作为GLYT1抑制剂的胺或氨基醇化合物.pdf

1、10申请公布号CN102333569A43申请公布日20120125CN102333569ACN102333569A21申请号201080006112822申请日2010021609153112920090218EPA61P25/28200601A61K31/16200601A61P25/18200601C07C215/30200601C07C215/68200601C07C217/70200601C07C233/43200601C07C237/30200601C07C317/32200601C07D213/30200601C07D213/34200601C07D213/61200601C07

2、D277/28200601C07D305/06200601C07D307/2020060171申请人弗哈夫曼拉罗切有限公司地址瑞士巴塞尔72发明人S科茨威斯基HP马蒂R纳尔基齐昂E皮那德H思塔德尔74专利代理机构北京市中咨律师事务所11247代理人隋晓平黄革生54发明名称作为GLYT1抑制剂的胺或氨基醇化合物57摘要本发明涉及式I化合物在制备药物中的用途，在式I中，取代基如说明书和权利要求中所述，所述药物用于治疗精神病、记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆、注意力缺失症或阿尔茨海默病。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2011080186PCT申请的申请数据PCT/EP2010/051

3、8772010021687PCT申请的公布数据WO2010/094659EN2010082651INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书13页说明书124页CN102333583A1/13页21式I化合物或其可药用的活性盐或酯在制备用于治疗精神病、记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆、注意力缺失症或阿尔茨海默病的药物中的用途，式I如下其中R1为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，R2为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，R3为氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基，其中所述低级烷基任选被卤素取代，R4为A氢，B卤素，C低级烷基，任选被卤素、低级烷氧基或羟基取代，D低级烷氧基，任选被

4、卤素、羟基、环烷基或杂环基取代，ENR11R12，FSO2低级烷基，GSI低级烷基3，HO环烷基，IO芳基，JO杂芳基，KO杂环基，L芳基，M杂芳基，或N杂环基，其中每个环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、NR11R12、低级烷氧基、卤素低级烷氧基或SO2低级烷基，其中作为杂环基一部分的每个S任选被氧代取代，R5为卤素、低级烷基或低级烷氧基，R6为氢或低级烷基，R7为氢或低级烷基，R8为氢或低级烷基，R9为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，R10为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或苯基，其中所述苯基任选被下

5、列基团取代卤素、低级烷基或SO2低级烷基，权利要求书CN102333569ACN102333583A2/13页3R11为氢或低级烷基，R12为氢或低级烷基，X为AN并且Y为CR10，BCR9并且Y为N或CCR9并且Y为CR10，N为0或1，并且在下列各种情况下，R8为低级烷基AR1为氢，R2为氢，R3为卤素，R4为卤素，R6为氢，R7为氢，R9为氢，R10为卤素，N为0，X为CR9，Y为CR10；BR1为氢，R2为氢，R3为低级烷氧基，R4为低级烷氧基，R6为氢，R7为氢，R9为氢，R10为卤素，N为0，X为CR9，Y为CR10；CR1为氢，R2为氢，R3为卤素，R4为杂环基，R6为氢，R7为

6、氢，R9为氢，R10为氢，N为0，X为CR9，Y为CR10；DR1为氢，R2为氢，R3为卤素，R4为氢，R6为氢，R7为氢，R9为卤素，R10为氢，N为0，X为CR9，Y为CR10；ER1为氢，R2为氢，R3为卤素，R4为氢，R6为低级烷基，R7为氢，R9为氢，N为0，X为CR9，Y为N；FR1为氢，R2为氢，R3为卤素，R4为氢，R6为低级烷基，R7为氢，R10为氢，N为0，X为N，Y为CR10。2式I化合物或其可药用的活性盐或酯，其中R1为氢、卤素或低级烷基，R2为氢、卤素或低级烷基，R3为卤素或低级烷基，所述低级烷基任选被卤素取代，R4为A低级烷基，任选被下列基团取代卤素或低级烷氧基，B

7、低级烷氧基，任选被卤素、羟基、环烷基或杂环基取代，CSI低级烷基3，DO环烷基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，EO芳基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷权利要求书CN102333569ACN102333583A3/13页4基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，FO杂芳基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧

8、基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，GO杂环基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，其中作为杂环基一部分的每个S任选被氧代取代，H杂芳基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，I芳基，被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基

