作为Γ分泌酶调节剂的新的取代的双环杂环化合物.pdf

1、10申请公布号CN102325765A43申请公布日20120118CN102325765ACN102325765A21申请号201080007206722申请日2010020209152254020090206EPC07D403/10200601C07D413/10200601C07D487/04200601A61K31/4353200601A61P25/2820060171申请人奥索麦克尼尔詹森药品公司地址美国新泽西州72发明人HJM吉森AI维尔特GJ麦克唐纳德FP比肖夫T吴SFA范布兰特M瑟基恩M扎贾SMA皮特斯DJC伯特洛MAJ德克莱恩D奥尔里希74专利代理机构中国专利代理香港有限公司

2、72001代理人李进艾尼瓦尔54发明名称作为分泌酶调节剂的新的取代的双环杂环化合物57摘要本发明涉及式I取代的双环杂环化合物，其中HET1、HET2、A1、A2、A3和A4具有权利要求中定义的含义。本发明化合物可用作分泌酶调节剂。本发明还涉及制备此类新化合物的方法、含作为活性成分的所述化合物的药用组合物和所述化合物作为药物的用途。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2011080586PCT申请的申请数据PCT/EP2010/0512442010020287PCT申请的公布数据WO2010/089292EN2010081251INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利

3、要求书6页说明书134页CN102325778A1/6页21一种式I化合物或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物、或其立体异构体形式，其中HET1为5元或6元芳杂环，具有式A1、A2、A3、A4或A5R0为H或C14烷基；R1为H、C14烷基或C14烷氧基C14烷基；R2为C14烷基；X为O或S；G1为CH或N；G2为CH、N或被C14烷基取代的C；条件是G1和G2不同时为N；G3为CH或N；R10A和R10B各自独立为氢或C14烷基；A1为CR3或N；其中R3为H、卤基或C14烷氧基；A2、A3和A4各自独立为CH、CF或N；条件是A1、A2、A3和A4中最多两个为N；HET2为9元双环芳杂环，

4、具有式B1或B2Z1为CH或N；Z2为CR4A或N；Z3为CH或N；条件是Z1、Z2和Z3中最多一个为N；Y1为CH或N；权利要求书CN102325765ACN102325778A2/6页3Y2为CR4B或N；Y3为CH或N；条件是Y1、Y2和Y3中最多一个为N；R4A为H；卤基；C14烷氧基；氰基；C37环烷基；C14烷基羰基；C14烷氧基羰基；或任选被一个或多个取代基取代的C14烷基，所述取代基各自独立选自卤基和氨基；R4B为H；卤基；C14烷氧基；氰基；C37环烷基；或任选被一个或多个取代基取代的C14烷基，所述取代基各自独立选自卤基和氨基；R5为H；卤基；氰基；C14烷氧基；C26烯基

5、；或任选被一个或多个取代基取代的C16烷基，所述取代基各自独立选自C14烷氧基和卤基；R6A为被一个或多个卤基取代基取代的C26烷基；任选被一个或多个取代基取代的C16烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、AR、C16烷氧基、四氢吡喃基、C37环烷基氧基和C37环烷基；C37环烷基；C14烷基羰基；四氢吡喃基；AR；R8R9N羰基；或CH2OAR；R6B为被一个或多个卤基取代基取代的C26烷基；任选被一个或多个取代基取代的C16烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、AR、C16烷氧基、四氢吡喃基、C37环烷基氧基和C37环烷基；C37环烷基；被一个或多个苯基取代基取代的C37环烷基，所述苯基取代基

6、任选被一个或多个卤基取代基取代；哌啶基；吗啉基；吡咯烷基；NR8R9；四氢吡喃基；OAR；C16烷氧基；C16烷硫基；AR；CH2OAR；SAR；NCH3AR；或NHAR；其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自C14烷基、C26烯基、C14烷基羰基、卤基和C14烷氧基羰基；其中各AR独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C14烷氧基、氰基、NR8R9、吗啉基、C14烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C14烷基；任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立选自卤基、C14烷氧基、氰基、C14烷基，和被一个或多

