4羟基苯甲酸和选定农药的结晶配合物.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102595879 A (43)申请公布日 2012.07.18 CN 102595879 A *CN102595879A* (21)申请号 201080050233.2 (22)申请日 2010.10.28 09175247.7 2009.11.06 EP A01N 25/00(2006.01) A01N 47/24(2006.01) A01N 43/40(2006.01) A01N 43/50(2006.01) A01N 43/653(2006.01) A01N 47/40(2006.01) (71)申请人 巴斯夫欧洲公司 地址 德国路德维希港 (72)发明人 H

2、E萨克塞尔 R伊斯拉尔斯 A沙费尔 M布拉茨 HW霍夫肯 I布罗德 E诺华 M尼西宁 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 刘金辉 林柏楠 (54) 发明名称 4- 羟基苯甲酸和选定农药的结晶配合物 (57) 摘要 本发明涉及 4- 羟基苯甲酸和选定农药的结 晶配合物。还涉及这些配合物的可农用组合物。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.05.07 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2010/066401 2010.10.28 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/054741 EN 2011.05.12 (51)Int.Cl

3、. 权利要求书 2 页 说明书 39 页 附图 12 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 39 页 附图 12 页 1/2 页 2 1. 结晶配合物， 包含 ： (I)4- 羟基苯甲酸， 以及 (II) 一 种 选 自 唑 菌 胺 酯 (pyraclostrobin)、 氧 唑 菌 (epoxiconazole)、 戊 唑 醇 (tebuconazole)、 咪草烟 (imazethapyr)、 咪草啶酸 (imazamox)、 吡虫清 (acetamiprid) 和 啶酰菌胺 (boscalid) 的农药。 2. 根据权利要求 1 的结

4、晶配合物， 其中 a)4- 羟基苯甲酸和唑菌胺酯的摩尔比为 2:1-1:2 ； b)4- 羟基苯甲酸和氧唑菌的摩尔比为 2:1-1:2 ； c)4- 羟基苯甲酸和戊唑醇的摩尔比为 2:1-1:2， d)4- 羟基苯甲酸和咪草烟的摩尔比为 2:1-1:2， e)4- 羟基苯甲酸和咪草啶酸的摩尔比为 2:1-1:2 ； f)4- 羟基苯甲酸和啶酰菌胺的摩尔比为 2:1-1:2 ； 和 g)4- 羟基苯甲酸和吡虫清的摩尔比为 2:1-1:2。 3. 根据权利要求 1 的结晶配合物， 其在 25和 Cu 辐射下的 X 射线粉末衍射图 ： (i) 对于 4- 羟基苯甲酸和唑菌胺酯的结晶配合物显示出下列以

5、 2 值给出的衍射谱 线中的至少 5 个 ： 6.980.2， 8.020.2， 8.460.2， 10.820.2， 12.240.2， 12.660.2， 13.230.2， 14.930.2， 16.800.2， 17.640.2， 18.740.2， 21.400.2， 23.090.2， 25.420.2， 26.330.2 ； (ii) 对于 4- 羟基苯甲酸和氧唑菌的结晶配合物显示出下列以 2 值给出的 衍 射 谱 线 中 的 至 少 5 个 ： 7.500.2 ， 8.590.2 ， 9.860.2 ， 14.960.2 ， 16.510.2， 16.990.2， 19.820

6、.2， 21.910.2， 25.520.2， 28.800.2 和 30.470.2 ； (iii) 对于 4- 羟基苯甲酸和戊唑醇的结晶配合物显示出下列以 2 值给出的 衍 射 谱 线 中 的 至 少 5 个 ： 6.190.2 ， 8.880.2 ， 14.510.2 ， 15.410.2 ， 16.390.2， 16.480.2， 20.150.2， 22.190.2， 26.080.2， 27.640.2 和 32.200.2 ； (iv) 对于 4- 羟基苯甲酸和啶酰菌胺的结晶配合物显示出下列以 2 值给出的 衍 射 谱 线 中 的 至 少 5 个 ： 8.380.2 ， 10.1

7、50.2 ， 10.650.2 ， 11.920.2 ， 15.530.2， 16.390.2， 17.840.2， 18.700.2， 21.850.2， 22.410.2， 26.750.2和 32.40.2 ； (v) 对于 4- 羟基苯甲酸和咪草烟的结晶配合物显示出下列以 2 值给出的衍射谱线 中的至少 5 个 ： 6.760.2， 7.980.2， 12.390.2， 14.820.2， 15.730.2， 16.060.2， 20.920.2， 22.700.2， 26.710.2和 30.740.2 ； (vi) 对于 4- 羟基苯甲酸和咪草啶酸的结晶配合物显示出下列以 2 值给

