具有34位脯氨酸替换的神经肽Y的类似物.pdf

1、10申请公布号CN102325544A43申请公布日20120118CN102325544ACN102325544A21申请号201080008611022申请日2010021961/208,15320090220USA61K38/1620060171申请人益普生制药股份有限公司地址法国布洛涅比扬古72发明人董正新74专利代理机构北京市中咨律师事务所11247代理人黄革生隗永良54发明名称具有34位脯氨酸替换的神经肽Y的类似物57摘要本发明涉及神经肽Y的新的类似物、包含其的药物组合物、包含其的药物制剂，以及治疗由神经肽Y受体结合所介导的疾病或病症的方法。更具体而言，本发明涉及具有在34位的脯氨

2、酸替换和本文所定义的其他替换的神经肽Y的新的类似物，其与神经肽Y2受体亚型相比选择性地结合神经肽Y1受体亚型。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2011082286PCT申请的申请数据PCT/US2010/0004932010021987PCT申请的公布数据WO2010/096188EN2010082651INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书5页说明书14页序列表31页CN102325557A1/5页21式ISEQIDNO2的化合物，或其可药用盐R2R3A1A2A3A4A5A6A7A8A9A10A11A12A13A14A15A16A17A18A19A20

3、A21A22A23A24A25A26A27A28A29A30A31A32A33PROA35A36A37R1I其中A1是TYR、X1，X2，X3，X4，X5PHE或HNCHCH2NNR4R5CO；A2是PRO、3HYP、顺式3HYP、4HYP或顺式4HYP；A3是SER、ABU、AIB、ALA、THR或HNCHCH2NNR4R5CO；A4是LYS、ARG、HARG、DAB、DAP、ORN或HNCHCH2NNR4R5CO；A5是PRO、3HYP、顺式3HYP、4HYP或顺式4HYP；A6是ASP、AIB、ASN、GLN、GLU或HNCHCH2NNR4R5CO；A7是ASN、AIB、GLN或HNCH

4、CH2NNR4R5CO；A8是PRO、3HYP、顺式3HYP、4HYP或顺式4HYP；A9是GLY、AIB或HNCHCH2NNR4R5CO；A10是GLU、AIB、ASN、ASP、GLN或HNCHCH2NNR4R5CO；A11是ASP、AIB、ASN、GLN、GLU或HNCHCH2NNR4R5CO；A12是ALA、ABU、AIB、NVA、VAL或HNCHCH2NNR4R5CO；A13是PRO、3HYP、顺式3HYP、4HYP或顺式4HYP；A14是ALA、ABU、AIB、NVA、VAL或HNCHCH2NNR4R5CO；A15是GLU、AIB、ASN、ASP、GLN或HNCHCH2NNR4R5C

5、O；A16是ASP、AIB、ASN、GLN、GLU或HNCHCH2NNR4R5CO；A17是MET、ACC、AIB、CHA、ILE、LEU、HLEU、NLE、NVA、TLE、VAL或HNCHCH2NNR4R5CO；A18是ALA、ABU、AIB、NVA、VAL或HNCHCH2NNR4R5CO；A19是ARG、HARG、APC、DAB、DAP、LYS、ORN或HNCHCH2NNR4R5CO；A20是TYR、X1，X2，X3，X4，X5PHE或HNCHCH2NNR4R5CO；A21是TYR、X1，X2，X3，X4，X5PHE或HNCHCH2NNR4R5CO；A22是SER、ABU、AIB、ALA、

6、THR或HNCHCH2NNR4R5CO；A23是ALA、ABU、AIB、NVA、VAL或HNCHCH2NNR4R5CO；A24是LEU、ACC、CHA、ILE、HLEU、NLE、NVA、TLE、VAL或HNCHCH2NNR4R5CO；A25是ARG、HARG、DAB、DAP、LYS、ORN或HNCHCH2NNR4R5CO；A26是HIS、2PAL、3PAL、4PAL或HNCHCH2NNR4R5CO；A27是TYR、X1，X2，X3，X4，X5PHE或HNCHCH2NNR4R5CO；A28是ILE、ACC、CHA、LEU、HLEU、NLE、NVA、TLE、VAL或HNCHCH2NNR4R5CO；

