用于在医疗装置上抑制微生物薄膜的生长和增殖的抗微生物组合物.pdf

1、(10)授权公告号 CN 101212906 B (45)授权公告日 2011.09.28 CN 101212906 B *CN101212906B* (21)申请号 200680024157.1 (22)申请日 2006.01.11 60/695,546 2005.07.01 US 60/742,972 2005.12.06 US A01N 63/00(2006.01) A61L 31/16(2006.01) A61L 31/08(2006.01) A61L 2/16(2006.01) A01P 1/00(2006.01) A01N 47/44(2006.01) (73)专利权人 凯恩生物科

2、技有限公司 地址 加拿大马尼托巴 (72)发明人 斯里尼瓦桑马德亚斯塔 (74)专利代理机构 北京康信知识产权代理有限 责任公司 11240 代理人 章社杲 李丙林 US 5688516 A,1997.11.18, WO 2005018701 A1,2005.03.03, CN 1602955 A,2005.04.06, KIM ET AL.SYNERGISTIC INHIBITOY EFFECT OF CATIONIC PEPTIDES AND ANTIMICROBIAL AGENTS ON THE GROWTH OF ORAL STREPTOCOCCI. CARIES RESEARCH .

3、2003,( 第 37 期 ),425-430. (54) 发明名称 用于在医疗装置上抑制微生物薄膜的生长和 增殖的抗微生物组合物 (57) 摘要 本发明提供了用于在装置上防止生物薄膜包 埋的微生物的生长和增殖的组合物， 所述组合物 包括 ： (a) 阳离子多肽以及 (b) 双胍或其盐。本发 明进一步提供了用上述组合物制备医疗装置的方 法。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2008.01.02 (86)PCT申请的申请数据 PCT/CA2006/000029 2006.01.11 (87)PCT申请的公布数据 WO2007/003028 EN 2007.01.11 (51

4、)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 于保华 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 3 页 说明书 17 页 附图 4 页 CN 101212906 B1/3 页 2 1. 一种用于在装置上防止生物薄膜包埋的微生物的生长或增殖的组合物， 所述组合物 包括 ： (a) 硫酸鱼精蛋白以及 (b) 氯己定盐。 2. 根据权利要求 1 所述的组合物， 其中， 所述硫酸鱼精蛋白介于 12.5mg/ml 至 100mg/ ml 所述组合物之间。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的组合物， 其中， 所述氯己定盐介于 100mg/ml 至 400mg/ml 所述组合物之

5、间。 4. 根据权利要求 1 所述的组合物， 其中， 所述微生物是细菌。 5. 根据权利要求 4 所述的组合物， 其中， 所述细菌是选自由大肠杆菌、 奇异变形菌、 肺 炎克雷伯氏菌、 铜绿假单胞菌、 奥克西托克雷伯氏菌、 斯氏普罗威登斯菌、 以及粘质沙雷氏 菌组成的组中的革兰氏阴性菌。 6. 根据权利要求 4 所述的组合物， 其中， 所述细菌是选自由粪肠球菌、 耐万古霉素肠球 菌 (VRE)、 绿色链球菌、 表皮葡萄球菌、 金黄色葡萄球菌、 以及腐生葡萄球菌组成的组中的革 兰氏阳性菌。 7. 根据权利要求 1 所述的组合物， 其中， 所述微生物是真菌。 8. 根据权利要求 7 所述的组合物，

6、其中， 所述真菌是白色念珠菌。 9. 根据权利要求 1 所述的组合物， 其中， 所述氯己定盐选自由二葡萄糖酸氯己定、 二乙 酸氯己定、 以及二盐酸氯己定组成的组。 10.根据权利要求4所述的组合物， 其中， 硫酸鱼精蛋白以100mg/ml存在而所述氯己定 盐以 400mg/ml 存在。 11. 根据权利要求 1 所述的组合物， 进一步包括一种或多种组分， 所述组分选自由水 ； 粘合、 结合、 或偶联剂 ； 双酚 ； 季铵化合物 ； 马来酰亚胺 ； 抗生素 ； 以及 pH 调节剂组成的组。 12. 根据权利要求 1 所述的组合物， 进一步包括另外的抗微生物组分。 13.根据权利要求12所述的组合

7、物， 其中， 所述另外的抗微生物组分选自由双酚、 N-取 代的马来酰亚胺、 以及季铵化合物组成的组。 14. 根据权利要求 13 所述的组合物， 其中， 所述双酚选自由三氯生和六氯酚组成的组。 15. 根据权利要求 13 所述的组合物， 其中， 所述 N- 取代的马来酰亚胺选自由 N- 乙基 马来酰亚胺 (NEM)、 5， 5- 二硫代双 -(2- 硝基苯甲酸 )(DTNB)、 N- 苯基马来酰亚胺 (PheM)、 N-(1- 芘基 ) 马来酰亚胺 (PyrM)、 萘 -1， 5- 二马来酰亚胺 (NDM)、 N， N -(1， 2- 亚苯基 ) 二 马来酰亚胺 (oPDM)、 N， N -1