8、出的衍射 谱线中的至少 5 个 ： 6.440.2， 8.210.2 0.2， 12.200.2， 14.480.2， 15.390.2， 15.840.2， 17.330.2， 21.020.2， 23.540.2， 24.610.2， 27.160.2和 31.850.2 ； 以及 (vii) 对于 4- 羟基苯甲酸和吡虫清的结晶配合物显示出下列以 2 值给出的衍射谱 线中的至少 5 个 ： 7.330.2， 8.000.2， 8.730.2， 15.740.2， 16.440.2， 权 利 要 求 书 CN 102595879 A 2 2/2 页 3 18.960.2， 21.930.2

9、， 24.090.2， 25.210.2， 25.890.2。 4. 一种制备如前述权利要求中任一项所定义的结晶配合物的方法， 包括在合适溶剂中 将 4- 羟基苯甲酸和农药 (II) 合并。 5.根据权利要求4的方法， 其中对含有4-羟基苯甲酸和农药II的悬浮液施加剪切力， 所述悬浮液通过将 4- 羟基苯甲酸和农药 II 在合适溶剂中合并而得到。 6. 一种农业配制剂， 包含如权利要求 1-3 中任一项所定义的 4- 羟基苯甲酸和农药 II 的结晶配合物。 7. 根据权利要求 6 的农业组合物， 其中所述配制剂为含水悬浮浓缩物、 悬浮乳液或水 分散性颗粒。 8. 根据权利要求 6 或 7 的农

10、业组合物， 额外包含其他农药。 9. 根据权利要求 8 的农业组合物， 额外包含配制助剂。 10. 一种防治植物病原性真菌的方法， 其中用有效量的如权利要求 1-3 中任一项所定 义的结晶配合物或如权利要求 6-9 中任一项所定义的农业配制剂处理植物病原性真菌、 其 栖息地、 繁殖地、 其场所或要防止植物病原性真菌的植物、 土壤或植物繁殖材料， 其中所述 农药 II 选自唑菌胺酯、 氧唑菌、 戊唑醇和啶酰菌胺。 11. 一种改善植物健康的方法， 其中用有效量的如权利要求 1-3 中任一项所定义的结 晶配合物或如权利要求 6-9 中任一项所定义的农业配制剂处理植物、 其中植物生长或预期 生长的场

11、所或由其生长出植物的植物繁殖材料， 其中所述农药 II 选自唑菌胺酯、 氧唑菌、 吡虫清和啶酰菌胺。 12. 一种保护植物繁殖材料以防害虫的方法， 包括使植物繁殖材料与有效量的如权利 要求1-3中任一项所定义的结晶配合物或如权利要求6-9中任一项所定义的农业组合物接 触， 其中所述农药 II 选自唑菌胺酯、 氧唑菌、 戊唑醇、 吡虫清和啶酰菌胺。 13.如权利要求12所要求的方法， 其中以0.01g-10kg/100kg植物繁殖材料的量施用如 权利要求 1-3 中任一项所定义的混合物。 14. 一种调节植物生长和 / 或防止不希望的植物的方法， 包括用有效量的如权利要求 1-3 中任一项所定义

12、的结晶配合物或如权利要求 6-9 中任一项所定义的农业组合物处理植 物繁殖材料， 其中所述农药 II 选自咪草烟和咪草啶酸。 15. 植物繁殖材料， 以 0.01g-10kg/100kg 植物繁殖材料的量包含如权利要求 1-3 中任 一项所定义的结晶配合物且其中所述农药 II 选自唑菌胺酯、 氧唑菌、 戊唑醇、 吡虫清和啶 酰菌胺。 权 利 要 求 书 CN 102595879 A 3 1/39 页 4 4- 羟基苯甲酸和选定农药的结晶配合物 0001 本发明涉及 4- 羟基苯甲酸和选定农药的结晶配合物。还涉及所述配合物的可农 用组合物。 0002 有机化合物的结晶配合物， 也称为共晶， 是多

13、组分晶体或由至少两种通常在 25 下为固体的不同有机化合物或至少非挥发性油(蒸气压在25下低于1毫巴)构成的结晶 材料。在结晶配合物 ( 或共晶 ) 中， 至少两种不同有机化合物形成具有确定晶体结构的结 晶材料， 即至少两种有机化合物在晶体结构内具有确定的相对空间排列。 0003 在共晶中， 至少两种不同化合物通过非共价键合、 氢键和 / 或其他非共价分子间 力包括 - 堆叠、 偶极 - 偶极相互作用和范德华相互作用而相互作用。 0004 尽管结晶晶格中的堆积不能设计或预测， 但可以在共晶中成功识别几种超分子合 成子。术语 “超分子合成子” 必须理解为通常由两个分子经由非共价相互作用 ( 在大