7、A29是ASN、AIB、GLN或HNCHCH2NNR4R5CO；A30是LEU、ACC、CHA、ILE、HLEU、NLE、NVA、TLE、VAL或HNCHCH2NNR4R5CO；A31是ILE、ACC、CHA、LEU、HLEU、NLE、NVA、TLE、VAL或HNCHCH2NNR4R5CO；A32是THR、AIB、SER或HNCHCH2NNR4R5CO；A33是ARG、HARG、DAB、DAP、LYS、ORN或HNCHCH2NNR4R5CO；权利要求书CN102325544ACN102325557A2/5页3A35是ARG、AIC、APC、HARG、DAB、DAP、LYS、ORN、NH2PHE

8、、NH2CH2PHE或HNCHCH2NNR4R5CO；A36是TYR、AIC、X1，X2，X3，X4，X5PHE或HNCHCH2NNR4R5CO；A37是HNCHCH2NNR4R5CO或被删除；R1是OH、NH2、C130烷氧基或NHX6CH2X7，其中X6是C140烷基或C240链烯基，且其中X7是H、OH、CO2H或CONH2；R2和R3各自独立地选自H、C130烷基、C130杂烷基、C130酰基、C230链烯基、C230炔基、芳基C130烷基、芳基C130酰基、取代的C130烷基、取代的C130杂烷基、取代的C230酰基、取代的C230链烯基、取代的C230炔基、取代的芳基C130烷基和

9、取代的芳基C130酰基；条件是当R2是C130酰基、芳基C130酰基、取代的C230酰基或取代的芳基C130酰基时，R3是H、C130烷基、C130杂烷基、C230链烯基、C230炔基、芳基C130烷基、取代的C130烷基、取代的C130杂烷基、取代的C230链烯基、取代的C230炔基或取代的芳基C130烷基；R4和R5各自独立地是H、C140烷基、C140杂烷基、C140酰基、C240链烯基、C240炔基、芳基C140烷基、芳基C140酰基、取代的C140烷基、取代的C140杂烷基、取代的C140酰基、取代的C240链烯基、取代的C240炔基、取代的芳基C140烷基、取代的芳基C140酰基、

10、C140烷基磺酰基或CNHNH2，其中当R4是C140酰基、芳基C140酰基、取代的C140酰基、取代的芳基C140酰基、C140烷基磺酰基或CNHNH2时，则R5是H或C1C40烷基、C140杂烷基、C240链烯基、C240炔基、芳基C140烷基、取代的C140烷基、取代的C140杂烷基、取代的C240链烯基、取代的C240炔基或取代的芳基C140烷基；N各自独立地是1、2、3、4或5；X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是H、F、CL、BR、I、C110烷基、取代的C110烷基、芳基、取代的芳基、OH、CH2NH2、NH2、NO2或CN；且条件是该化合物包含至少一个选自下述的氨基酸AIB

11、、ACC和HNCHCH2NNR4R5CO，其中所述HNCHCH2NNR4R5CO不是ARG、HARG、LYS、ORN、DAB或DAP。2根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中A1是TYR或HNCHCH2NNR4R5CO；A2是PRO；A3是SER或HNCHCH2NNR4R5CO；A4是LYS或HNCHCH2NNR4R5CO；A5是PRO；A6是ASP或HNCHCH2NNR4R5CO；A7是ASN或HNCHCH2NNR4R5CO；A8是PRO；A9是GLY或HNCHCH2NNR4R5CO；A10是GLU或HNCHCH2NNR4R5CO；权利要求书CN102325544ACN102325557A

12、3/5页4A11是ASP或HNCHCH2NNR4R5CO；A12是ALA或HNCHCH2NNR4R5CO；A13是PRO；A14是ALA或HNCHCH2NNR4R5CO；A15是GLU或HNCHCH2NNR4R5CO；A16是ASP或HNCHCH2NNR4R5CO；A17是MET或HNCHCH2NNR4R5CO；A18是ALA或HNCHCH2NNR4R5CO；A19是ARG或HNCHCH2NNR4R5CO；A20是TYR或HNCHCH2NNR4R5CO；A21是TYR或HNCHCH2NNR4R5CO；A22是SER或HNCHCH2NNR4R5CO；A23是ALA或HNCHCH2NNR4R5CO

13、；A24是LEU或HNCHCH2NNR4R5CO；A25是ARG或HNCHCH2NNR4R5CO；A26是HIS或HNCHCH2NNR4R5CO；A27是TYR或HNCHCH2NNR4R5CO；A28是ILE或HNCHCH2NNR4R5CO；A29是ASH或HNCHCH2NNR4R5CO；A30是LEU或HNCHCH2NNR4R5CO；A31是ILE、LEU或HNCHCH2NNR4R5CO；A32是THR或HNCHCH2NNR4R5CO；A33是ARG或HNCHCH2NNR4R5CO；A35是ARG或HNCHCH2NNR4R5CO；A36是TYR或HNCHCH2NNR4R5CO；A37是HNC