7、个卤基取代基取代的C14烷基；任选被一个或多个C14烷基取代基取代的唑基；或任选被一个或多个卤基取代基取代的噻吩基；各R8独立为H或C14烷基；各R9独立为H或C14烷基；R7为H、任选被一个或多个取代基取代的C16烷基，所述取代基各自独立选自卤基、苯基和C14烷氧基。2权利要求1的化合物或其立体异构体形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物，其中HET1为5元芳杂环，具有式A1、A2、A3或A4；R0为H或C14烷基；R1为H或C14烷基；R2为C14烷基；X为O或S；G1为CH或N；G2为CH、N或被C14烷基取代的C；条件是G1和G2不同时为N；G3为CH或N；A1为CR3或N；其中R3

8、为H、卤基或C14烷氧基；A2、A3和A4各自独立为CH、CF或N；条件是A1、A2、A3和A4中最多两个为N；权利要求书CN102325765ACN102325778A3/6页4HET2为9元双环芳杂环，具有式B1或B2Z1为CH或N；Z2为CR4A；Z3为CH；Y1为CH或N；Y2为CR4B；Y3为CH；R4A为H；卤基；C14烷氧基；氰基；或任选被一个或多个卤基取代基取代的C14烷基；R4B为H；卤基；C14烷氧基；氰基；或任选被一个或多个卤基取代基取代的C14烷基；R5为H；卤基；氰基；或任选被一个或多个取代基取代的C16烷基，所述取代基各自独立选自C14烷氧基和卤基；R6A为被一个或

9、多个卤基取代基取代的C26烷基；任选被一个或多个取代基取代的C16烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、AR、C16烷氧基、四氢吡喃基、C37环烷基氧基和C37环烷基；C37环烷基；四氢吡喃基；AR；或CH2OAR；R6B为被一个或多个卤基取代基取代的C26烷基；任选被一个或多个取代基取代的C16烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、AR、C16烷氧基、四氢吡喃基、C37环烷基氧基和C37环烷基；C37环烷基；哌啶基；吗啉基；吡咯烷基；NR8R9；四氢吡喃基；OAR；C16烷氧基；C16烷硫基；AR；CH2OAR；SAR；NCH3AR或NHAR；其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自可任选被一个或多个取

10、代基取代，所述取代基各自独立选自C14烷基、C26烯基、C14烷基羰基、卤基和C14烷氧基羰基；其中各AR独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C14烷氧基、氰基、NR8R9、吗啉基、C14烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C14烷基；或任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立选自卤基、C14烷氧基、氰基、C14烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C14烷基；各R8独立为H或C14烷基；各R9独立为H或C14烷基；R7为H、任选被一个或多个取代基取代的C16烷基，所述取代基各自独立选自卤基、苯基和C14烷氧基。3权利要求1的化合物或其立体异构体形式

11、，或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物，其中A1为CR3或N；其中R3为H、卤基或C14烷氧基；A2、A3和A4各自独立为CH或N；条件是A1、A2、A3和A4中最多两个为N；Z2为CR4A；R4A为H；卤基；氰基；C37环烷基；C14烷基羰基；C14烷氧基羰基；或任选被一个或多个取代基取代的C14烷基，所述取代基各自独立选自卤基和氨基；R5为H；卤基；C14烷氧基；C26烯基；或任选被一个或多个C14烷氧基取代基取代的C16权利要求书CN102325765ACN102325778A4/6页5烷基；R6A为任选被一个或多个取代基取代的C16烷基，所述取代基各自独立选自AR、C16烷氧基和四氢吡喃

12、基；C37环烷基；C14烷基羰基；四氢吡喃基；AR；或R8R9N羰基；R6B为被一个或多个卤基取代基取代的C26烷基；任选被一个或多个取代基取代的C16烷基，所述取代基各自独立选自AR、C16烷氧基、四氢吡喃基和C37环烷基；C37环烷基；被一个苯基取代的C37环烷基，所述苯基任选被一个或多个卤基取代基取代；未取代的吡咯烷基；NR8R9；四氢吡喃基；AR；或CH2OAR；各AR独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C14烷氧基、C14烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C14烷基；任选被一个或多个C14烷基取代基取代的唑基；或任选被一个或多个卤基取代基取代的噻吩基

13、；各R8独立为C14烷基；各R9独立为C14烷基；R7为任选被一个或多个C14烷氧基取代基取代的C16烷基。4权利要求1的化合物或其立体异构体形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物，其中HET1为5元芳杂环，具有式A1、A2、A3或A4；R0为H或C14烷基；R1为H或C14烷基；R2为C14烷基；X为O或S；G1为CH；G2为CH或被C14烷基取代的C；G3为CH；A1为CR3或N；其中R3为H、卤基或C14烷氧基；A2为CH或N；A3和A4为CH；HET2为9元双环芳杂环，具有式B1或B2；其中Z1为CH或N；Z2为CR4A；Z3为CH；Y1为CH或N；Y2为CR4B；Y3为CH；R4A

