， 洗净、 烘干， 粉碎成粗粉； (3)将上述步骤(1)和步骤(2)制备的粗粉

5、混合均匀后， 加入6-12倍量水浸泡1-3小时， 煎煮3-5小时； 过滤， 滤渣加入3-6倍量水， 煎煮2-4小时； 过滤， 滤渣再次加入1-3倍量水， 煎 煮1-2小时， 过滤， 合并三次滤液， 滤液浓缩至55-60环境下相对密度为1.15-1.20的浓缩 液， 备用； (4)称取沙参、 牡丹皮、 栀子、 泽泻、 山药、 枸杞用5-10倍量体积比为60-90的乙醇提取 2-3次， 每次5-8小时， 过滤， 合并滤液， 回收乙醇， 浓缩滤液至60-65环境下相对密度为 1.15-1.20的浓缩液， 备用； (5)将上述步骤(3)和步骤(4)制成的浓缩液合并， 浓缩至相对密度为1.20-1.35

6、的稠 膏， 减压干燥， 粉碎后过80-200目筛， 得到均匀的细粉， 根据现代制药工艺可制成各种常用 药物制剂。 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 105726939 A 2 8.根据权利要求7所述的治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物， 其特征在于， 步骤(5) 中所述的制成的常用药物制剂为胶囊剂、 颗粒剂或滴眼液。 9.根据权利要求1-8任一所述的治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的制备方法， 其 特征在于， 包括以下步骤： (1)将艾叶、 生大黄、 银杏、 麦冬、 甘草去杂质， 洗净、 烘干， 粉碎成粗粉； (2)将山茱萸去除表层， 洗净、 烘干， 粉碎成粗粉； (3)将上述步骤(1)

7、和步骤(2)制备的粗粉混合均匀后， 加入6-12倍量水浸泡1-3小时， 煎煮3-5小时； 过滤， 滤渣加入3-6倍量水， 煎煮2-4小时； 过滤， 滤渣再次加入1-3倍量水， 煎 煮1-2小时， 过滤， 合并三次滤液， 滤液浓缩至55-60环境下相对密度为1.15-1.20的浓缩 液， 备用； (4)称取沙参、 牡丹皮、 栀子、 泽泻、 山药、 枸杞用5-10倍量体积比为60-90的乙醇提取 2-3次， 每次5-8小时， 过滤， 合并滤液， 回收乙醇， 浓缩滤液至60-65环境下相对密度为 1.15-1.20的浓缩液， 备用； (5)将上述步骤(3)和步骤(4)制成的浓缩液合并， 浓缩至相对密

8、度为1.20-1.35的稠 膏， 减压干燥， 粉碎后过80-200目筛， 得到均匀的细粉， 根据现代制药工艺可制成各种常用 药物制剂。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 105726939 A 3 一种含有艾叶的治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物 技术领域 0001 本发明属于中药技术领域， 具体涉及一种含有艾叶的治疗糖尿病视网膜病变的药 物组合物。 背景技术 0002 糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见和最严重的微血管并发症之一， 已成为多数发 达国家工作年龄人群致盲的首要原因， 对患者、 家庭和社会均造成极大的危害和负担， 糖尿 病视网膜病变是当今世界上主要的致盲眼病， 因其发病率高，

9、致盲率高， 已经成为21世纪防 盲治盲的重点。 0003 早期糖尿病患者可无眼部症状， 随着病变发展， 临床表现为视力下降， 视物变形， 眼前黑影飘动， 闪光感等， 严重者视力丧失。 糖尿病视网膜病变分为非增殖期(单纯型)和增 殖期(增殖型)。 目前， 西医治疗上， 非增殖期主要采取控制血糖、 血压、 血脂， 口服药物治疗， 但由于发病机制尚未完全明确， 因此目前尚无针对发病机制治疗或是疗效确切的药物； 增 殖期主要采取光凝、 冷凝治疗， 严重者予行玻璃体切除术， 但存在并发症及后遗症， 如激光 治疗可导致视网膜下纤维组织增殖、 脉络膜新生血管、 视网膜出血和视野缺损等； 玻璃体切 割可导致复