8、， 4- 亚苯基二马来酰亚胺 (pPDM)、 N， N -1， 3- 亚苯基二马来 酰亚胺 (mPDM)、 以及 1， 1-( 亚甲基二 -4， 1- 亚苯基 ) 双马来酰亚胺 (BM) 组成的组。 16. 根据权利要求 13 所述的组合物， 其中， 所述季铵化合物选自由苯扎氯铵、 三 ( 十二 烷基 ) 甲基氯化铵、 以及二癸基二甲基氯化铵组成的组。 17. 一种制备装置的方法， 包括用根据权利要求 1 至 16 中任一项所述的组合物处理所 述装置的至少一个表面。 18. 一种制备装置的方法， 包括将根据权利要求 1 至 16 中任一项所述的组合物加入到 聚合物中， 其中所述聚合物用来形成所

9、述装置。 19. 一种制备装置的方法， 包括将根据权利要求 1 至 16 中任一项所述的组合物涂布到 所述装置的至少一个表面上。 20. 根据权利要求 17 至 19 中任一项所述的方法， 其中， 所述组合物包含有效量的硫酸 权 利 要 求 书 CN 101212906 B2/3 页 3 鱼精蛋白和氯己定盐。 21. 根据权利要求 17 所述的方法， 其中， 所述装置是医疗装置。 22. 根据权利要求 21 所述的方法， 其中， 所述装置是导管。 23. 根据权利要求 22 所述的方法， 其中所述导管是留置导管。 24. 根据权利要求 23 所述的方法， 其中， 所述留置导管选自由中央静脉导管

10、、 外周静脉 内导管、 动脉导管、 血液透析导管、 脐导管、 皮前非隧道式硅酮导管、 成套隧道式中央静脉导 管、 以及皮下中央静脉端口组成的组。 25. 根据权利要求 23 所述的方法， 其中， 所述留置导管选自由泌尿导管、 腹膜导管、 以 及中央静脉导管组成的组。 26. 根据权利要求 17 至 19 中任一项所述的方法， 其中， 所述装置选自由导管、 起搏器、 人造心脏瓣膜、 人造关节、 语音假体、 接触镜、 以及宫内避孕器组成的组。 27. 一种用于防止与装置相关的感染的组合物， 包括 ： (a) 硫酸鱼精蛋白以及 (b) 氯己 定盐。 28. 根据权利要求 27 所述的组合物， 其中，

11、 所述硫酸鱼精蛋白介于 12.5mg/ml 至 100mg/ml 所述组合物之间。 29.根据权利要求27或28所述的组合物， 其中， 所述氯己定盐介于100mg/ml至400mg/ ml 所述组合物之间。 30. 根据权利要求 27 所述的组合物， 其中， 所述感染是细菌感染。 31. 根据权利要求 30 所述的组合物， 其中， 所述细菌是选自由大肠杆菌、 奇异变形菌、 肺炎克雷伯氏菌、 铜绿假单胞菌、 奥克西托克雷伯氏菌、 斯氏普罗威登斯菌、 以及粘质沙雷 氏菌组成的组中的革兰氏阴性菌。 32. 根据权利要求 30 所述的组合物， 其中， 所述细菌是选自由粪肠球菌、 耐万古霉素肠 球菌 (

12、VRE)、 绿色链球菌、 表皮葡萄球菌、 金黄色葡萄球菌、 以及腐生葡萄球菌组成的组中的 革兰氏阳性菌。 33. 根据权利要求 27 所述的组合物， 其中， 所述感染是真菌感染。 34. 根据权利要求 33 所述的组合物， 其中， 所述真菌是白色念珠菌。 35. 根据权利要求 27 所述的组合物， 其中， 所述氯己定盐选自由二葡萄糖酸氯己定、 二 乙酸氯己定、 以及二盐酸氯己定组成的组。 36. 根据权利要求 27 所述的组合物， 其中， 硫酸鱼精蛋白以 100mg/ml 存在而所述氯己 定盐以 400mg/ml 存在。 37. 根据权利要求 27 所述的组合物， 进一步包括一种或多种组分，

13、所述组分选自由水、 粘合或结合或偶联剂、 双酚、 季铵化合物、 马来酰亚胺、 抗生素、 以及 pH 调节剂组成的组。 38.一种制备装置的方法， 包括用根据权利要求27至37中任一项所述的组合物处理所 述装置的至少一个表面。 39.一种制备装置的方法， 包括将根据权利要求27至37中任一项所述的组合物加入到 用来形成所述装置的聚合物中。 40.一种制备装置的方法， 包括将根据权利要求27至37中任一项所述的组合物涂布到 所述装置的至少一个表面上。 41. 根据权利要求 38 至 40 中任一项所述的方法， 其中， 所述组合物包含有效量的硫酸 权 利 要 求 书 CN 101212906 B3/