14、为H或卤基；R4B为H、卤基或任选被一个或多个卤基取代基取代的C14烷基；R5为H或C14烷基；R6A为AR；或任选被一个AR取代的C16烷基；R6B为AR；被一个或多个卤基取代基取代的C26烷基；任选被一个或多个AR取代基取代的C16烷基；或CH2OAR；其中各AR独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C14烷氧基、C14烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的C14烷基；R7为任选被一个或多个C14烷氧基取代基取代的C16烷基。5权利要求1的化合物或其立体异构体形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物，其中权利要求书CN102325765ACN102325778A

15、5/6页6HET1为5元或6元芳杂环，具有式A1或A5；R0为H或C14烷基；R1为H或C14烷基；X为O；R10A和R10B各自独立为氢或C14烷基；A1为CR3或N；其中R3为C14烷氧基；A2、A3和A4为CH；HET2为9元双环芳杂环，具有式B1或B2；Z1和Z3为CH；Z2为CR4A；R4A为H或卤基；尤其是卤基；更尤其是氟；Y1和Y3为CH；Y2为CR4B；R4B为H或C14烷氧基；尤其是H或甲氧基；R5为H或甲基；R6A为C16烷基；R6B为任选被一个或多个卤基取代基取代的苯基；R7为C16烷基。6权利要求5的化合物，其中HET1具有式A1。7权利要求5的化合物，其中HET2具有

16、式B2。8权利要求1的化合物，其中所述化合物为24氟苯基11甲基乙基N62甲基5唑基3吡啶基1H苯并咪唑4胺，6氟N3甲氧基44甲基5唑基苯基22甲基丙基咪唑并1，2A吡啶8胺HCL，24氟苯基6甲氧基N3甲氧基42甲基5唑基苯基1甲基1H苯并咪唑4胺，24氟苯基N3甲氧基44甲基5唑基苯基1甲基1H苯并咪唑4胺，或24氟苯基N3甲氧基42甲基4吡啶基苯基11甲基乙基1H苯并咪唑4胺，包括它们的任何立体化学异构体形式，或它们的药学上可接受的加成盐或溶剂合物。9权利要求1的化合物，其中所述化合物为24氟苯基11甲基乙基N62甲基5唑基3吡啶基1H苯并咪唑4胺。10一种药用组合物，所述组合物包含药

17、学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求19中任一项定义的化合物。11权利要求19中任一项定义的化合物，所述化合物用作药物。12权利要求19中任一项定义的化合物，所述化合物用于治疗或预防选自以下的疾病或病症早老性痴呆症、创伤性脑损伤、轻度认知损害、衰老、痴呆症、具有LEWY小体的痴呆症、脑淀粉样血管病、多梗塞性痴呆症、唐氏综合征，与帕金森病有关的痴呆症和与权利要求书CN102325765ACN102325778A6/6页7淀粉样蛋白有关的痴呆症。13权利要求12的化合物，其中所述疾病是早老性痴呆症。14权利要求19中任一项定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于调节分泌酶活性。

18、权利要求书CN102325765ACN102325778A1/134页8作为分泌酶调节剂的新的取代的双环杂环化合物发明领域0001本发明涉及新的取代的双环杂环化合物，此类化合物可用作分泌酶调节剂。本发明还涉及制备此类新化合物的方法、含作为活性成分的所述化合物的药用组合物和所述化合物作为药物的用途。0002发明背景0003早老性痴呆症AD为特征在于记忆、认知和行为稳定性丧失的进行性神经变性疾病。AD困扰着61065岁以上多达5085岁以上的人群。它是痴呆症的主要原因，是继心血管病和癌症后的第三大死亡原因。目前没有有效治疗AD的方法，在美国，与AD有关的总的净开支每年超过1000亿。0004AD的