14、多数 典型情况下是氢键合 ) 键合在一起的实体。在共晶中这些合成子进一步在结晶晶格中堆积 而形成分子晶体。分子识别是形成该合成子的一个条件。然而， 共晶还必须在能量上有利， 即还要求在共晶形成中能量占优 (energy win)， 因为分子通常可能非常有效地以纯组分的 晶体堆积， 从而妨碍共晶形成。 0005 在共晶中有机化合物之一可以用作共晶形成剂， 即其本身容易形成结晶材料且能 够与本身不一定形成结晶相的其他有机化合物形成共晶的化合物。 0006 农业活性有机化合物 ( 农药 ) 如杀真菌剂、 除草剂和杀虫剂或杀螨剂通常作为包 含一种或多种农业活性有机化合物和合适配制添加剂的液体或固体配制

15、剂销售。 由于几个 方面的原因， 优选其中农业活性有机化合物以固态存在的配制剂类型， 实例包括固体配制 剂如粉剂、 粉末或颗粒以及液体配制剂如悬浮浓缩物， 即以分散在含水介质中的细颗粒含 有农药的含水组合物， 或悬浮乳液， 即含有一种作为分散在含水介质中的细颗粒的农药和 增溶在有机溶剂中的另一农药的含水组合物。悬浮浓缩物或悬浮乳液具有液体的所需特 性， 即可以浇注或泵送并且可以容易地用水稀释至施用所要求的所需浓度。与乳液浓缩物 相反， 悬浮浓缩物的附加优点是不要求使用水不溶混性有机溶剂。悬浮乳液具有的优点是 提供了在同一浓缩物中配制不止一种农药的可能性， 除了以细颗粒形式存在的第一种活性 物外

16、， 第二活性物可以在有机液体中增溶存在。 0007 固体配制剂如颗粒、 粉末或任何其他固体浓缩物具有的优点是可以以更高浓度配 制农药， 这提供了更低生产和包装成本的优点。 0008 对于该类固体配制剂而言， 农业活性有机化合物应为具有足够高熔点的结晶材 料。 0009 遗憾的是， 大量这些有机化合物是无定形材料， 这导致加工困难、 配制剂不稳定且 由于细颗粒结块和沉降而施用不可靠。 0010 包含固体农药的液体配制剂所具有的另一问题源于结晶材料在陈化 ( “Oswald 熟 化” ) 时形成大晶体的倾向， 这导致固体农药颗粒的沉降增加并因此导致不稳定性、 加工难 度和使用不可靠的增加。 此时农

17、药晶型的形态可能影响农药在配制剂中的行为并且甚至可 能导致不同的最终使用性能。例如， 农药共晶相对于纯农药晶体的不同形状可能影响陈化 说 明 书 CN 102595879 A 4 2/39 页 5 过程。这些问题在将相应颗粒、 粉末或其他固体浓缩物或悬浮浓缩物或悬浮乳液在 35以 上， 尤其是 40以上的升高温度下储存时变得最为严重。 0011 许多农药具有并不令人满意的低熔点。然而， 低熔点不仅使用于悬浮浓缩物和悬 浮乳液或颗粒的现行配制方法复杂化， 尤其是在农药唑菌胺酯 (pyraclostrobin) 的情况 下， 而且还可能不利地影响最终配制剂稳定性。 0012 提高熔点提供了对该问题

18、的解决方案。 0013 除了熔点提高这一问题外， 配制剂化学家还面临其他任务。 0014 本领域技术人员所面临的挑战是开发一种也显示出令人满意的农药作用的稳定 农药配制剂。 配制技术中的关键参数是在配制剂本身以及配制剂的施用形式如桶混物二者 中控制农药的物理化学性能， 在该施用形式中用水稀释相应配制剂。 一方面， 防治相应目标 有机体或植物所要求的农药的高效力若不经由配制技术控制的话可能对非目标有机体或 农化有用植物具有不利副作用如毒性。农药的其他不希望物理化学性能是由于诸如破坏、 蒸发和浸出的过程的衰变。 因此， 目的是以农药以稳定的配制浓缩物充分可得， 同时避免不 希望的副作用如植物毒性或