14、3 页 4 鱼精蛋白和氯己定盐。 42. 根据权利要求 38 至 40 中任一项所述的方法， 其中， 所述装置是医疗装置。 43. 根据权利要求 42 所述的方法， 其中， 所述装置是导管。 44. 根据权利要求 43 所述的方法， 其中， 所述导管是留置导管。 45. 根据权利要求 44 所述的方法， 其中， 所述留置导管选自由中央静脉导管、 外周静脉 内导管、 动脉导管、 血液透析导管、 脐导管、 皮前非隧道式硅酮导管、 成套隧道式中央静脉导 管、 以及皮下中央静脉端口组成的组。 46. 根据权利要求 44 所述的方法， 其中， 所述留置导管选自由泌尿导管、 腹膜导管、 以 及中央静脉导管

15、组成的组。 47. 根据权利要求 38 所述的方法， 其中， 所述装置选自由导管、 起搏器、 人造心脏瓣膜、 人造关节、 语音假体、 接触镜、 以及宫内避孕器组成的组。 48. 根据权利要求 27 所述的组合物， 其中， 所述组合物进一步包括一种医疗装置， 在所 述医疗装置上涂布、 加入所述硫酸鱼精蛋白以及所述氯己定盐， 或用所述硫酸鱼精蛋白以 及所述氯己定盐处理所述医疗装置。 49. 根据权利要求 48 所述的组合物， 其中， 所述医疗装置是导管。 50. 根据权利要求 49 所述的组合物， 其中， 所述导管是留置导管。 51. 根据权利要求 50 所述的组合物， 其中， 所述留置导管选自由

16、中央静脉导管、 外周静 脉内导管、 动脉导管、 血液透析导管、 脐导管、 皮前非隧道式硅酮导管、 成套隧道式中央静脉 导管、 以及皮下中央静脉端口组成的组。 52. 根据权利要求 51 所述的组合物， 其中， 所述留置导管选自由泌尿导管、 腹膜导管、 以及中央静脉导管组成的组。 53. 根据权利要求 48 所述的组合物， 其中， 所述医疗装置选自由导管、 起搏器、 人造心 脏瓣膜、 人造关节、 语音假体、 接触镜、 以及宫内避孕器组成的组。 54. 一种在哺乳动物中防止与植入物或导管相关的感染的方法， 所述方法包括用根据 权利要求 1 至 16 以及 27 至 37 中任一项所述的组合物涂布、

17、 加入、 或处理待植入的植入物 或导管。 55. 根据权利要求 27 至 37 中任一项所述的组合物在制备用于植入哺乳动物的医疗装 置中的应用。 56. 根据权利要求 55 所述的应用， 其中， 用所述组合物涂布、 加入、 或处理所述医疗装 置。 57.根据权利要求55或56中任一项所述的应用， 其中， 所述医疗装置选自由导管、 起搏 器、 人造心脏瓣膜、 人造关节、 语音假体、 接触镜、 以及宫内避孕器组成的组。 58. 根据权利要求 57 所述的应用， 其中， 所述导管是留置导管。 59. 根据权利要求 58 所述的应用， 其中， 所述留置导管选自由泌尿导管、 腹膜导管、 以 及中央静脉导

18、管组成的组。 60. 根据权利要求 59 所述的应用， 其中， 所述留置导管选自由中央静脉导管、 外周静脉 内导管、 动脉导管、 血液透析导管、 脐导管、 皮前非隧道式硅酮导管、 成套隧道式中央静脉导 管、 以及皮下中央静脉端口组成的组。 61. 根据权利要求 55 所述的应用， 其中， 所述组合物防止尿道感染。 权 利 要 求 书 CN 101212906 B1/17 页 5 用于在医疗装置上抑制微生物薄膜的生长和增殖的抗微生 物组合物 0001 相关申请的交叉引用 0002 本申请涉及于2005年7月1日提交的美国临时申请第60/695,546号以及于2005 年 12 月 6 日提交的美

19、国临时申请 60/742,972 并要求它们的优先权。 技术领域 0003 本发明涉及抗微生物组合物， 这些组合物可以在装置， 并且尤其是医疗装置如导 管上或装置中抑制生物薄膜包埋的微生物 (embedded microorganism) 的生长和增殖。 背景技术 0004 尿道感染 (UTI) 是最常见的医院获得性感染， 占所有医院内感染的高达 40。大 多数 UTI 病例与泌尿导管 (urinary catheter) 的使用有关， 包括经尿道福利导管、 耻骨上 导管、 以及肾造口 (nephrostomy) 导管。这些泌尿导管被插入到各种群体， 包括老人、 卒中 患者、 脊髓损伤患者、