9、，J杂环基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，当R10为苯基时，则R4为氢，其中所述苯基任选被下列基团取代卤素、低级烷基或SO2低级烷基，当R6为低级烷基时，则R4为A低级烷基，任选被下列基团取代卤素或低级烷氧基，B低级烷氧基，任选被卤素、羟基、环烷基或杂环基取代，CSI低级烷基3，DO环烷基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，EO芳基，任选被下

10、列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，FO杂芳基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，GO杂环基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，其中作为杂环基一部分的每个S任选被氧代取代，H杂芳基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰

11、氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12权利要求书CN102333569ACN102333583A4/13页5或SO2低级烷基，I芳基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，J杂环基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，R5为卤素或低级烷基，R6为氢或低级烷基，R7为氢或低级烷基，R8为氢或低级烷基，

12、R9为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，R10为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，R11为氢或低级烷基，R12为氢或低级烷基，X为AN并且Y为CR10，BCR9并且Y为N，或者CCR9并且Y为CR10，N为0或1，在下列情况下，R8为低级烷基BR1为氢，R2为氢，R3为甲基，R4为甲基，R6为氢，R7为氢，R9为氢，R10为氢，N为0，X为CR9，Y为CR10；CR1为氢，R2为氢，R3为甲基，R4为甲基，R6为氢，R7为乙基，R9为甲基，R10为氢，N为0，X为CR9，Y为CR10；DR1为氢，R2为氢，R3为叔丁基，R4为叔丁基，R6为氢，R7为氢，R9为氢，R10为氢，N为0，X为CR9，Y

13、为CR10；ER1为氢，R2为氢，R3为氯，R4为氢，R6为氢，R7为氢，R9为氢，R10为氢，N为0，X为CR9，Y为CR10；FR1为氢，R2为氢，R3为氯，R4为吗啉代，R6为氢，R7为氢，R9为氢，R10为氢，N为0，X为CR9，Y为CR10；GR1为氢，R2为氢，R3为氯，R4为氢，R6为氢，R7为氢，R9为氯，R10为氢，N为0，X为CR9，Y为CR10；HR1为氢，R2为氢，R3为氯，R4为氢，R6为甲基，R7为氢，R9为氢，N为0，X为CR9，Y为N；IR1为氢，R2为氢，R3为氯，R4为氢，R6为甲基，R7为氢，R10为氢，N为0，X为N，Y为CR10。3权利要求2的化合物，

14、其中R1为氢。4权利要求2和3中任一项的化合物，其中R2为氢或卤素。5权利要求24中任一项的化合物，其中R2为氢、氯或氟。权利要求书CN102333569ACN102333583A5/13页66权利要求25中任一项的化合物，其中R3为卤素或低级烷基。7权利要求26中任一项的化合物，其中R3为氯或甲基。8权利要求27中任一项的化合物，其中R4为A低级烷氧基，任选被卤素、羟基、环烷基或杂环基取代，BO芳基，或CO杂环基，其中作为杂环基一部分的每个S任选被氧代取代。9权利要求28中任一项的化合物，其中R4为O四氢吡喃基、O四氢呋喃基、异丙氧基、四氢呋喃基乙氧基、4氯2羟基丁氧基、2氧杂环丁基丙氧基、

15、1，1，2，2四氟乙氧基、氯羟基异戊基氧基、O四氢噻喃基二氧化物、四氢吡喃基乙氧基、2，2，2三氟乙氧基、2环丙基乙氧基、O环戊基、O环己基、异丁氧基、仲丁氧基、二氟异丙氧基、O苯基、2，2，3，3，3五氟丙氧基或三氟异丙氧基。10权利要求29中任一项的化合物，其中R5为氟或甲基11权利要求210中任一项的化合物，其中R6为氢。12权利要求211中任一项的化合物，其中R7为氢。13权利要求212中任一项的化合物，其中R8为氢。14权利要求213中任一项的化合物，其中R9为氢、卤素或低级烷基。15权利要求214中任一项的化合物，其中R9为氢、氟或甲基。16权利要求215中任一项的化合物，其中R1