19、病因复杂，但它与一些风险因素有关，包括1年龄，2家族史和3头创伤；其它因素包括环境毒素和教育水平低。在边缘皮层和大脑皮层中的特定的神经病性损害包括由超磷酸化蛋白组成的细胞内神经元纤维缠结和细胞外淀粉样肽的原纤维聚合体沉积淀粉样蛋白斑。淀粉样蛋白斑AMYLOIDPLAQUE的主要成分是各种长度的淀粉样蛋白A、ABETA或A肽。据信，其变体A142肽ABETA42为淀粉样蛋白形成的主要病因物。另一种变体为A140肽ABETA40。淀粉样蛋白为前体蛋白，即淀粉样前体蛋白APP或APP的蛋白水解产物。0005AD的家族性早期发作常染色体显性形式与淀粉样前体蛋白APP或APP和早老蛋白1和2中错义突变有

20、关。在一些患者中，AD的晚期发作形式与载脂蛋白EAPOE基因的特定等位基因相关，最近在2巨球蛋白中发现突变，2巨球蛋白中的突变可能与至少30AD人群有关。尽管存在该异质性，但所有形式的AD均显示相似的病理检查结果。基因分析为对于AD的合理治疗方法提供了最好线索。迄今为止发现的所有突变影响称为ABETA肽A的淀粉样蛋白形成肽，尤其是A42的定量或定性生产，对AD的“淀粉样级联学说”给出有力支持TANZIANDBERTRAM，2005，CELL120，545。A肽的产生与AD疾病之间的可能联系突显了需要更好地理解A产生的机理，并强烈地支持调节A水平的治疗方法。0006A肽的释放受至少两种蛋白的水解

21、活性的调节，这两种蛋白的水解活性分别是指和分泌酶在A肽的N端METASP键和C端3742残基上解离。在该分泌通路中，有证据显示，分泌酶先进行解离，导致SAPPS分泌和11KDA膜结合羧基末端片段CTF存留。据信，被分泌酶解离后，后者产生A肽。在携带某些突变的特定蛋白早老蛋白的患者中，较长的同种型A42的量选择性增加，这些突变与家族性早老性痴呆症的早期发作有关。因此，许多研究人员相信，A42是早老性痴呆症发病的的主要元凶。0007现已清楚，分泌酶活性不能归因于单个蛋白，但实际上与不同蛋白的装配有关。0008GAMMA分泌酶活性存在于含至少4种组分的多蛋白复合物中早老蛋白PS异二聚体、呆蛋白、AP

22、H1和PEN2。PS异二聚体由通过前体蛋白的内切蛋白酶解产生的氨说明书CN102325765ACN102325778A2/134页9基和羧基末端PS片段组成。催化部位的两个天冬氨酸在该异二聚体的接触面上。近来有人提出，呆蛋白用作分泌酶底物受体。分泌酶的其它成员的功能尚不得而知，但产生活性均需要它们STEINER，2004CURRALZHEIMERRESEARCH13175181。0009因此，尽管第二解离步骤的分子机理迄今为止仍然难以确定，但分泌酶复合物已成为寻找治疗早老性痴呆症的化合物的主要靶标之一。0010人们已提出过各种靶向早老性痴呆症中分泌酶的策略，范围从直接靶向催化部位、开发底物特异

23、性抑制剂和分泌酶活性调节剂MARJAUX等，2004DRUGDISCOVERYTODAYTHERAPEUTICSTRATEGIES当今药物发现治疗策略，第1卷，16。因此，论述了以分泌酶为靶标的各种化合物LARNER，2004SECRETASESASTHERAPEUTICSTARGETSINALZHEIMERSDISEASEPATENTS20002004分泌酶作为早老性痴呆症的治疗靶标专利20002004EXPERTOPINTHERPATENTS14，14031420。0011该发现确实得到其中显示某些NSAID对分泌酶的作用的生物化学研究的支持WEGGEN等2001NATURE414，686

24、0，212和WO01/78721和US2002/0128319；MORIHARA等2002JNEUROCHEM83，1009；ERIKSEN2003JCLININVEST112，440。用NSAID预防或治疗AD的潜在制约是它们抑制COX酶的活性，该抑制可导致有害副作用；和它们的低CNS渗透PERETTO等，2005，JMEDCHEM48，57055720。0012WO2008/137139涉及杂环衍生物和它们作为分泌酶调节剂的用途。0013WO2005/115990中公开了肉桂酰胺化合物，此类化合物可用于治疗由淀粉样蛋白造成的神经变性疾病，例如早老性痴呆症、老年痴呆症、唐氏综合征和淀粉样变性