20、术后患者以及那些患有梗阻性尿路病的患者。 虽然遵守用于插入和维 持泌尿导管的无菌导线 (sterileguideline)， 但与导管相关的 UTI 仍然是一个主要问题。 例如， 据估计， 几乎四分之一的住院脊髓损伤患者在他们的住院期间发展了症状性 UTI。在 与导管相关的 UTI 的病例中， 革兰氏阴性菌占几乎 60-70， 肠球菌占约 25， 以及念珠菌 菌种占约 10。此外， 通过提供静脉通路， 包括血管导管 ( 脉管导管 ) 的留置医疗装置在 治疗住院患者方面正变成基本的。 源自这些导管以及其它类型的医疗装置， 如腹膜导管、 心 血管装置、 矫形植入物、 以及其它修复装置(假体装置)的

21、益处经常被感染性并发症所抵消 (offset)。引起这些感染性并发症的最常见的生物是表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌。在 血管导管的情况下， 上述两种生物占所有感染性生物的几乎 70-80， 其中表皮葡萄球菌是 最常见的生物。白色念珠菌， 一种真菌剂， 占导管感染的 10-15。 0005 近年来， 人们已作出很大努力来在装置表面或装置内螯合 (sequester) 抗微生物 和抗生素， 其中所述装置然后被放置在脉管系统或尿道中， 用来降低与装置相关的感染的 发生率。这些抗微生物剂具有不同的化学组成， 并且可以包括阳离子多肽 ( 鱼精蛋白、 聚赖 氨酸、 溶菌酶等)、 防腐剂(氯己定、 三氯生等)

22、、 表面活性剂(十二烷基硫酸钠、 吐温-80、 表面活素等 )、 季铵化合物 ( 苯扎氯铵、 三 ( 十二烷基 ) 甲基氯化铵、 二癸基二甲基氯化铵 等 )、 银离子 / 化合物、 以及呋喃西林 ( 硝基糖腙 )。 0006 抗微生物导管制备的主要方法包括浸没 ( 浸入 ) 或冲洗、 涂层 ( 涂敷 )、 药物 - 聚 合物轭合物以及浸渍 (Tunney et al.， Rev.Med.Microbiol.， 7(4) ： 195-205， 1996)。在临 床设置中， 可以通过紧接着在放置之前的浸没来处理适宜的导管， 在某些情况下其可以向 临床医师提供灵活性和控制。许多研究已检查了涂布有抗微

23、生物剂的导管的临床效力。涂 布有二甲胺四环素和 EDTA 的聚氨酯导管呈现出降低复发性与血管导管相关的感染的潜力 (Raad et al.， Clin.Infect.Dis.， 25 ： 149-151， 1997)。二甲胺四环素和利福平涂层已显 说 明 书 CN 101212906 B2/17 页 6 示出可显著地降低与导管相关的感染的危险(Raad et al.， Crit.Care Med.， 26 ： 219-224， 1998)。涂布在泌尿导管上的二甲胺四环素已显示出可以提供一定的保护以防止移殖 ( 集 群， colonization)(Darouiche et al.， Int.J

24、.Antimicrob.Ag.， 8 ： 243-247， 1997)。 Johnson 等人描述了商业上可获得的呋喃西林涂布的硅酮导管的显著的体外抗微生物活性 (Antimicrob.Agents Chemother.， 43 ： 2990-2995， 1999)。已广泛研究了用于医疗装置的 作为抗微生物涂层的含银化合物的抗菌活性。连同氯己定一起使用的磺胺嘧啶银盐 ( 烧 伤宁 ) 作为中央静脉导管涂层已受到特别的关注 (Stickler， Curr.Opin.Infect.Dis.， 13 ： 389-393， 2000 ； Darouiche et al.， New Eng.J.Med.

25、， 340 ： 1-8， 1999)。 0007 通过浸没或涂布技术进入医疗装置的抗微生物剂的负荷具有相对简单的优点。 然 而， 可以加入的有限质量的药物对于延长的抗微生物效应可能是不足的， 并且在装置的临 床插入后药物的释放是快速和相对不受控制的。减少这些问题的一种方式是通过在聚合 物合成阶段或在装置制造阶段将抗微生物剂直接加入到医疗装置的聚合物基质中。已将 利福平加入硅酮， 以试图防止脑脊液分流的感染， 并取得一定成功 (Schierholz et al.， Biomaterials， 18 ： 839-844， 1997)。也已将碘加入到医疗装置生物材料中。已对冠状动 脉支架 (coro

26、nary stent) 进行了改进以具有抗血栓发生和抗菌活性， 其中通过将肝素共 价附着于硅酮， 其后在结合于肝素化表面的交联胶原中截留抗生素 (Fallgren et al.， Zentralbl.Bakteriol.， 287 ： 19-31， 1998)。 0008 Welle 等人披露了用于制备冲洗医疗装置的试剂盒的方法 ( 美国专利第 6,187,768 号 )。该试剂盒包括包含抗生素、 抗凝剂 ( 硫酸鱼精蛋白 ( 鱼精蛋白硫酸盐 ) 以及抗血栓剂或螯合剂的溶液， 其用于防止由在导管中生长的细菌所引起的感染。 0009 Raad 等人披露了， 二甲胺四环素和 EDTA 的混合物的药