16、0为氢或卤素。17权利要求216中任一项的化合物，其中R10为氢或氟。18权利要求217中任一项的化合物，其中N为0。19权利要求218中任一项的化合物，其中N为1。20权利要求219中任一项的化合物，其特征在于为式IA或其可药用的活性盐或酯其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、N、X和Y如权利要求219中任一项所定义。21权利要求219中任一项的化合物，其特征在于式IB其可药用的活性盐或酯权利要求书CN102333569ACN102333583A6/13页7其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、N、X和Y如权利要求219中任一项所定义。22权利要求221中任一项的

17、化合物或其可药用的活性盐或酯，所述化合物选自下列化合物RAC赤2氨基23，4二氯苯基13氟3甲磺酰基联苯4基乙醇三氟乙酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基145氟吡啶3基2甲基苯基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基145氟吡啶3基3甲氧基苯基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基145氟吡啶3基2甲氧基苯基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基13甲磺酰基联苯3基乙醇三氟乙酸盐，1R，2S或1S，2R2氨基23，4二氯苯基13氟3甲磺酰基联苯4基乙醇盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基13甲磺酰基联苯4基乙醇三氟乙酸盐，1R，2S或1S，2R2氨基23，4二氯苯基145

18、氟吡啶3基苯基乙醇三氟乙酸盐，RAC赤2氨基24氯苯基14四氢吡喃3基氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基14异丙氧基苯基乙醇盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基153甲磺酰基苯基吡啶2基乙醇双三氟乙酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基15氟3，3联吡啶6基乙醇三盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基13氟53甲氧基苯基吡啶2基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基145氟吡啶3基3甲基苯基乙醇双三氟乙酸盐RAC赤RAC2氨基23，4二氯苯基12甲基6四氢呋喃3基氧基吡啶3基乙醇二盐酸盐，权利要求书CN102333569ACN102333583A7/13页8RAC赤RAC2氨基23，

19、4二氯苯基12氟4四氢呋喃3基氧基苯基乙醇盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基12甲基6四氢吡喃4基氧基吡啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基13氟4四氢吡喃4基氧基苯基乙醇盐酸盐，RAC赤RAC2氨基23，4二氯苯基16四氢呋喃3基氧基吡啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基13，5二氟4四氢吡喃4基氧基苯基乙醇盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基14甲基6四氢吡喃4基氧基吡啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基16四氢吡喃4基氧基吡啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤RAC2氨基23，4二氯苯基15四氢呋喃3基氧基吡啶2基乙醇二盐酸盐，RAC赤RAC2氨基

20、23，4二氯苯基14甲基6四氢呋喃3基氧基吡啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基15四氢吡喃4基氧基吡啶2基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基15甲基6四氢吡喃4基氧基吡啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基16异丙氧基2甲基吡啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基12氟4四氢呋喃2基甲氧基苯基乙醇盐酸盐，RAC赤14RAC2氨基23，4二氯苯基1羟基乙基3氟苯氧基4氯丁2醇盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基16异丙氧基4甲基吡啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤RAC2氨基23，4二氯苯基15甲基6四氢呋喃3基氧基吡啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨

21、基23，4二氯苯基15异丙氧基吡啶2基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基12氟4四氢吡喃4基氧基苯基乙醇盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基12氟43甲基氧杂环丁3基甲氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基14三甲基硅烷基苯基乙醇三氟乙权利要求书CN102333569ACN102333583A8/13页9酸盐，RAC赤1氨基2联苯4基14氯苯基丙2醇三氟乙酸盐，RAC赤2氨基14叔丁基苯基23，4二氯苯基乙醇三氟乙酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基141，1，2，2四氟乙氧基苯基乙醇，RAC赤23，4二氯苯基145氟吡啶3基苯基2甲基氨基乙醇盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二

22、氯苯基14四氢吡喃4基氧基苯基乙醇，1R，2S或1S，2R2氨基23，4二氯苯基14四氢吡喃4基氧基苯基乙醇，RAC赤RAC2氨基23，4二氯苯基14四氢呋喃3基氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基1羟基乙基苯氧基2氯甲基2甲基丙1醇盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基141，1二氧代六氢16噻喃4基氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基14四氢吡喃4基甲氧基苯基乙醇，RAC赤1442氨基23，4二氯苯基1羟基乙基苯氧基哌啶1基乙酮，RAC赤2氨基23，4二氯苯基142，2，2三氟乙氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基14环戊基氧基苯基乙醇盐酸盐，RAC赤2氨基14环丙基甲氧