19、对有用目标有机体的毒性的方式控制物理化学参数。 0015 遗憾的是， 本领域技术人员可以用来改变农药的物理化学性能的技术非常有限。 0016 例如， 可以经由包封技术实现在高浓度下也具有上述不希望副作用的农药可得性 的降低。然而， 这些技术已经证明非常难以经由技术手段或经由该技术的所得价格转化成 市售产品 ( 例如正如在与环糊精配合的情况下一样 )。 0017 甚至更困难的是经由配制技术提高或降低农药的可得性。 农药可得性的降低可能 具有所需性能， 因为这可以防止残留农药浸入地下水中。 0018 结晶配合物的形成在过去的几年里一直被讨论作为另一潜在工具来触发配制剂 中农药可得性和稳定性， 通过

20、改变其物理化学性能 ( 如经由农药与合适辅助形成剂的配合 而改变水溶性、 熔点、 蒸气压 ) 而提高或降低农药可得性。 0019 然而， 在大多数情况下该方案几乎仅停留在理论上， 因为许多农药的合适结晶配 合物在本领域尚不已知， 它们对于当前使用的农药而言非常难以找到且配合物的物理化学 性能不可预测。 0020 此外， 对于所有农药， 高度希望与单独的农药相比提高农药作用 ( 例如杀真菌或 除草作用 )， 因为这可能导致剂量率降低。 0021 此外， 对于所有农药， 降低的植物毒性对农夫来说是高度希望的性能， 这可能导致 对种子处理区域中的萌发率具有正面影响， 如萌发率提高至少 3%， 更优选

21、至少 5%。 0022 因此， 本领域持续需要寻找农药的新型结晶配合物， 其与纯农药的固态晶型相比 具有改性的物理化学性能。 0023 唑菌胺酯和啶酰菌胺 (boscalid) 的晶型是已知的。此外还已知在悬浮浓缩物中 使用这些晶型(WO 06/136357和WO 04/072039)。 然而， 也是在这些情况下高度希望改性的 物理化学性能， 因为它们为本领域配制化学家提供了开发甚至更好配制剂作为当前市场所 用那些的新工具。 0024 因此， 本发明的目的是提供市售农药的新型结晶配合物， 其显示出 ： 0025 a) 通过降低其水溶性而降低的农药可得性 ； 和 / 或 0026 b) 提高的农

22、药可得性 ； 和 / 或 说 明 书 CN 102595879 A 5 3/39 页 6 0027 c) 提高的熔点和 / 或 0028 d) 在配制剂中提高的稳定性 ； 和 / 或 0029 e) 晶体形态的改变 ； 和 / 或 0030 f) 降低的蒸气压和 / 或 0031 g) 提高的农药作用和 / 或 0032 h) 提高的萌发率。 0033 该目的已经通过提供包括如下组分的新型结晶配合物而解决 ： 0034 (I)4- 羟基苯甲酸， 以及 0035 (II) 一种选自唑菌胺酯、 氧唑菌 (epoxiconazole)、 戊唑醇 (tebuconazole)、 咪草 烟 (imaze

23、thapyr)、 咪草啶酸 (imazamox)、 吡虫清 (acetamiprid) 和啶酰菌胺的农药 ； 0036 其中各配合物显示出上述性能 a)、 b)、 c)、 d)、 e)、 f) 或 g) 中的至少一种， 优选上 述性能 a)、 c)、 d)、 e)、 h) 中的至少一种， 尤其是上述性能 a)、 c) 和 h) 中的至少一种。 0037 有关各配合物的技术优点的其他细节如下所述。 0038 已 知 4- 羟 基 苯 甲 酸 具 有 一 种 无 水 晶 型 和 一 种 水 合 物 ( 分 别 报 道 在 ActaCrystallogr.， Sect.C:Cryst.Struct.

24、Commun.1992， 48， 1960 和 ActaCrystallogr.， Sect.B:Struct.Crystallogr.Cryst.Chem.， 1979， 35， 2177 中 )。 0039 4- 羟基苯甲酸的一些溶剂化物和共晶也已经以中性和离子性化合物报道 (K.Harata(1977)Bull.Chem.Soc.Jpn.， 50， 1416， - 环糊精对羟基苯甲酸三水合物 ； K.Balasubramani 等 (2006)， Acta Crystallogr.， Sect.E:Struct.Rep.Online， 62， o2907， 2- 氨基 -4,6- 二甲基