27、物组合物用于保持导管端 口的开发 ( 美国专利第 5,362,754 号 )。最近， Raad 和 Sheretz 进一步披露了， 有效的导 管冲洗溶液可以制备自非糖肽抗微生物剂、 抗血栓剂、 抗凝剂、 以及螯合剂， 其选自由 EDTA、 EGTA 以及 DTPA 组成的组 ( 美国专利第 5,688,516 号 )。 0010 Welle 等人教导将许多抗凝剂用于医疗装置， 包括硫酸鱼精蛋白 ( 美国专利第 6,187,768 号 )。硫酸鱼精蛋白和某些抗生素的结合已显示出对与导管相关的细菌如铜绿 假单胞菌和表皮葡萄球菌具有协同效应 (Soboh et al.， Antimicrob.Age

28、nts.Chemother.， 39 ： l281-1286， 1995 ； Richards et a1.， ASAIO Trans， 36 ： 296-299)。 Kim等人(Am.J.Kidney Dis.， 39 ： 165-173， 2002) 开发了一种抗微生物浸渍的腹膜透析导管， 其中用在聚合物基质 中的氯己定、 磺胺嘧啶银盐以及三氯生浸渍套囊和管路。Fox 等披露了具有协同组合物的 医疗装置， 其中所述组合物包含银盐和氯己定 ( 美国专利第 5,019,096 号 )。Soloman 等披 露了包含氯己定的抗感染医疗制品 ( 美国专利第 6,261,271 号 )。Modak

29、等， 在美国专利第 6,706,024 号和第 6,843,784 号中， 披露了包含氯己定、 三氯生、 以及银化合物的医疗装置。 发明内容 0011 本发明的一种具体实施方式提供了一种用于在装置上防止生物薄膜包埋的微生 物的生长和增殖的组合物， 所述组合物包括 ： (a) 阳离子多肽以及 (b) 双胍 (bis-guanide) 或其盐。 0012 在本发明的一种具体实施方式中， 阳离子多肽介于约12.5mg/ml至约100mg/ml所 说 明 书 CN 101212906 B3/17 页 7 述组合物之间。 0013 在本发明的另一种具体实施方式中， 双胍介于约 100mg/ml 至约 4

30、00mg/ml 所述组 合物之间。 0014 在一种进一步的具体实施方式中， 根据本发明的组合物可有效防止生物薄膜包埋 的细菌的生长和增殖。 0015 细菌可以是选自由大肠杆菌、 奇异变形菌 ( 奇异变形杆菌 )、 肺炎克雷伯氏菌、 铜 绿假单胞菌、 奥克西托克雷伯氏菌(产酸克雷伯氏菌， Klebsiella oxytoca)、 斯氏普罗威登 斯菌、 以及粘质沙雷氏菌组成的组中的革兰氏阴性菌。 0016 细菌可以是选自由粪肠球菌、 耐万古霉素肠球菌 ( 万古霉素抗药性肠球菌 ) (VRE)、 绿色链球菌 (Streptococcus viridans)、 表皮葡萄球菌、 金黄色葡萄球菌、 以及

31、腐生 葡萄球菌组成的组中的革兰氏阳性菌。 0017 在另一种具体实施方式中， 所述组合物可有效防止生物薄膜包埋的真菌的生长和 增殖， 该真菌可以包括白色念珠菌。 0018 在进一步的具体实施方式中， 阳离子多肽选自由硫酸鱼精蛋白、 防卫素、 乳过氧化 物酶、 以及溶菌酶组成的组。 0019 在又一具体实施方式中， 双胍选自由氯己定、 阿来西定、 以及多聚双胍组成的组。 0020 在又一具体实施方式中， 双胍是氯己定盐。 0021 氯己定盐可以选自由二葡萄糖酸氯己定、 二乙酸氯己定、 以及二盐酸氯己定组成 的组。 0022 在进一步的具体实施方式中， 阳离子多肽是硫酸鱼精蛋白而双胍是氯己定盐。

32、0023 在又一具体实施方式中， 组合物包含约 100mg/ml 的硫酸鱼精蛋白和约 400mg/ml 氯己定盐。 0024 在又一具体实施方式中， 根据本发明的组合物进一步包含一种或多种组分， 其选 自由水 ； 粘合、 结合或偶联 ( 偶合 ) 剂或交联剂 ； 双酚 ； 季铵化合物 ； 马来酰亚胺 ； 抗生素 ； 以及 pH 调节剂组成的组。 0025 在另一个方面， 本发明提供了一种制备装置的方法， 包括用根据本发明的组合物 处理装置的至少一个表面。 0026 在进一步的方面， 本发明提供了一种制备装置的方法， 包括将根据本发明的组合 物加入到用来形成装置的聚合物中。 0027 在另一个方