14、HCH2NNR4R5CO或被删除；R1是NH2；R2和R3各自独立地是H或C130酰基；条件是当R2是C130酰基时，R3是H；R4和R5各自独立地是H或C140酰基；N是4；且X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是H、CH2NH2或NH2。3根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中HNCHCH2NNR4R5CO是LYSNCOCH212CH3。4根据权利要求3的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是LEU31，PRO34，LYS36NCOCH212CH3HNPY136NH2；SEQIDNO3LEU31，PRO34，LYS35NCOCH212CH3HNPY136NH2；SEQIDNO4LYS24

15、NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO5LYS23NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO6权利要求书CN102325544ACN102325557A4/5页5LYS22NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO7LYS21NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO8LYS20NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO9LYS19NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136N

16、H2；SEQIDNO10LYS18NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO11LYS17NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO12LYS16NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO13LYS15NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO14LYS14NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO15LYS12NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO16

17、LYS11NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO17LYS10NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO18LYS9NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO19LYS7NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO20LYS6NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO21LYS4NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO22LYS3NCOCH212CH3，

18、LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO23LYS1NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO24LEU31，PRO34，LYS37NCOCH212CH3HNPY137NH2；SEQIDNO25LEU31，LYS33NCOCH212CH3，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO26LEU31，LYS32NCOCH212CH3，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO27LYS31NCOCH212CH3，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO28LYS30NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136N

19、H2；SEQIDNO29LYS29NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO30LYS28NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO31LYS27NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO32LYS26NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO33LYS25NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；ORSEQIDNO34CH3CH28COTYR1，NLE17，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO37。

20、5药物组合物，其包含有效量的根据权利要求14任一项所述的化合物或其可药用盐。6根据权利要求5的药物组合物，其还包含可药用载体。7在需要其的个体中引起神经肽Y受体的激动剂效应的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求14任一项所述的化合物或根据权利要求5或6的药物组合物。8在需要其的个体中引起神经肽Y受体的拮抗剂效应的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求14任一项所述的化合物或根据权利要求5或6的药物组合物。9根据权利要求7或8的方法，其中所述神经肽Y受体是NPYY1受体。权利要求书CN102325544ACN102325557A5/5页610治疗由神经肽Y受体结

21、合所介导的疾病或病症的方法，该方法包括向需要其的个体施用治疗有效量的根据权利要求14任一项所述的化合物或根据权利要求5或6的药物组合物。11根据权利要求10的方法，其中所述神经肽Y受体是NPYY1受体。12根据权利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症涉及心脏、血管和肾系统，例如血管痉挛、心力衰竭、中风、心脏肥大、血压上升、绞痛、心肌梗塞、心脏性猝死、心律失常、外周血管病、液体流动受损、异常的物质转运和肾衰竭。13根据权利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症与交感神经活动增加有关。14根据权利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症与中枢神经系统有关，例如脑梗塞、神经变性、癫痫、中风、脑

22、血管痉挛、脑血管出血、抑郁、焦虑、精神分裂症和痴呆。15根据权利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症与疼痛或伤害感受有关。16根据权利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症与异常的胃肠运动和分泌有关，例如不同形式的肠梗阻、尿失禁和克罗恩病。17根据权利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症涉及异常的饮水和摄食紊乱，例如厌食症和代谢性疾病。18根据权利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症与性功能障碍和生殖系统紊乱有关。19根据权利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症与炎症有关。20根据权利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症是呼吸系统疾病，例如哮喘和支气管收缩。21根据权利要

23、求10或11的方法，其中所述疾病或病症与异常的激素释放有关，例如促黄体激素、生长激素、胰岛素和催乳素。22根据权利要求11的方法，其中所述疾病或病症是表达NPYY1受体的肿瘤。23根据权利要求22的方法，其中所述肿瘤是乳腺癌、卵巢癌或胶质母细胞瘤。24根据权利要求11的方法，其中所述由NPYY1受体结合所介导的疾病或病症是高血压。25根据权利要求10或11的方法，其中所述疾病或病症是肥胖症、多语症或食欲亢进。权利要求书CN102325544ACN102325557A1/14页7具有34位脯氨酸替换的神经肽Y的类似物发明领域0001本发明涉及神经肽Y的新的类似物、包含其的药物组合物、包含其的药物