10、发性玻璃体出血、 并发性白内障、 虹膜新生血管和新生血管性青光眼、 牵拉性视 网膜脱离等。 0004 糖尿病属于中医 “消渴病” 范畴， 糖尿病视网膜病变中医眼科学者将其统称为 “消 渴目病” 。 其辨证分型与论治， 目前尚无统一标准。 通过我们的文献研究发现， 古代中医眼科 的内容虽已相当详细而充实， 但由于古代没有眼底镜等检查方法， 医家只能将眼底疾病归 属内障疾病， 临床上根据症状进行诊治。 而内障眼病的划分较为笼统， 各类眼底疾病的分 类、 特点及诊治的记载并非十分明确和详实。 0005 目前公开的治疗糖尿病视网膜病变的发明专利有很多， 例如： 中国发明专利申请： 2014100081

11、92.0公开了治疗糖尿病视网膜病变的口服药物， 该口服药物包括北沙参、 墨旱 莲、 生蒲黄、 枸杞子、 三七、 地龙中药原料， 但中药原料较鲜有、 药剂形式较单一、 制备工艺复 杂、 疗程较长。 发明内容 0006 本发明的目的是克服现有技术中的不足之处， 提供一种针对性强、 见效快、 疗程 短、 方便使用的治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物。 0007 本发明的目的是通过以下技术方案来实现的： 0008 一种含有艾叶的治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物， 其特征在于， ， 所述的药物 组合物包含艾叶、 生大黄、 银杏、 麦冬、 沙参、 牡丹皮、 山茱萸、 栀子、 泽泻、 山药、 枸杞和甘草 的制

12、备原料。 0009 进一步地， 所述药物组合物包括下述重量配比的制备原料： 0010 说 明 书 1/7 页 4 CN 105726939 A 4 0011 0012 优选地， 所述的药物组合物包括下述重量配比的制备原料： 0013 0014 进一步优选地， 所述的药物组合物包括下述重量配比的制备原料： 0015 0016 更优选地， 所述的药物组合物包括下述重量配比的制备原料： 0017 0018 最优选地， 所述的药物组合物包括下述重量配比的制备原料： 0019 0020 本发明还提供了所述的药物组合物的制备方法， 包括以下步骤： 0021 (1)将艾叶、 生大黄、 银杏、 麦冬、 甘草去

13、杂质， 洗净、 烘干， 粉碎成粗粉； 0022 (2)将山茱萸去除表层， 洗净、 烘干， 粉碎成粗粉； 0023 (3)将上述步骤(1)和步骤(2)制备的粗粉混合均匀后， 加入6-12倍量水浸泡1-3小 时， 煎煮3-5小时； 过滤， 滤渣加入3-6倍量水， 煎煮2-4小时； 过滤， 滤渣再次加入1-3倍量水， 煎煮1-2小时， 过滤， 合并三次滤液， 滤液浓缩至55-60环境下相对密度为1.15-1.20的浓 缩液， 备用； 0024 (4)称取沙参、 牡丹皮、 栀子、 泽泻、 山药、 枸杞用5-10倍量体积比为60-90的乙醇 提取2-3次， 每次5-8小时， 过滤， 合并滤液， 回收乙醇

14、， 浓缩滤液至60-65环境下相对密度 为1.15-1.20的浓缩液， 备用； 0025 (5)将上述步骤(3)和步骤(4)制成的浓缩液合并， 浓缩至相对密度为1.20-1.35的 稠膏， 减压干燥， 粉碎后过80-200目筛， 得到均匀的细粉， 根据现代制药工艺可制成胶囊剂、 颗粒剂或滴眼液等常用药物制剂。 0026 本发明所用组分的来源、 性味、 归经及功效： 0027 艾叶： 本品为菊科植物艾的干燥叶； 性味苦辛， 温； 归肝、 脾、 肾经； 散寒止痛， 温经 止血。 0028 生大黄： 本品为多种蓼科大黄属的多年生植物； 性寒； 归胃、 大肠、 肝、 脾经； 祛瘀止 血。 0029 银