33、面， 本发明提供了一种制备装置的方法， 包括将根据本发明的组合物 涂布到装置的至少一个表面上。 0028 在一种具体实施方式中， 所述组合物包括有效量的硫酸鱼精蛋白和氯己定盐。 0029 在本发明的一种具体实施方式中， 装置是医疗装置。 0030 在本发明的另一种具体实施方式中， 装置可以是导管。 0031 导管可以是一种留置导管 (indwelling catheter)， 该留置导管选自由中央静 脉导管、 外周静脉内导管、 动脉导管、 血液透析导管、 脐导管 ( 脐带导管 )、 皮前非隧道式 硅酮导管 (precutaneousnontunneled silicone catheter)、

34、 成套隧道式中央静脉导管 (cuffedtunneled central venous catheter)、 以及皮下中央静脉端口 (subcutaneous central venous port) 组成的组。 说 明 书 CN 101212906 B4/17 页 8 0032 导管可以是选自由泌尿导管、 腹膜导管、 以及中央静脉导管组成的组的留置导管。 0033 在另一种具体实施方式中， 装置可以选自由导管、 起搏器、 人造心脏瓣膜 ( 人工心 瓣)、 人造关节、 语音假体(voice prostheses)、 接触镜(contact lenses)、 以及宫内避孕器 组成的组。 0034

35、 在进一步的方面， 本发明提供了一种用于防止与装置相关的感染的组合物， 所述 组合物包括 ： (a) 阳离子多肽以及 (b) 双胍或其盐。 0035 在进一步的方面， 本发明提供了一种制备装置的方法， 包括用 (a) 阳离子多肽以 及 (b) 双胍或其盐处理装置的至少一个表面。 0036 在进一步的方面， 本发明提供了一种组合物， 该组合物包括 (a) 阳离子多肽、 (b) 双胍或其盐、 以及 (c) 医疗装置， 在该装置上涂布、 加入所述阳离子多肽以及所述双胍或其 盐， 或用所述阳离子多肽以及所述双胍或其盐处理所述医疗装置。 0037 在进一步的方面， 本发明提供了本文描述的任何组合物在制备

36、用于植入哺乳动物 的医疗装置中的应用。 附图说明 0038 图 1 是条线图 ( 柱状图 )， 其图解说明了阴性对照 (NC)( 没有活性组分的溶液 )、 50g/ml 硫酸鱼精蛋白 (PS)、 12.5g/ml 氯己定盐 (CHX)、 以及 50g/ml 硫酸鱼精蛋白和 12.5g/ml 氯己定盐的结合 (PS+CHX) 对生物薄膜包埋的大肠杆菌的数目 (CFU) 的影响。 0039 图2是条线图， 其图解说明了阴性对照(NC)、 25g/ml硫酸鱼精蛋白(PS)、 25g/ ml 氯己定盐 (CHX)、 以及 25g/ml 硫酸鱼精蛋白和 25g/ml 氯己定盐的结合 (PS+CHX) 对

37、 生物薄膜包埋的铜绿假单胞菌的数目 (CFU) 的影响。 0040 图3是条线图， 其图解说明了阴性对照、 12.5g/ml硫酸鱼精蛋白(PS)、 12.5g/ ml 氯己定盐 (CHX)、 以及 12.5g/ml 硫酸鱼精蛋白和 12.5g/ml 氯己定盐的结合 (PS+CHX) 对生物薄膜包埋的表皮葡萄球菌的数目 (CFU) 的增强的影响。 0041 图 4 是条线图， 其图解说明了涂布有 100mg/ml 硫酸鱼精蛋白 (PS)、 100mg/ml 氯己 定盐 (CHX)、 以及 100mg/ml 硫酸鱼精蛋白和 100mg/ml 氯己定盐的结合 (PS+CHX) 的硅酮导 管对大肠杆菌

38、的抗粘附效应 ( 作用 )。 0042 图 5 是条线图， 其图解说明了涂布有 100mg/ml 硫酸鱼精蛋白 (PS)、 100mg/ml 氯己 定盐 (CHX)、 以及 100mg/ml 硫酸鱼精蛋白和 100mg/ml 氯己定盐的结合 (PS+CHX) 的硅酮导 管对铜绿假单胞菌的增强的抗粘附效应。 0043 图 6 是条线图， 其图解说明了涂布有 100mg/ml 硫酸鱼精蛋白 (PS)、 100mg/ml 氯己 定盐 (CHX)、 以及 100mg/ml 硫酸鱼精蛋白和 100mg/ml 氯己定盐的结合 (PS+CHX) 的硅酮导 管对表皮葡萄球菌的抗粘附效应。 0044 图 7 是