23、基苯基23，4二氯苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基14异丁氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基14仲丁氧基苯基23，4二氯苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基143，3，3三氟丙氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基14环己基氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基23氯4甲基苯基14四氢吡喃4基氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基23氯4甲基苯基14四氢吡喃4基氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基23氯4甲基苯基14异丙氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基23氟4甲基苯基14四氢吡喃4基氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基142氟1氟甲基乙氧基苯基乙醇，权利要求书CN102333569ACN102333583A9/13页

24、10RAC赤2氨基24氯苯基14四氢吡喃4基氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基13甲氧基甲基联苯4基乙醇盐酸盐，RAC赤2氨基24氯苯基14吡啶4基苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基13甲磺酰基联苯4基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基14吡啶3基苯基乙醇盐酸盐，RAC赤2氨基24氯苯基145甲氧基吡啶3基苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基14嘧啶5基苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基145氟吡啶3基苯基乙醇，RAC赤N42氨基24氯苯基1羟基乙基联苯3基乙酰胺，RAC赤2氨基24氯苯基12氟联苯4基乙醇，RAC赤2氨基146氨基吡啶3基苯基24氯苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基14噻吩3基

25、苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基13甲基联苯4基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基13甲氧基联苯4基乙醇，RAC赤2氨基12氯联苯4基24氯苯基乙醇，RAC赤2氨基13氯联苯4基24氯苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基142，4二甲基噻唑5基苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基12甲基联苯4基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基146甲氧基吡啶3基苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基13三氟甲氧基联苯4基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基13三氟甲基联苯4基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基16吗啉4基吡啶3基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基14吡啶3基苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基145甲磺酰基吡

26、啶3基苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基145氟吡啶3基苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基14吡啶3基苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯3氟苯基145氟吡啶3基苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯3甲基苯基14吡啶3基苯基乙醇，RAC赤2氨基14吡啶3基苯基24三氟甲基苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基13二甲基氨基联苯4基乙醇，RAC赤2氨基23氟4甲基苯基14吡啶3基苯基乙醇，RAC赤2氨基23氯4甲基苯基14吡啶3基苯基乙醇，RAC赤2氨基23氯4甲基苯基145氟吡啶3基苯基乙醇，权利要求书CN102333569ACN102333583A10/13页11RAC赤2氨基23氟4甲基

27、苯基145氟吡啶3基苯基乙醇，RAC赤2氨基23氟4三氟甲基苯基14吡啶3基苯基乙醇，RAC赤2氨基145氟吡啶3基苯基23氟4三氟甲基苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯2氟苯基14吡啶3基苯基乙醇，RAC赤13，4二氯苯基2甲氧基24吡啶3基苯基乙基胺二盐酸盐，RAC赤13，4二氯苯基2乙氧基245氟吡啶3基苯基乙基胺三氟乙酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基14苯氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基12氟42，2，3，3，3五氟丙氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基142，2，2三氟1甲基乙氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基13硝基联苯4基乙醇，RAC赤42氨基23，4二氯苯基1

28、羟基乙基联苯3甲酸酰胺，RAC赤2氨基23，4二氯苯基12氟5异丙氧基联苯4基乙醇，和RAC赤2氨基23，4二氯苯基13异丙氧基联苯4基乙醇。23权利要求22的式I化合物或其可药用的活性盐或酯，所述化合物选自下列化合物RAC赤2氨基24氯苯基14四氢吡喃3基氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基14异丙氧基苯基乙醇盐酸盐，RAC赤RAC2氨基23，4二氯苯基12甲基6四氢呋喃3基氧基吡啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤RAC2氨基23，4二氯苯基12氟4四氢呋喃3基氧基苯基乙醇盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基12甲基6四氢吡喃4基氧基吡啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基13氟4

29、四氢吡喃4基氧基苯基乙醇盐酸盐，RAC赤RAC2氨基23，4二氯苯基16四氢呋喃3基氧基吡啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基13，5二氟4四氢吡喃4基氧基苯基乙醇盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基14甲基6四氢吡喃4基氧基吡啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基16四氢吡喃4基氧基吡权利要求书CN102333569ACN102333583A11/13页12啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤RAC2氨基23，4二氯苯基15四氢呋喃3基氧基吡啶2基乙醇二盐酸盐，RAC赤RAC2氨基23，4二氯苯基14甲基6四氢呋喃3基氧基吡啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯

30、基15四氢吡喃4基氧基吡啶2基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基15甲基6四氢吡喃4基氧基吡啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基16异丙氧基2甲基吡啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基12氟4四氢呋喃2基甲氧基苯基乙醇盐酸盐，RAC赤14RAC2氨基23，4二氯苯基1羟基乙基3氟苯氧基4氯丁2醇盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基16异丙氧基4甲基吡啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤RAC2氨基23，4二氯苯基15甲基6四氢呋喃3基氧基吡啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基15异丙氧基吡啶2基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基12氟4四

31、氢吡喃4基氧基苯基乙醇盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基12氟43甲基氧杂环丁3基甲氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基141，1，2，2四氟乙氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基14四氢吡喃4基氧基苯基乙醇，1R，2S或1S，2R2氨基23，4二氯苯基14四氢吡喃4基氧基苯基乙醇，RAC赤RAC2氨基23，4二氯苯基14四氢呋喃3基氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基1羟基乙基苯氧基2氯甲基2甲基丙1醇盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基141，1二氧代六氢16噻喃4基氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基14四氢吡喃4基甲氧基苯基乙醇，权利要求书CN10

32、2333569ACN102333583A12/13页13RAC赤1442氨基23，4二氯苯基1羟基乙基苯氧基哌啶1基乙酮，RAC赤2氨基23，4二氯苯基142，2，2三氟乙氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基14环戊基氧基苯基乙醇盐酸盐，RAC赤2氨基14环丙基甲氧基苯基23，4二氯苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基14异丁氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基14仲丁氧基苯基23，4二氯苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基143，3，3三氟丙氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基24氯苯基14环己基氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基23氯4甲基苯基14四氢吡喃4基氧基苯基乙醇，和RAC赤2氨基23氯4甲基

33、苯基14四氢吡喃4基氧基苯基乙醇。24权利要求23的化合物或其可药用的活性盐或酯，所述化合物选自下列化合物RAC赤RAC2氨基23，4二氯苯基12甲基6四氢呋喃3基氧基吡啶3基乙醇二盐酸盐，1R，2S或1S，2R2氨基23，4二氯苯基14四氢吡喃4基氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基12氟43甲基氧杂环丁3基甲氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基12氟4四氢吡喃4基氧基苯基乙醇盐酸盐，RAC赤RAC2氨基23，4二氯苯基12氟4四氢呋喃3基氧基苯基乙醇盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基12甲基6四氢吡喃4基氧基吡啶3基乙醇二盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基13氟4四

34、氢吡喃4基氧基苯基乙醇盐酸盐，RAC赤2氨基23，4二氯苯基14四氢吡喃4基氧基苯基乙醇，RAC赤RAC2氨基23，4二氯苯基14四氢呋喃3基氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基1羟基乙基苯氧基2氯甲基2甲基丙1醇盐酸盐，RAC赤2氨基24氯苯基14四氢吡喃4基氧基苯基乙醇，RAC赤RAC2氨基23，4二氯苯基16四氢呋喃3基氧基吡啶3基乙醇二盐酸盐，权利要求书CN102333569ACN102333583A13/13页14RAC赤2氨基23，4二氯苯基141，1二氧代六氢16噻喃4基氧基苯基乙醇，RAC赤2氨基23，4二氯苯基13，5二氟4四氢吡喃4基氧基苯基乙醇盐酸盐，和RAC赤2

35、氨基23，4二氯苯基14甲基6四氢吡喃4基氧基吡啶3基乙醇二盐酸盐。25制备权利要求224中任一项所定义的式I化合物的方法，该方法包括使得式XXXV脱保护为式I化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、N、X和Y如权利要求224中任一项所定义，W为BOC、FMOC、CBZ、三氟乙酰基、BN、AC、TR或TS。26权利要求224中任一项所定义的化合物，采用权利要求25中所定义的方法制备。27用作药物的权利要求224中任一项所定义的化合物。28用于权利要求27的用途的权利要求224中任一项所定义的化合物，用于治疗或预防由甘氨酸转运蛋白1介导或者通过抑制甘氨酸转运蛋白1可以治疗的疾病