15、杏： 本品为枸杞科植物椭圆叶齿果草的全草； 性味甘、 苦涩、 有小毒； 入肺、 肾经； 解毒消肿。 0030 麦冬： 本品百合科沿阶草属中的栽培种， 多年生常绿草本植物； 性味甘、 微苦、 微 寒； 归心、 肝经； 养阴生津。 0031 沙参： 本品为桔梗科沙参属植物四叶沙参、 杏叶沙参或其同属植物， 以根入药； 性 味甘、 凉； 归肺、 胃经； 养阴清热、 润肺化痰、 益胃生津。 0032 牡丹皮： 本品为毛茛科植物牡丹的干燥根皮； 性味苦、 辛， 微寒； 归心、 肝、 肾经； 清 说 明 书 2/7 页 5 CN 105726939 A 5 热凉血， 活血化瘀。 0033 山茱萸： 本品为

16、山茱萸科植物山茱萸的干燥成熟果肉； 性味酸、 涩， 微温； 归肝、 肾 经； 补益肝肾， 涩精固脱。 0034 栀子： 本品为茜草科植物栀子的干燥成熟果实， 其根也可入药； 性味苦， 寒； 心、 肺、 三焦经； 泻火除烦， 清热利尿， 凉血解毒， 清热利湿， 凉血散瘀。 0035 泽泻： 本品为泽泻科植物泽泻的干燥块茎； 性味甘、 寒； 归肾、 膀胱经； 利小便， 清湿 热。 0036 山药： 本品为薯蓣科植物薯蓣的干燥根茎； 性味甘、 平； 归脾、 肺、 肾经； 补脾养肺、 固肾益精。 0037 枸杞： 本品为茄科植物宁夏枸杞的干燥成熟果实； 性味甘， 平； 归肝、 肾经； 滋补肝 肾， 益

17、精明目。 0038 甘草： 本品为豆科植物甘草、 胀果甘草或光果甘草的干燥根； 性味甘、 平； 补脾益 气， 清热解毒， 祛痰止咳， 缓急止痛， 调和诸药。 0039 上述诸药中， 艾叶和生大黄为君药， 祛瘀止血、 排毒止痛， 对糖尿病视网膜病变起 到主要治疗作用； 银杏、 麦冬、 沙参、 牡丹皮、 山茱萸为臣药， 其中， 牡丹皮、 麦冬归肾经， 辅助 君药， 调节肾功能， 银杏、 沙参、 山茱萸药性温和， 归脾、 肾经， 补益肝肾、 涩精固脱， 预防后续 糖尿病并发症； 栀子、 泽泻、 山药、 枸杞为佐药， 其中， 栀子、 泽泻、 山药凉血散瘀， 协助君、 臣 药加强治疗视网膜病变， 枸杞、

18、 山药益精明目； 甘草为使药， 在于调和诸药药效。 组方各药相 互作用， 相互融通， 相互促进， 增强治疗糖尿病视网膜病变的药效。 本发明药物组合物的组 方遵循君、 臣、 佐、 使的制方规律， 用药适宜， 配伍严谨， 主次分明， 恰和病情。 0040 本发明和现有技术相比， 具有如下技术效果： 0041 1、 本发明治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物， 发挥中药辨证治疗的效果， 用药 适宜， 配伍严谨， 主次分明， 恰和病情， 对糖尿病视网膜病变的治疗针对性强。 0042 2、 本发明治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物， 显效快， 治愈率高， 疗程短。 0043 3、 本发明治疗糖尿病视网膜病变的

19、药物组合物， 用药精简， 用药量少， 药材皆为中 国药典所列， 来源广、 成本低。 0044 4、 本发明治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物， 制备工艺简单易行， 适合工业化 生产。 具体实施方式： 0045 以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明， 但这并非是对本发明的限 制， 本领域技术人员根据本发明的基本思想， 可以做出各种修改或改进， 但是只要不脱离本 发明的基本思想， 均在本发明的范围之内。 0046 实施例1 0047 本发明实施例1的药物组合物包括如下重量配比的中药材： 0048 0049 制备方法如下： 0050 (1)将艾叶、 生大黄、 银杏、 麦冬、 甘草去杂质， 洗

20、净、 烘干， 粉碎成粗粉； 说 明 书 3/7 页 6 CN 105726939 A 6 0051 (2)将山茱萸洗净、 烘干， 粉碎成粗粉； 0052 (3)称取步骤1中的艾叶20kg， 生大黄18kg， 银杏15kg， 麦冬17kg， 甘草6kg， 称取步 骤(2)中的山茱萸17kg， 将上述粗粉混合均匀后， 加入10倍量水浸泡2小时， 煎煮5小时； 过 滤， 滤渣加入4倍量水， 煎煮3小时； 过滤， 滤渣再次加入2倍量水， 煎煮1小时， 过滤， 合并三次 滤液， 滤液浓缩至60环境下相对密度为1.15-1.20的浓缩液， 备用； 0053 (4)称取沙参16kg、 牡丹皮15kg、 栀子