25、。0014WO2004/110350涉及芳基化合物和它们在调节淀粉样蛋白中的用途。0015WO2007/131991公开了咪唑并吡嗪化合物作为MAPKAPK5抑制剂，用于治疗变性和炎性疾病。0016WO2004/017963涉及苯并咪唑作为凝血因子XA抑制剂，用于治疗血栓栓塞疾病。0017非常需要调节分泌酶活性从而为治疗早老性痴呆症开辟新途径的新化合物。本发明的目的是克服或减少现有技术的至少一个缺点，或提供有用的替代。因此，本发明目的是提供此类新化合物。0018发明概述0019已发现本发明化合物可用作分泌酶调节剂。本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防早老性痴呆症。0020本发明

26、涉及式I新化合物及其药学上可接受的加成盐，和溶剂合物00210022及其立体异构体形式，其中0023HET1为5元或6元芳杂环，0024具有式A1、A2、A3、A4或A50025说明书CN102325765ACN102325778A3/134页100026R0为H或C14烷基；0027R1为H、C14烷基或C14烷氧基C14烷基；0028R2为C14烷基；0029X为O或S；0030G1为CH或N；0031G2为CH、N或被C14烷基取代的C；0032条件是G1和G2不同时为N；0033G3为CH或N；0034R10A和R10B各自独立为氢或C14烷基；0035A1为CR3或N；其中R3为H、

27、卤基或C14烷氧基；0036A2、A3和A4各自独立为CH、CF或N；条件是A1、A2、A3和A4中最多两个为N；0037HET2为9元双环芳杂环，0038具有式B1或B200390040Z1为CH或N；0041Z2为CR4A或N；0042Z3为CH或N；条件是Z1、Z2和Z3中最多一个为N；0043Y1为CH或N；0044Y2为CR4B或N；0045Y3为CH或N；条件是Y1、Y2和Y3中最多一个为N；0046R4A为H；卤基；C14烷氧基；氰基；C37环烷基；C14烷基羰基；C14烷氧基羰基；或任选被一个或多个取代基取代的C14烷基，所述取代基各自独立选自卤基和氨基；0047R4B为H；卤

28、基；C14烷氧基；氰基；C37环烷基；或任选被一个或多个取代基取代的C14烷基，所述取代基各自独立选自卤基和氨基；0048R5为H；卤基；氰基；C14烷氧基；C26烯基；或任选被一个或多个取代基取代的C16说明书CN102325765ACN102325778A4/134页11烷基，所述取代基各自独立选自C14烷氧基和卤基；0049R6A为被一个或多个卤基取代基取代的C26烷基；任选被一个或多个取代基取代的C16烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、AR、C16烷氧基、四氢吡喃基、C37环烷基氧基和C37环烷基；C37环烷基；C14烷基羰基；四氢吡喃基；AR；R8R9N羰基；或CH2OAR；005

29、0R6B为被一个或多个卤基取代基取代的C26烷基；任选被一个或多个取代基取代的C16烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、AR、C16烷氧基、四氢吡喃基、C37环烷基氧基和C37环烷基；C37环烷基；被一个或多个苯基取代基取代的C37环烷基，所述苯基取代基任选被一个或多个卤基取代基取代；哌啶基；吗啉基；吡咯烷基；NR8R9；四氢吡喃基；OAR；C16烷氧基；C16烷硫基；AR；CH2OAR；SAR；NCH3AR；或NHAR；0051其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自C14烷基、C26烯基、C14烷基羰基、卤基和C14烷氧基羰基；0052其中各AR

30、独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C14烷氧基、氰基、NR8R9、吗啉基、C14烷基；和被一个或多个卤基取代基取代的C14烷基；任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立选自卤基、C14烷氧基、氰基、C14烷基；和被一个或多个卤基取代基取代的C14烷基；任选被一个或多个C14烷基取代基取代的唑基；或任选被一个或多个卤基取代基取代的噻吩基；0053各R8独立为H或C14烷基；0054各R9独立为H或C14烷基；0055R7为H、任选被一个或多个取代基取代的C16烷基，所述取代基各自独立选自卤基、苯基和C14烷氧基。0056本发明还涉及制备式I化合物的