25、嘧啶 4- 羟基苯甲酸 ； K.Sawada 等 (1998)Bull.Chem.Soc.Jpn.， 71， 2109， 三 ( 十六烷基三甲基铵 ) 三溴化物对羟基苯甲酸一水合物 ； K.Sawada 等 (1998) Bull.Chem.Soc.Jpn.， 71， 2109， 癸基三甲基溴化铵对羟基苯甲酸一水合物 ； R.E.Marsh， A.L.Spek(2001)， Acta Crystallogr.， Sect.B:Struct.Sci.， 57， 800， 癸基三甲基溴化铵 对羟基苯甲酸一水合物 ； P.Vishweshwar 等 (2005)Chem.Commun.， 4601，

26、 (2- 氧代 -1- 吡 咯烷基 ) 乙酰胺对羟基苯甲酸 ； S.L.Childs， K.I.Hardcastle(2007)Cryst.Growth Des.， 7， 1291， 4- 羟基 -2- 甲基 -N-(2- 吡啶基 )-2H-1,2- 苯并噻嗪 -3- 甲酰胺 -1,1- 二氧化物 4- 羟基苯甲酸笼形物 ； K.Gosh 等 (2005)， J.Mol.Struct.， 434， 201， 六亚甲基四胺 4- 羟基 苯甲酸 ； Jian-Rong Su， Duan-Jun Xu(2005)， Acta Crystallogr.， Sect.E:Struct.Rep. Onli

27、ne， 61， m1738 ； 顺式 -Aqua- 氯 - 二 (1， 10- 菲咯啉 ) 氯化镍 (ii)4- 羟基苯甲酸二水 合 物 ； Li-Li Kong， Shan Gao， Li-Hua Huo， S.W.Ng.(2007)， Acta Crystallogr.， Sect. E:Struct.Rep.Online， 63， m2938， 索 (catena)-(u3-3-(4- 羧酸根合苯氧基 ) 丙酸根 合-k5O,O:O:O,O)-(2,2-联吡啶-k2N,N)镉(ii)4-羟基苯甲酸溶剂化物 半水合物) ； E.A.Heath， P.Singh， Y.Ebisuzaki(1

28、992)， Acta Crystallogr.， Sect.C:Cryst. Struct.Commun.， 48， 1960，“对羟基苯甲酸” ； E.A.Heath， P.Singh， Y.Ebisuzaki(1992)， Acta Crystallogr.， Sect.C:Cryst.Struct.Commun.， 48， 1960， 二 ( 对羟基苯甲酸 ) 丙酮 溶剂化物 ； L.Manojlovic(1968)， ActaCrystallogr.， Sec.B:Struct.Crystallogr.Cryst. Chem.， 24， 326， 二(对羟基苯甲酸)氢钾一水合物 ； S

29、.L.Childs， G.P.Stahly， A.Park(2007) Mol.Pharmaceutics， 4， 323，茶 碱 4- 羟 基 苯 甲 酸 ； M.J.Zaworotko， H.H.Hammud， V.Ch. Kravtsov(2007)， J.Chem.Cryst.， 37， 219， 三 (1,10- 菲咯啉 -N,N )- 氯化铁 (ii) 对羟基 说 明 书 CN 102595879 A 6 4/39 页 7 苯甲酸盐二(对羟基苯甲酸)七水合物 ； S.L.Childs， K.I.Hardcastle(2007)Cryst.Growth Des.， 7， 1291，

30、4-氧基-2-甲基-N-(吡啶-2-基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二 氧化物 4- 羟基苯甲酸笼形物 ； B.R.Sreekanth， P.Vishweshwar， K.Vyas(2007)， Chem. Comm.， 2375， 二 (4- 羟基苯甲酸 )2,3,5,6- 四甲基吡嗪 ； B.R.Sreekanth， P.Vishweshwar， K.Vyas(2007)， Chem.Comm.， 2375， 二 (4- 羟基苯甲酸 )2,3,5,6- 四甲基吡嗪 ； C.B.Aakeroy 等 (2006)， New J Chem.， 30， 14522- 氨基 -4-

31、 甲基 -6-(3- 吡啶基 ) 嘧啶 4- 羟基苯 甲 酸 ； K.Fukuyama 等 (1973)， Bull.Chem.Soc.Jpn.， 46， 804， 对 羟 基 苯 甲 酸 一 水 合 物 ； M.Colapietro 等 (1979)， Acta Crystallog.， Sect.B:Struct.Crystallogr.Cryst. Chem.， 35， 2177， 对羟基苯甲酸一水合物 ； Tiane-Jye Hsieh 等 (2005)J.Mol.Struct.， 741， 193， 对羟基苯甲酸一水合物 ； Z.Dega-Szafran 等 (2006)， J.Mo