36、或病症。29药用组合物，该药用组合物含有作为活性成分的权利要求224中任一项所定义的化合物以及载体和/或可药用的辅料。30权利要求224中任一项所定义的化合物在生产用于治疗或预防由甘氨酸转运蛋白1介导或者通过抑制甘氨酸转运蛋白1可以治疗的疾病或病症的药物中的用途。31权利要求224中任一项所定义的化合物在生产用于治疗精神病、记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆、注意力缺失症或阿尔茨海默病的药物中的用途。32权利要求224中任一项所定义的化合物在治疗或预防由甘氨酸转运蛋白1介导或者通过抑制甘氨酸转运蛋白1可以治疗的疾病或病症中的用途。33权利要求224中任一项所定义的化合物在治疗精神病、记忆和学

37、习功能障碍、精神分裂症、痴呆、注意力缺失症或阿尔茨海默病中的用途。34治疗和/或预防由甘氨酸转运蛋白1介导或者通过抑制甘氨酸转运蛋白1可以治疗的疾病或病症的方法，特别是治疗精神病、记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆、注意力缺失症或阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给予哺乳动物、特别是人类权利要求224中任一项所定义的化合物35上文中所述的本发明。权利要求书CN102333569ACN102333583A1/124页15作为GLYT1抑制剂的胺或氨基醇化合物0001本发明涉及式I化合物或其可药用的活性盐或酯在制备药物中的用途00020003其中0004R1为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，000

38、5R2为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，0006R3为氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基，其中所述低级烷基任选被卤素取代，0007R4为A氢，0008B卤素，0009C低级烷基，任选被卤素、低级烷氧基或羟基取代，0010D低级烷氧基，任选被卤素、羟基、环烷基或杂环基取代，0011ENR11R12，0012FSO2低级烷基，0013GSI低级烷基3，0014HO环烷基，0015IO芳基，0016JO杂芳基，0017KO杂环基，0018L芳基，0019M杂芳基或0020N杂环基，0021其中每个环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、

39、低级烷氧基低级烷基、NR11R12、低级烷氧基、卤素低级烷氧基或SO2低级烷基，0022并且其中作为杂环基一部分的每个S任选被氧代取代，0023R5为卤素、低级烷基或低级烷氧基，0024R6为氢或低级烷基，0025R7为氢或低级烷基，0026R8为氢或低级烷基，说明书CN102333569ACN102333583A2/124页160027R9为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，0028R10为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或苯基，其中所述苯基任选被下列基团取代卤素、低级烷基或SO2低级烷基，0029R11为氢或低级烷基、0030R12为氢或低级烷基，0031X为AN，Y为CR10，0032BCR

40、9，Y为N，或者0033CCR9，Y为CR10，0034N为0或1，且0035在下列情况下，R8为低级烷基0036AR1为氢，R2为氢，R3为卤素，R4为卤素，R6为氢，R7为氢，R9为氢，R10为卤素，N为0，X为CR9和Y为CR10；0037BR1为氢，R2为氢，R3为低级烷氧基，R4为低级烷氧基，R6为氢，R7为氢，R9为氢，R10为卤素，N为0，X为CR9和Y为CR10；0038CR1为氢，R2为氢，R3为卤素，R4为杂环基，R6为氢，R7为氢，R9为氢，R10为氢，N为0，X为CR9和Y为CR10；0039DR1为氢，R2为氢，R3为卤素，R4为氢，N为0，R6为氢，R7为氢，R9为

41、卤素，R10为氢，X为CR9和Y为CR10；0040ER1为氢，R2为氢，R3为卤素，R4为氢，R6为低级烷基，R7为氢，R9为氢，N为0，X为CR9和Y为N；0041FR1为氢，R2为氢，R3为卤素，R4为氢，R6为低级烷基，R7为氢，R10为氢，N为0，X为N和Y为CR10；0042其中所述药物用于治疗精神病、记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆、注意力缺失症或阿尔茨海默病。0043另外，本发明涉及上述式I化合物或其可药用的活性盐或酯，0044其中0045R1为氢、卤素或低级烷基，0046R2为氢、卤素或低级烷基，0047R3为卤素或低级烷基，其中所述低级烷基任选被卤素取代，0048R4为