31、方法和含它们的药用组合物。0057惊讶的发现，本发明化合物在体外和体内调节分泌酶活性，因此可用于治疗或预防早老性痴呆症AD、创伤性脑损伤、轻度认知损害MCI、衰老、痴呆症、具有LEWY小体的痴呆症、脑淀粉样血管病、多梗塞性痴呆症、唐氏综合征；与帕金森病有关的痴呆症和与淀粉样蛋白有关的痴呆症，优选早老性痴呆症和其它与淀粉样蛋白疾病有关的病症例如青光眼。0058鉴于前述式I化合物的药理特性，由此得出结论它们适合用作药物。0059更尤其是，这些化合物适合治疗或预防早老性痴呆症、脑淀粉样血管病、多梗塞性痴呆症、拳击员痴呆DEMENTIAPUGILISTICA或唐氏综合征。0060本发明还涉及通式I化合

32、物、其立体异构体形式及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂合物在制备用于调节分泌酶活性的药物中的用途。0061优选式I化合物调节分泌酶活性从而导致产生的A42肽的相对量减少的用途。0062本发明化合物或部分本发明化合物的一个优点可在于它们的增强的CNS渗透。0063现在进一步阐述本发明。在下文中，更详细地定义本发明的不同方面。除非明确表明是相反情况，如此定义的各方面可与任何其它一方面或多方面组合。尤其是，所述优选或有利的任何特征可与所述优选或有利的任何其它一个特征或多个特征组合。0064发明详述0065当描述本发明化合物时，除另有说明外，使用的术语应视为符合以下定义。说明书CN102325765

33、ACN102325778A5/134页120066当指明取代基的数目时，术语“一个或多个”表示从一个取代基到最大可能的取代数目，即取代基置换一个氢至最高达置换所有的氢，所述取代基各自单独选自指定的基团，条件是不超过正常价，该取代导致化学稳定的化合物，即足够稳定以致可从反应混合物中分离至有用纯度并配制为治疗药物的化合物。因此，优选1、2、3或4个取代基。尤其优选1、2或3个取代基。更尤其优选1个取代基。0067除另有说明外，作为基团或基团一部分的术语“卤基”HALO、“卤代”或“卤素”通常指氟、氯、溴、碘。0068作为基团或基团一部分的术语“C16烷基”是指式CNH2N1烃基，其中N为16的数。

34、C16烷基含16个碳原子，尤其是14个碳原子，更尤其是13个碳原子，还更尤其是12个碳原子。烷基可为直链或支链，且可按本文中所述被取代。当本文中在碳原子后方使用下标时，下标是指所述的基团可能含有的碳原子数目。因此，例如C16烷基包括含16个碳原子的所有直链或支链烷基，因此包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2甲基乙基、丁基及其异构体例如正丁基、异丁基和叔丁基、戊基及其异构体、己基及其异构体等。0069作为基团或基团一部分的术语“C26烷基”是指式CNH2N1烃基，其中N为26的数。C26烷基含26个碳原子，尤其是24个碳原子，更尤其是23个碳原子。烷基可为直链或支链，且可按本文中所述被取代。当

35、本文中在碳原子后方使用下标时，下标是指所述的基团可能含有的碳原子数目。因此，例如C26烷基包括含26个碳原子的所有直链或支链烷基，因此包括例如乙基、正丙基、异丙基、2甲基乙基、丁基及其异构体例如正丁基、异丁基和叔丁基、戊基及其异构体、己基及其异构体等。0070作为基团或基团一部分的术语“C14烷基”是指式CNH2N1烃基，其中N为14的数。C14烷基含14个碳原子，尤其是13个碳原子，更尤其是12个碳原子。烷基可为直链或支链，且可按本文中所述被取代。当本文中在碳原子后方使用下标时，下标是指所述的基团可能含有的碳原子数目。因此，例如C14烷基包括含14个碳原子的所有直链或支链烷基，因此包括例如甲

36、基、乙基、正丙基、异丙基、2甲基乙基、丁基及其异构体例如正丁基、异丁基和叔丁基等。0071作为基团或基团一部分的术语“C16烷氧基”是指具有式ORB的基团，其中RB为C16烷基。合适的C16烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。0072作为基团或基团一部分的术语“C14烷氧基”是指具有式ORC的基团，其中RC为C14烷基。合适的C14烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。0073在本发明范围内，C26烯基为含双键的具有26个碳原子的直链或支链烃基，例如乙烯基、丙烯