21、12kg、 泽泻14kg、 山药13kg、 枸杞10kg， 用10倍 量体积比为90的乙醇提取两次， 每次5小时， 过滤， 合并滤液， 回收乙醇， 浓缩滤液至60 环境下相对密度为1.15-1.20的浓缩液， 备用； 0054 (5)将上述步骤(3)和步骤(4)制成的浓缩液合并， 浓缩至相对密度为1.20-1.35的 稠膏， 减压干燥， 粉碎后过100目筛， 得到均匀的细粉； 0055 (6)往步骤(5)得到的细粉添加药用辅料， 根据现代制药工艺制成颗粒剂。 0056 实施例2 0057 本发明实施例2的药物组合物包括如下重量配比的中药材： 0058 0059 制备方法同实施例1。 0060

22、实施例3 0061 本发明实施例3的药物组合物包括如下重量配比的中药材： 0062 0063 制备方法同实施例1。 0064 实施例4 0065 本发明实施例4的药物组合物包括如下重量份的中药材： 0066 0067 制备方法同实施例1。 0068 实施例5 0069 本发明实施例5的药物组合物包括如下重量份的中药材： 0070 0071 制备方法如下： 0072 (1)将艾叶、 生大黄、 银杏、 麦冬、 甘草去杂质， 洗净、 烘干， 粉碎成粗粉； 0073 (2)将山茱萸洗净、 烘干， 粉碎成粗粉； 0074 (3)称取步骤1中的艾叶23kg， 生大黄20kg， 银杏18kg， 麦冬20kg

23、， 甘草8kg， 称取步 骤(2)中的山茱萸20kg， 将上述粗粉混合均匀后， 加入10倍量水浸泡2小时， 煎煮5小时； 过 滤， 滤渣加入4倍量水， 煎煮3小时； 过滤， 滤渣再次加入2倍量水， 煎煮1小时， 过滤， 合并三次 滤液， 滤液浓缩至60环境下相对密度为1.15-1.20的浓缩液， 备用； 0075 (4)称取沙参18kg、 牡丹皮18kg、 栀子15kg、 泽泻16kg、 山药17kg、 枸杞14kg， 用10倍 说 明 书 4/7 页 7 CN 105726939 A 7 量体积比为90的乙醇提取两次， 每次5小时， 过滤， 合并滤液， 回收乙醇， 浓缩滤液至60 环境下相对

24、密度为1.15-1.20的浓缩液， 备用； 0076 (5)将上述步骤(3)和步骤(4)制成的浓缩液合并， 浓缩至相对密度为1.20-1.35的 稠膏， 减压干燥， 粉碎后过100目筛， 得到均匀的细粉； 0077 (6)往步骤(5)得到的细粉添加药用辅料， 根据现代制药工艺制成胶囊剂。 0078 本发明药物组合物药效学研究： 0079 试验例一： 本发明药物组合物对糖尿病视网膜病变的药效实验研究 0080 1.试验目的： 根据 中药新药药理学研究指南 的要求， 研究本发明药物组合物在 治疗糖尿病视网膜病变的主要药效学， 对糖尿病视网膜病变的大鼠模型给予实施例1、 2、 3、 4制备得到的药物

25、组合物， 观察本发明不同实施例药物组合物对糖尿病视网膜大鼠模型的 影响。 0081 2.试验方法： 将SD品系糖尿病模型大白鼠64只SPF级， 雌雄兼用， 160g-210g， 按性 别体重随机分为模型对照组、 阳性药对照组、 本发明药物组合物实施例1、 2、 3、 4组共六组， 每组8只， 雌雄各半， 另取8只正常大鼠作为空白对照组。 空白对照组和模型组灌胃等体积生 理盐水； 阳性对照组按300mg/kg灌胃给递法明片(法国乐康-美的澜制药厂生产， 批号 3411)； 实施例1、 2、 3、 4组分别灌胃实施例1-4制得的颗粒剂， 给6.6g生药/kg， 各组1次/d给 药， 连续7d为一个