42、A低级烷基，任选被卤素或低级烷氧基取代，0049B低级烷氧基，任选被卤素、羟基、环烷基或杂环基取代，0050CSI低级烷基3，0051DO环烷基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，0052EO芳基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，0053FO杂芳基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级说明书CN102333569ACN1

43、02333583A3/124页17烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，0054GO杂环基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，0055其中作为杂环基一部分的每个S任选被氧代取代，0056H杂芳基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，0057I芳基，被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基

44、、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，0058J杂环基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，0059且当R10为苯基时，R4为氢，其中所述苯基任选被下列基团取代卤素、低级烷基或SO2低级烷基，0060并且当R6为低级烷基时，R4为0061A低级烷基，任选被下列基团取代卤素或低级烷氧基，0062B低级烷氧基，任选被卤素、羟基、环烷基或杂环基取代，0063CSI低级烷基3，0064DO环烷基，任选被

45、下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，0065EO芳基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，0066FO杂芳基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，0067GO杂环基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤

46、素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，0068其中作为杂环基一部分的每个S任选被氧代取代，0069H杂芳基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，0070I芳基，任选被下列基团取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12说明书CN102333569ACN102333583A4/124页18或SO2低级烷基，0071J杂环基，任选被下列基团

47、取代卤素、酰氨基、硝基、乙酰基、乙酰氨基、低级烷基、卤素低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基、卤素低级烷氧基、NR11R12或SO2低级烷基，0072R5为卤素或低级烷基，0073R6为氢或低级烷基，0074R7为氢或低级烷基，0075R8为氢或低级烷基，0076R9为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，0077R10为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，0078R11为氢或低级烷基，0079R12为氢或低级烷基，0080X为AN，Y为CR10、0081BCR9，Y为N或0082CCR9，Y为CR10，0083N为0或1，0084且在下列情况下，R8为低级烷基0085AR1为氢，R2为氢，R3为甲

48、基，R4为甲基，R6为氢，R7为氢，R9为氢，R10为氢，N为0，X为CR9和Y为CR10；0086BR1为氢，R2为氢，R3为甲基，R4为甲基，R6为氢，R7为乙基，R9为甲基，R10为氢，N为0，X为CR9和Y为CR10；0087CR1为氢，R2为氢，R3为叔丁基，R4为叔丁基，R6为氢，R7为氢，R9为氢，R10为氢，N为0，X为CR9和Y为CR10；0088DR1为氢，R2为氢，R3为氯，R4为氢，R6为氢，R7为氢，R9为氢，R10为氢，N为0，X为CR9和Y为CR10；0089ER1为氢，R2为氢，R3为氯，R4为吗啉代，R6为氢，R7为氢，R9为氢，R10为氢，N为0，X为CR9

49、和Y为CR10；0090FR1为氢，R2为氢，R3为氯，R4为氢，R6为氢，R7为氢，R9为氯，R10为氢，N为0，X为CR9和Y为CR10；0091GR1为氢，R2为氢，R3为氯，R4为氢，R6为甲基，R7为氢，R9为氢，N为0，X为CR9和Y为N；0092R1为氢，R2为氢，R3为氯，R4为氢，R6为甲基，R7为氢，R10为氢，N为0，X为N和Y为CR10。0093本发明涉及通式I化合物，涉及含有它们的药用组合物以及它们在神经病和神经精神病治疗中的用途。令人惊奇地发现，通式I化合物为很好的甘氨酸转运蛋白1GLYT1抑制剂，它们是对甘氨酸转运蛋白2GLYT2具有良好选择性的抑制剂。背景技术0094精神分裂症为进行性和破坏性的神经疾病，其特征在于阶段性阳性症状说明书CN102333569ACN102333583A5/124页19EPISODICPOSITIVESYMPTOMS例如妄想、幻觉、思维障碍和精神错乱和持续的阴性症状例如没精打采、注意力受损和社交障碍以及认知损害LEWISDA和LIEBERMANJA，NEURON，2832533，2000。数十年来，研究主要集中在“多巴胺能功能亢进”假说上，它使得治疗干预措施主要为阻断多巴胺能系统VANDENBERGRJ和AUBREYKR，EXPOPINTHERTARGETS，545075