39、线图， 其图解说明了 100mg/ml 硫酸鱼精蛋白 (PS) 和 400mg/ml 氯己定盐 (CHX) 涂布的硅酮导管相对于大肠杆菌的抗粘附活性的耐久性。 0045 图 8 是线图， 其图解说明了 100mg/ml 硫酸鱼精蛋白 (PS) 和 400mg/ml 氯己定盐 (CHX) 涂布的硅酮导管相对于表皮葡萄球菌的抗粘附活性的耐久性。 具体实施方式 说 明 书 CN 101212906 B5/17 页 9 0046 包含至少一种阳离子多肽和至少一种双胍的组合物具有增强的抗微生物活性。 尤 其是， 这样的化合物可有效防止微生物的生长和增殖， 该微生物包括包埋在生物薄膜中的 细菌和真菌物种。

40、仅需要少量的每一种这些化合物就可以产生有效的抗微生物组合物， 这 证明了增强的抗微生物活性。 所需要的化合物的总量小于任何这些化合物单独使用时所需 要的量。 尤其是， 可以使用少量的阳离子多肽， 其是生物上可接受的 ； 以及少量的双胍， 其在 较低浓度是生物上可接受的并且是有效的抗微生物药。 0047 因此， 本发明的一种具体实施方式提供了用于防止生物薄膜包埋的微生物的生长 和增殖的组合物， 所述组合物包括 (a) 阳离子多肽以及 (b) 双胍或其盐。 0048 本发明的一种具体实施方式还提供了这样的组合物， 通过用所述组合物涂布所述 医疗装置或导管来防止由植入的医疗装置或导管所引起或加剧的感

41、染， 如由留置导管所引 起的尿道感染， 这样的组合物包括 (a) 阳离子多肽以及 (b) 双胍或其盐。 0049 为了有效， 本发明的协同作用的抗微生物组合物需要显著少量的活性组分 ( 和过 去使用的活性组分量相比)。 根据本发明的组合物可以具有一些性能， 这些性能包括分开的 化合物的性能但在应用效力和范围方面超过它们。活性化合物或组分的极低水平， 因此增 加的效力， 使得本发明的具体实施方式非常合乎要求并且制备相对经济， 虽然如果在某些 应用中需要的话， 可以使用更高浓度的这些化合物。使用这些组合物的进一步的优点是可 有效防止生物薄膜包埋的细菌和真菌的生长， 并且尤其是移植于 (coloni

42、ze) 医疗装置如 导管的细菌和真菌物种。 可用于制备本发明的组合物的阳离子多肽的实例包括但不限于硫 酸鱼精蛋白、 防卫素、 乳过氧化物酶、 以及溶菌酶。 在本发明的一种优选具体实施方式中， 阳 离子多肽是硫酸鱼精蛋白。 0050 包括在组合物中的阳离子多肽的量优选在约10至200mg/ml之间并且更优选在约 12.5 至 100mg/ml 之间。此范围的上端可以用来制备浓缩产品， 其可以在使用前加以稀释。 0051 可用于制备本发明的组合物的双胍的实例包括但不限于氯己定、 阿来西定、 或多 聚双胍。双胍可以具有适当的盐的形式。双胍盐是众所周知的。在本发明的一种优选具体 实施方式中， 使用氯己

43、定盐， 并且更优选使用二葡萄糖酸氯己定、 二乙酸氯己定、 或二盐酸 氯己定来制备组合物。 0052 包括在组合物中的双胍的量优选在约 10 至 400mg/ml 之间并且优选在约 100 至 400mg/ml 之间。此范围的上端可以用来制备浓缩产物， 其可以在使用前加以稀释。 0053 更高浓度的化合物可以用于某些应用， 其取决于要处理的靶细菌和装置。利用已 知的方法可以容易地确定适宜的工作浓度。 0054 在本发明的一种优选具体实施方式中， 该组合物包括作为阳离子多肽的硫酸鱼精 蛋白以及作为双胍的氯己定盐。在进一步的优选具体实施方式中， 该组合物包括约 100mg/ ml 的硫酸鱼精蛋白和约

44、 400mg/ml 的氯己定盐。 0055 可以利用已知的方法来制备本发明的组合物。一般地， 将组分溶解在适宜的溶剂 中， 如水、 甘油、 有机酸、 以及其它适宜的溶剂。 0056 本发明的组合物可以包括任何数目的众所周知的活性组分和基础材料 (base material)。这些组合物可以进一步包括一些组分， 如但不限于 ： 适宜的溶剂如水 ； 抗生素 如抗菌剂和抗真菌剂 ； 粘合、 结合、 或偶联剂， 或交联剂 ； 或 pH 调节剂。 0057 本发明的组合物可以进一步包括另外的抗微生物组分如双酚、 N- 取代的马来酰亚 说 明 书 CN 101212906 B6/17 页 10 胺、 以及