26、疗程实验。 一个疗程后测量各组大鼠眼暗视ERG相关指数a波和b波的振幅 (uV)以及潜伏期(ms)， 随后对各组小鼠制作视网膜血管消化铺片， 过碘酸雪夫常规染色， 显 微镜下观察视网膜血管的形态学改变， 并由三位不同的人进行病理学盲评统计分析。 0082 判断标准如下： 0083 严重： 视网膜血管明显形态改变且伴有较多的病变细胞 0084 轻微： 视网膜血管没有明显的形态改变但含有较多的病变细胞 0085 正常： 没有明显的形态改变， 而且病变细胞较少。 0086 3.试验结果： 0087 表1本发明药物组合物对糖尿病大鼠眼暗视ERG的影响 0088 0089 注： 与空白对照组比较， #P

27、0.05，#P0.01； 与模型对照组比较，*P0.05，*P 说 明 书 5/7 页 8 CN 105726939 A 8 0.01。 0090 表2本发明药物组合物对糖尿病大鼠视网膜血管的影响(眼睛数) 0091 0092 0093 4.试验结论 0094 由表1、 表2的试验结果可以看出， 与模型对照组比较， 本发明药物组合物均能改善 糖尿病视网膜病变相关症状， 差异具有统计学意义， 尤其以实施例4组的治疗效果较佳。 0095 试验二： 本发明实施例4药物组合物不同剂量对糖尿病视网膜病变大鼠模型的疗 效观察 0096 1.试验方法： 选取SD品系糖尿病模型大白鼠40只， SPF级， 雌雄

28、兼用， 160g-210g， 按 性别体重随机分为模型对照组、 阳性药对照组、 本发明实施例4得到的药物颗粒高、 中、 低剂 量组共五组， 每组8只， 雌雄各半， 另取8只正常的同品系的大鼠作为空白对照组。 空白对照 组和模型组灌胃等体积生理盐水； 阳性对照组按300mg/kg灌胃给递法明片(由法国乐康-美 的澜制药厂生产， 批号3411)； 实施例4高、 中、 低剂量组分别按13.2g生药/kg、 6.6g生药/kg、 3.3g生药/kg灌胃给药， 各组1次/d给药， 连续7d为一个疗程实验。 一个疗程后测量各组大鼠 眼暗视ERG相关指数a波和b波的振幅(uV)以及潜伏期(ms)， 随后对各

29、组小鼠制作视网膜血 管消化铺片， 过碘酸雪夫常规染色， 显微镜下观察视网膜血管的形态学改变， 并由三位不同 的人进行病理学盲评统计分析。 0097 判断标准如下： 0098 严重： 视网膜血管明显形态改变且伴有较多的病变细胞 0099 轻微： 视网膜血管没有明显的形态改变但含有较多的病变细胞 0100 正常： 没有明显的形态改变， 而且病变细胞较少 0101 2.试验结果： 0102 表3实施例4药物组合物不同剂量对糖尿病大鼠眼暗视ERG的影响 说 明 书 6/7 页 9 CN 105726939 A 9 0103 0104 注： 与空白对照组比较， #P0.05，#P0.01； 与模型对照组

30、比较，*P0.05，*P 0.01。 0105 表4实施例4药物组合物不同剂量对糖尿病大鼠视网膜血管的影响 0106 组别严重(只)轻微(只)正常(只)正常比例严重比例 空白对照组00161000 模型组1510093.75 阳性对照组43956.2525.0 高剂量组1312756.25 中剂量组231168.7512.5 低剂量组43956.2525.0 0107 3.试验结论 0108 由表3、 表4的试验结果可以看出， 与空白对照组比较， 本发明实施例4药物组合物 高、 中、 低剂量均能改善糖尿病视网膜病变的相关病理表现， 并有效改善大鼠暗视ERG， 差异 具有统计学意义， 尤其以高、 中剂量组的效果较佳。 0109 由于已经通过以上较佳实施例描述了本发明， 在本发明的精神和/或范围内， 任何 针对本发明的替换/或组合来实施本发明， 对于本领域的技术人员来说都是显而易见的， 且 包含在本发明之中。 说 明 书 7/7 页 10 CN 105726939 A 10