37、基、丁烯基、戊烯基、1丙烯2基、己烯基等。0074单独或联合使用的术语“C37环烷基”是指具有37个碳原子的环状饱和烃基。合适的C37环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。0075单独或联合使用的术语“C37环烷基氧基”是指具有式ORD的基团，其中RD为C37环烷基。合适的C37环烷基氧基的非限制性实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基。0076本发明化合物的化学名按CHEMICALABSTRACTSSERVICE确定的命名规则生成。说明书CN102325765ACN102325778A6/134页130077在互变异构体形式的情况下，应清楚，其它未

38、描绘的互变异构体形式也包括在本发明范围内。0078当任何变量在任何组分中出现超过一次，各定义独立。0079可以意识到，某些式I化合物和它们的药学上可接受的加成盐和立体异构体形式可含一个或多个手性中心并作为立体异构体形式存在。0080前文中使用的术语“立体异构体形式”限定式I化合物可能具有的所有可能的异构体形式。除另有提及或说明外，化合物的化学名称是指所有可能的立体化学异构体形式的混合物。更具体地说，立体异构STEREOGENIC中心可具有R或S构型；二价环部分饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型。含双键的化合物可在所述双键上具有E或Z立体化学。式I化合物的立体异构体形式包括在本发明范围内。0

39、081当指定特定立体异构体形式时，表示所述形式基本上不含其它异构体，即与小于50，优选小于20，更优选小于10，甚至更优选小于5，进一步优选小于2，最优选小于1的其它异构体相联系。0082当指定特定区域异构体REGIOISOMERIC形式时，表示所述形式基本上不含其它异构体，即与小于50，优选小于20，更优选小于10，甚至更优选小于5，进一步优选小于2，最优选小于1的其它异构体相联系。0083为在治疗中使用，式I化合物的盐为其中相反离子为药学上可接受的那些盐。但药学上不能接受的酸和碱的盐也可有用，例如可用于药学上可接受的化合物的制备或纯化。无论药学上是否可接受，所有盐均包括在本发明范围内。00

40、84上文或下文中所述药学上可接受的酸和碱加成盐应包括式I化合物能够形成的治疗活性无毒酸和碱加成盐形式。可通过将碱形式用这种合适的酸处理方便地得到药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸即乙二酸、丙二酸、琥珀酸即丁二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。可通过用合适的碱处理将所述盐形式反向转化为游离碱形式。0085也可通过用合适的有机和无机碱处理将含酸性质子的式I化合物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。

41、合适的碱式盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等；有机碱成的盐，例如伯、仲和叔脂族和芳族胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星青霉素GBENZATHINE、N甲基D葡糖胺、哈胺青霉素HYDRABAMINE的盐；和氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等成的盐。可通过用酸处理将所述盐形式反向转化为游离酸形式。0086术语溶剂合物包括其中式I化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式及其盐。此类形式的实例为例如水合物、醇化物等。0087按下述方法制备的式

42、I化合物可以对映体的外消旋混合物形式合成，此类对映体可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。分离式I化合物的对映异构体形式的方法涉及使用手性固定相的液相色谱。所述纯立体化学异构体形式也可从合适原料的相应的纯立体化学异构体形式衍生，条件是反应按立体有择方式发生。优选，如果需要特定立体异构说明书CN102325765ACN102325778A7/134页14体，通过立体有择制备方法合成所述化合物。在这些方法中，最好使用对映异构纯原料。0088在本申请的框架内，本发明化合物固有的包含其化学元素的所有同位素组合。在本申请的框架内，化学元素，尤其是当提及与式I化合物相关时，包含该元素的所有同位素和同位素的混

43、合物。例如，当提及氢时，应理解为是指1H、2H、3H及其混合物。0089因此，本发明化合物固有的包括含一个或多个元素的一个或多个同位素的化合物及其混合物，包括又称为放射性标记化合物的放射性化合物，其中一个或多个非放射性原子被其放射性同位素之一置换。术语“放射性标记化合物”表示含至少一个放射性原子的任何式I化合物或其药学上可接受的盐。例如，化合物可用正电子或发射的放射性同位素标记。对于放射性配体结合技术，3H原子或125I原子为待置换原子的选择。对于成像，最常用的发射正电子PET放射性同位素为11C、18F、15O和13N，其中所有的同位素均通过加速器产生，半衰期分别为20、100、2和10分钟