45、季铵化合物。可用于制备本发明的组合物的双酚的实例包括但不限于三氯生和六 氯酚。可用于制备本发明的组合物的 N- 马来酰亚胺的实例包括但不限于 N- 乙基马来酰亚 胺 (NEM)、 5， 5- 二硫代双 -(2- 硝基苯甲酸 )(DTNB)、 N- 苯基马来酰亚胺 (PheM)、 N-(1- 芘 基 ) 马来酰亚胺 (PyrM)、 萘 -1， 5- 二马来酰亚胺 (NDM)、 N， N -(1， 2- 亚苯基 ) 二马来酰 亚胺 (oPDM)、 N， N -1， 4- 亚苯基二马来酰亚胺 (pPDM)、 N， N -1， 3- 亚苯基二马来酰亚胺 (mPDM)、 以及 1， 1-( 亚甲基二 -

46、4， 1- 亚苯基 ) 双马来酰亚胺 (BM)。可用于制备本发明的组 合物的季铵化合物的实例包括但不限于苯扎氯铵、 三(十二烷基)甲基氯化铵、 以及二癸基 二甲基氯化铵。 0058 所述组合物的其它可能的组分包括但不限于缓冲溶液、 磷酸缓冲盐溶液、 盐水、 聚 乙烯化合物 (polyvinyl)、 聚乙烯、 聚氨酯、 聚丙烯、 硅酮 ( 例如， 硅酮 lassoers 以及硅酮 粘合剂 )、 聚羧酸 ( 例如， 聚丙烯酸、 聚甲基丙烯酸、 聚马来酸、 聚 ( 马来酸单酯 )、 聚天冬氨 酸、 聚谷氨酸、 藻朊酸 (aginic acid) 或果胶酯酸 (pectimic aicd)、 聚羧酸酸

47、酐 ( 例如， 聚马来酐、 聚甲基丙烯酸酐或聚丙烯酸酐 )、 聚胺、 聚胺离子 ( 例如， 聚乙烯亚胺、 聚乙烯胺、 聚赖氨酸、 聚 ( 甲基丙烯酸二烷基胺乙酯 )、 聚 ( 二烷基氨基甲基苯乙烯 ) 或聚 ( 乙烯基吡 啶 )、 聚铵离子 ( 例如， 聚 (2- 甲基丙烯酰氧乙基三烷基铵离子 )、 聚 ( 乙烯基苄基三烷基 铵离子 )、 聚 (N， N- 烷基吡啶鎓离子 ) 或聚 ( 二烷基亚辛基铵离子 ) 以及多磺酸酯 ( 例如， 聚 ( 乙烯基磺酸酯 ) 或聚 ( 苯乙烯磺酸酯 )、 火棉胶、 尼龙、 橡胶、 塑料、 聚酯、 DacronTM( 涤 纶 TM)( 聚对苯二甲酸乙二酯 )、

48、 TelfonTM( 聚四氟乙烯 )、 胶乳、 及其衍生物、 弹性体以及涤纶 ( 用明胶密封 )、 胶原或白蛋白、 氰基丙烯酸酯、 甲基丙烯酸酯、 具有多孔隔离膜的纸、 粘合 剂， 例如， 热熔性粘合剂、 溶剂型胶粘剂(溶剂基粘合剂， solvent based adhesive)、 以及粘 合水凝胶、 织物、 以及交联和非交联的水凝胶、 以及任何其它聚合物材料， 其促进活性组分 的分散以及生物薄膜渗透涂层附着于医疗装置的至少一个表面。 也可以使用包含作为以上 例举的聚合物的组分的单体的线性共聚物、 交联共聚物、 接枝聚合物、 以及嵌段聚合物。 0059 利用根据本发明的组合物可以抑制的生物薄

49、膜包埋的细菌的实例包括革兰氏阴 性菌例如但不限于 ： 大肠杆菌、 奇异变形菌、 肺炎克雷伯氏菌、 铜绿假单胞菌、 奥克西托克雷 伯氏菌、 斯氏普罗威登斯菌、 或粘质沙雷氏菌， 以及革兰氏阳性菌例如但不限于 ： 粪肠球菌、 耐万古霉素肠球菌 (VRE)、 绿色链球菌、 表皮葡萄球菌、 以及金黄色葡萄球菌或腐生葡萄球 菌。通常发现这些细菌伴随包括导管的医疗装置。 0060 根据本发明的组合物也可以用来抑制生物薄膜包埋的真菌如白色念珠菌、 近平滑 念珠菌、 以及产朊假丝酵母 (Candida utilis) 的生长和增殖。在另一个方面， 本发明提供 了一种制备装置的方法， 包括用根据本发明的阳离子多肽和双胍组合物处理装置的至少一 个表面。在本发明的一种优选具体实施方式中， 用来制备装置的组合物包括有效量的作为 阳离子多肽的硫酸鱼精蛋白以及作为双胍的氯己定盐。 0061 术语 “有效的” 是指足够量的活性组分以基本上防止生物薄膜包埋的微生物在涂 布有具体的组合物的医疗装置的至少一个表面上