32、l.Struct.， 797， 82， 1,4- 二 ( 羧酸根合甲基 )-1,4- 二甲基哌嗪二 ( 对羟基苯甲酸 ) ； Z.Dega-Szafran 等 (2003)J.Mol.Struct.， 649， 257， N- 甲基吗啉甜菜碱 4- 羟基苯甲酸 ； Z.Dega-Szafran 等 (2006)， J.Mol.Struct.， 785， 160， 乙 酸 (1,4- 二 甲 基 哌 嗪 -1-1- 基 ) 酯 4- 羟 基 苯 甲 酸 ； Z.Dega-Szafran 等 (2007)， Pol.J.Chem.， 81， 931， 对 羟 基 苯 甲 酸 哌 啶 -3- 甲酸酯

33、 ； Z.Dega-Szafran(2008)， J.Mol.Struct.， 875， 346， N- 甲基哌啶甜菜碱对羟 基苯甲酸 ； P.Vishweshwar 等 (2003)， Cryst Eng Comm， 5， 164， 4- 羟基苯甲酸异烟酰胺 (isonicotonamide) ； C.B.Aakeroy等(2007)， Chem.Sommun.， 3936， 4-(2-苯基咪唑-1-基) 甲基吡啶 4- 羟基苯甲酸 ； M.C.Etter 等 (1991)J.Am.Chem.Soc.， 113， 2586， 二乙酰胺 4- 羟 基苯甲酸笼形物 ； G.J.Kemperman

34、等(2001)Eur.J.Org.Chem.， 3641， 二(头孢拉定)4-羟基 苯甲酸四水合物 ； Lin-Heng Wei(2006)， Acta Crystallogr.， Sect.E:Struct.Rep.Online， 62， o4506， 吡啶 4- 羟基苯甲酸 ； Skinner， Speakman(1951)J.Chem.Soc.， 185， 二 - 对羟基 苯甲酸氢铷一水合物 ； K.Balasubramani 等 (2006)， Acta Crystallogr.， Sect.E:Struct. Rep.Online， 62， o2907， 2-氨基-4,6-二甲基嘧啶

35、4-羟基苯甲酸 ； P.Vishweshwar等(2005) Chem.Commun.， 4601， (2- 氧代 -1- 吡咯烷基 ) 乙酰胺对羟基苯甲酸 ； S.L.Childs 等 (2007) Cryst.Growth Des.， 7， 1291， 4- 羟基 -2- 甲基 -N-(2- 吡啶基 )-2H-1,2- 苯并噻嗪 -3- 甲 酰胺 -1,1- 二氧化物 4- 羟基苯甲酸笼形物， K.Ghosh 等 (2005)， J.Mol.Struct.， 737， 201， 六亚甲基四胺 4- 羟基苯甲酸 ； E.A.Heath 等 (1992)， Acta Crystallogr.，

36、 Sect.C:Crysta. Struct.Commun.， 48， 1960， 对羟基苯甲酸 ； S.L.Childs 等 (2007)， Mol.Pharmaceutics， 4， 323， 茶碱 4- 羟基苯甲酸 ； S.L.Childs， K.I.Hardcastle(2007)， Cryst.Growth Des.， 7， 1291， 4- 氧基 -2- 甲基 -N-( 吡啶-2- 基 )-2H-1,2- 苯并噻嗪 -3- 甲酰胺 -1,1- 二氧化 物 4- 羟基苯甲酸笼形物 ； B.R.Sreekanth 等 (2007)Chem.Commun.， 2375， 二 (4- 羟基

37、苯甲 酸 )2,3,5,6- 四甲基吡嗪 ； B.R.Sreekanth 等 (2007)Chem.Commun.， 2375， 二 (4- 羟基苯甲 酸 )2,3,5,6- 四甲基吡嗪 ； C.B.Aakeroy 等 (2006)New J.Chem.， 30， 1452， 2- 氨基 -4- 甲 基 -6-(3- 吡啶基 ) 嘧啶 4- 羟基苯甲酸 ； Z.Dega-Szafran 等 (2006)J.Mol.Struct.， 797， 82， 1,4- 二 ( 羧酸根合甲基 )-1,4- 二甲基哌嗪( 对羟基苯甲酸 ) ； Z.Dega-Szafran 等 (2003)J.Mol.Str