44、。因为这些放射性同位素的半衰期太短，所以仅在制备它们的地点上具有加速器的机构使用它们才可行，因此限制了它们的使用。最广泛使用的这些同位素为18F、99MTC、201TL和123I。技术人员已知这些放射性同位素的处理、制备、分离和加入分子的方法。0090尤其是，放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧和卤素。尤其是，放射性同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75BR、76BR、77BR和82BR。0091除上下文中另有说明外，本说明书和权利要求中使用的单数形式“一”和“该”还包括复数指示物。例如，“一种化合物”表示一个化合物或大于一个化合物。0092上述术语和本说明书

45、中使用的其它术语，本领域技术人员完全理解。0093现在描述本发明化合物的优选特征。0094本发明涉及新的式I化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物00950096及其立体异构体形式，其中0097HET1为5元或6元芳杂环，0098具有式A1、A2、A3、A4或A500990100R0为H或C14烷基；0101R1为H、C14烷基或C14烷氧基C14烷基；0102R2为C14烷基；说明书CN102325765ACN102325778A8/134页150103X为O或S；0104G1为CH或N；0105G2为CH、N或被C14烷基取代的C；0106条件是G1和G2不同时为N；0107G3为CH或

46、N；0108R10A和R10B各自独立为氢或C14烷基；0109A1为CR3或N；其中R3为H、卤基或C14烷氧基；0110A2、A3和A4各自独立为CH、CF或N；条件是A1、A2、A3和A4中最多两个为N；0111HET2为9元双环芳杂环，0112具有式B1或B201130114Z1为CH或N；0115Z2为CR4A或N；0116Z3为CH或N；条件是Z1、Z2和Z3中最多一个为N；0117Y1为CH或N；0118Y2为CR4B或N；0119Y3为CH或N；条件是Y1、Y2和Y3中最多一个为N；0120R4A为H；卤基；C14烷氧基；氰基；C37环烷基；C14烷基羰基；C14烷氧基羰基；或

47、任选被一个或多个取代基取代的C14烷基，所述取代基各自独立选自卤基和氨基；0121R4B为H；卤基；C14烷氧基；氰基；C37环烷基；或任选被一个或多个取代基取代的C14烷基，所述取代基各自独立选自卤基和氨基；0122R5为H；卤基；氰基；C14烷氧基；C26烯基；或任选被一个或多个取代基取代的C16烷基，所述取代基各自独立选自C14烷氧基和卤基；0123R6A为被一个或多个卤基取代基取代的C26烷基；任选被一个或多个取代基取代的C16烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、AR、C16烷氧基、四氢吡喃基、C37环烷基氧基和C37环烷基；C37环烷基；C14烷基羰基；四氢吡喃基；AR；R8R9N羰

48、基；或CH2OAR；0124R6B为被一个或多个卤基取代基取代的C26烷基；任选被一个或多个取代基取代的C16烷基，所述取代基各自独立选自哌啶基、AR、C16烷氧基、四氢吡喃基、C37环烷基氧基和C37环烷基；C37环烷基；被一个或多个苯基取代基取代的C37环烷基，所述苯基取代基任选被一个或多个卤基取代基取代；哌啶基；吗啉基；吡咯烷基；NR8R9；四氢吡喃基；OAR；C16烷氧基；C16烷硫基；AR；CH2OAR；SAR；NCH3AR；或NHAR；0125其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自可任选被一个或多个取代基取代，所述取代说明书CN102325765ACN102325778A9/134页16

49、基各自独立选自C14烷基、C26烯基、C14烷基羰基、卤基和C14烷氧基羰基；0126其中各AR独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C14烷氧基、氰基、NR8R9、吗啉基、C14烷基；和被一个或多个卤基取代基取代的C14烷基；任选被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立选自卤基、C14烷氧基、氰基、C14烷基；和被一个或多个卤基取代基取代的C14烷基；任选被一个或多个C14烷基取代基取代的唑基；或任选被一个或多个卤基取代基取代的噻吩基；0127各R8独立为H或C14烷基；0128各R9独立为H或C14烷基；0129R7为H、任选被一个或多个取代基取代的C16烷基，所述取代基各自独立选自卤基、苯基和C14烷氧基。0130在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物及其立体异构体形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，或在任何其它实施方案中所述其任何亚组，其中适用以下限制中的一个或多个，优选全部；0131AA2、A3和A4各自独立为CH或N；条件是A1、A2、A3和A4中最多两个为N；0132BZ2为CR4A；0133CR4A为H；卤基；氰基；C37环烷基；C14烷基羰基；C14烷氧基羰基；或任选被一个或多