38、uct.， 649， 257， M- 甲基吗啉甜菜碱 4- 羟基苯甲酸 ； Z.Dega-Szafran 等 (2006)J.Mol.Struct.， 785， 160， 乙酸 (1,4- 二甲基哌嗪 -1-1- 基 ) 酯 4- 羟基苯甲 酸 ； Z.Dega-Szafran 等 (2007)Pol.J.Chem.， 81， 931， 对羟基苯甲酸哌啶-3- 甲酸酯 ； 说 明 书 CN 102595879 A 7 5/39 页 8 Z.Dega-Szafran 等 (2008)J.Mol.Struct.， 875， 346， N- 甲基哌啶甜菜碱对羟基苯甲酸 ； P.Vishweshwar

39、 等 (2003)Cryst Eng Commun， 5， 164， 4- 羟基苯甲酸异烟酰胺 ； C.B.Aakeroy 等 (2007)Chem.Commun.， 3936， 4-(2- 苯 基 咪 唑 -1- 基 ) 甲 基 吡 啶 4- 羟 基 苯 甲 酸 和 M.C.Etter， S.M.Reutzel(1991)J.Am.Chem.Soc.， 113， 2586， 二乙酰胺 4- 羟基苯甲酸笼形 物 )。WO 08/117060 公开了农药与包含羧基的辅助形成剂的共晶。然而， 没有描述 4- 羟基 苯甲酸与农药的共晶， 尤其没有描述与本发明农药的共晶。 0040 唑菌胺酯、 氧唑菌

40、、 戊唑醇、 咪草烟、 咪草啶酸、 啶酰菌胺和吡虫清及其农药作用和 生产方法通常是已知的。例如， 市售化合物尤其可以在 The Pesticide Manual， 第 14 版， British Crop Protection Council(2006) 中找到。 0041 上述农药中任一种与 4- 羟基苯甲酸的共晶尚无描述。 0042 因此， 本发明涉及包含 4- 羟基苯甲酸和唑菌胺酯的结晶配合物 ( 下文称为 “配合 物 I” )。 0043 在另一实施方案中， 本发明涉及包含4-羟基苯甲酸和氧唑菌的结晶配合物(下文 称为 “配合物 II” )。 0044 在另一实施方案中， 本发明涉及包

41、含4-羟基苯甲酸和戊唑醇的结晶配合物(下文 称为 “配合物 III” )。 0045 在另一实施方案中， 本发明涉及包含4-羟基苯甲酸和啶酰菌胺的结晶配合物(下 文称为 “配合物 IV” )。 0046 在另一实施方案中， 本发明涉及包含4-羟基苯甲酸和咪草烟的结晶配合物(下文 称为 “配合物 V” )。 0047 在另一实施方案中， 本发明涉及包含4-羟基苯甲酸和咪草啶酸的结晶配合物(下 文称为 “配合物 VI” )。 0048 在另一实施方案中， 本发明涉及包含4-羟基苯甲酸和吡虫清的结晶配合物(下文 称为 “配合物 VII” )。 0049 具体而言， 配合物 I 与该结晶农药的熔点相比

42、显示出显著提高的熔点， 与单独的 结晶唑菌胺酯相比这有利于生产 SC 和 / 或 SE 配制剂或颗粒状配制剂。配合物 I 与存在于 该配合物中的单独农药相比还提供了提高的萌发率。 0050 配合物 II 与该结晶农药的熔点相比显示出提高的熔点， 与单独的结晶氧唑菌相 比这有利于生产 SC 和 / 或 SE 或颗粒状配制剂。 0051 配合物 III 与该结晶农药的熔点相比显示出显著提高的熔点， 与单独的结晶戊唑 醇相比这有利于生产 SC 和 / 或 SE 配制剂。 0052 配合物 V 与该结晶农药的水溶性相比显示出显著降低的水溶性， 这因上面所给原 因是有利的。 0053 配合物 VII 与

43、该结晶农药的熔点相比显示出提高的熔点， 与单独的结晶吡虫清相 比这有利于生产 SC 和 / 或 SE 配制剂或颗粒状配制剂。配合物 VII 与该结晶农药的水溶性 相比也显示出显著降低的水溶性， 同时与单独的结晶吡虫清相比该配制剂显示出提高的稳 定性。 0054 优选结晶配合物 I、 II 和 VII， 更优选配合物 I 和 II， 最优选配合物 I。 0055 此外， 该类结晶配合物的配制剂显示出提高的稳定性， 尤其是与以单独的固体化 说 明 书 CN 102595879 A 8 6/39 页 9 合物含有 4- 羟基苯甲酸和相应农药 II 的混合物的配制剂相比。 0056 在配合物 I 中，

44、 4- 羟基苯甲酸和唑菌胺酯的摩尔比通常为 2:1-1:2， 优选 1.5:1-1:1.5， 尤其是 1:1。然而， 偏离是可能的， 但它们通常不超过 20mol%， 优选不超过 10mol%。 0057 在 配 合 物 II 中， 4- 羟 基 苯 甲 酸 和 氧 唑 菌 的 摩 尔 比 通 常 为 2:1-1:2， 优 选 1.5:1-1:1.5， 尤其是 1:1。然而， 偏离是可能的， 但它们通常不超过 20mol%， 优选不超过 10mol%。 0058 在配合物 III 中， 4- 羟基苯甲酸和戊唑醇的摩尔比通常为 10:1-1:10， 优选 4:1-1:4， 更优选 2:1-1:2

45、( 例如比例为 1:2， 2:1， 1:1)。然而， 偏离是可能的， 但它们通常不 超过 20mol%， 优选不超过 10mol%。 0059 在配合物 IV 中， 4- 羟基苯甲酸和啶酰菌胺的摩尔比通常为 10:1-1:10， 优选 4:1-1:4， 更优选 2:1-1:2( 例如比例为 1:2， 2:1， 1:1)。然而， 偏离是可能的， 但它们通常不 超过 20mol%， 优选不超过 10mol%。 0060 在配合物V中， 4-羟基苯甲酸和咪草烟的摩尔比通常为10:1-1:10， 优选4:1-1:4， 更优选 2:1-1:2( 例如比例为 1:2， 2:1， 1:1)， 特别是 1.5

46、:1-1:1.5， 尤其是 1:1。然而， 偏离 是可能的， 但它们通常不超过 20mol%， 优选不超过 10mol%。 0061 在配合物 VI 中， 4- 羟基苯甲酸和咪草啶酸的摩尔比通常为 10:1-1:10， 优选 4:1-1:4， 更优选 2:1-1:2( 例如比例为 1:2， 2:1， 1:1)。然而， 偏离是可能的， 但它们通常不 超过 20mol%， 优选不超过 10mol%。 0062 在配合物 VII 中， 4- 羟基苯甲酸与吡虫清的摩尔比通常为 10:1-1:10， 优选 4:1-1:4， 更优选 2:1-1:2( 例如比例为 1:2， 2:1， 1:1)。然而， 偏离

47、是可能的， 但它们通常不 超过 20mol%， 优选不超过 10mol%。 0063 结晶配合物可以通过用于分析结晶材料的标准分析方法与结晶 4- 羟基苯甲酸和 相应农药的简单混合物区分开来， 这些方法包括 X 射线粉末衍射 (PXRD)、 单晶 X 射线衍射 ( 当足够量的单晶可得时 ) 和热化学分析如热重分析法 (TGA) 和差示扫描量热法 (DSC) 或 光谱方法， 如固态 NMR( 例如 13CCPMAS)、 FT-IR 或拉曼光谱法。4- 羟基苯甲酸和相应农药 I 的相对量例如可通过 HPLC 或 1H-NMR 光谱法确定。 0064 各配合物的进一步细节如下所述 ： 0065 4-

48、 羟基苯甲酸和唑菌胺酯的结晶配合物 ( 配合物 I) 在 25下显示出其中纯化合 物的特征反射缺失的 X 射线粉末衍射图 (Cu-K 辐射，)。具体而言， 4- 羟基苯 甲酸和唑菌胺酯的结晶配合物显示出在下表 1 中作为 2 值或晶面间距 d 给出的下列反射 中的至少 5 个， 优选至少 7 个， 尤其是至少 9 个， 更优选所有 ： 0066 表 1 ： 4- 羟基苯甲酸和唑菌胺酯的结晶配合物的 PXRD(25， Cu 辐射，) 说 明 书 CN 102595879 A 9 7/39 页 10 0067 0068 结晶配合物 I 通常具有 114-120， 尤其是 114-116的熔点。 0069 4- 羟基苯甲酸和氧唑菌的结晶配合物 ( 配合物 II) 在 25下显示出其中纯化合 物的特征反射缺失的 X 射线粉末衍射图 (Cu-K 辐射，)。具体而言， 4- 羟基苯 甲酸和氧唑菌的结晶配合物显示出在下表 1 中作为 2 值或晶面间距 d 给出的下列反射中 的至少 5 个， 优选至少 7 个， 尤其是至少 9 个， 更优选所有 ： 0070 表 3 ： 4- 羟基苯甲酸与氧唑菌的结晶配合物的 PXRD(25， Cu 辐射，) 0071 0072 说 明 书 CN 102