24、制剂，以及治疗由神经肽Y受体结合所介导的疾病或病症的方法。更具体而言，本发明涉及具有在34位的脯氨酸替换和本文所定义的其他替换的神经肽Y的新的类似物，其与神经肽Y2受体亚型相比选择性地结合神经肽Y1受体亚型。0002发明背景0003神经肽Y“NPY”是36个氨基酸的肽神经递质，它是肽类的胰腺家族的成员，与胰腺多肽和肽YY具有显著的序列同源性。人的神经肽Y“HNPY”具有以下序列HTYRPROSERLYSPROASPASNPROGLYGLUASPALAPROALAGLUASPMETALAARGTYRTYRSERALALEUARGHISTYRILEASNLEUILETHRARGGLNARGTYRN

25、H2SEQIDNO1。NPY是从猪脑中发现、分离和测序的，并且由于其分离自神经组织而且在氨基和羧基末端的氨基酸都是酪氨酸而被命名为“神经肽Y”。0004NPY及其他该肽家族的成员都具有由N末端聚脯氨酸螺旋和与产生发夹样环的转角相连的两性螺旋构成的四级结构，其有时称为“胰多肽折叠”。这些螺旋通过疏水相互作用保持在一起。酰胺化的C末端从发夹环中伸出。0005在其发现之后，NPY被确认为中枢神经系统中最丰富的肽，具有广泛的分布，包括皮质、脑干、海马、下丘脑、杏仁核和丘脑，以及存在于交感神经元的外周神经系统和肾上腺嗜铬细胞中。0006NPY看起来符合主要的神经递质标准，因为其储存在突触颗粒中，当电神经

26、刺激时释放，在特定受体处发挥作用。很清楚，NPY是其功能范围内的、可能是脑中的重要信使，此处NPY有效地抑制腺苷酸环化酶的活性，诱导钙的细胞内水平上升。中枢注射NPY导致血压改变，增加进食，增加脂肪储存，升高血糖和胰岛素，降低运动行为，降低体温，和僵住。0007NPY表现为与一族密切相关的受体相互作用。这些受体通常根据不同的组织和受体与神经肽Y的不同片段和密切相关的PYY的结合能力划分为几种亚型。Y1受体亚型“NPYY1受体”是主要的血管NPY受体。Y2受体亚型“NPYY2受体”也能够在血管平滑肌上发生结合后作用。Y3受体亚型“NPYY3受体”是NPY特异性的，不结合PYY。该受体可能存在于肾

27、上腺组织、髓质、心脏和脑干等区域中。对于神经肽Y和神经肽Y受体的综述可参阅例如CWAHLESTEDT和DREIS，ANNUALREVIEWOFPHARMACOLOGYANDTOXICOLOGY，333093521993。专利合作条约“PCT”公布号WO95/00161描述了一系列的NPY拮抗剂和激动剂，用于控制生物学活性，例如肥胖和心血管功能。0008欧洲专利0759441和美国专利5,576,337报道了与神经肽Y过量有关的生理学病症，包括涉及心脏、血管和肾系统的病症或疾病，例如血管痉挛、心力衰竭、中风、心脏肥大、血压上升、绞痛、心肌梗塞、心脏性猝死、心律失常、外周血管病和异常的肾功能，例如

28、液体流动受损、异常的物质转运或肾衰竭；与交感神经活动增加有关的病症，例如在冠状动脉手术和胃肠道操作和手术的期间和之后；脑病和与中枢神经系统有关的疾病，例如脑梗塞、神经变性、癫痫、中风和与中风相关的病症、脑血管痉挛和出血、抑郁、焦虑、精神分裂症和说明书CN102325544ACN102325557A2/14页8痴呆；与疼痛或伤害感受有关的病症；与异常的胃肠运动和分泌有关的病症，例如不同形式的肠梗阻，尿失禁和克罗恩病；异常的饮水和摄食紊乱，例如厌食症和代谢性疾病；与性功能障碍和生殖系统紊乱有关的疾病；与炎症有关的疾病或病症；呼吸系统疾病，例如哮喘和与哮喘相关的病症和支气管收缩；与异常的激素释放有关

29、的疾病，例如促黄体激素、生长激素、胰岛素和催乳素。0009REUBI的PCT公布号WO02/43776报道了结合NPYY1受体的化合物在制备诊断或治疗表达NPYY1受体的肿瘤的药物组合物中的用途，特别是乳腺癌、卵巢癌和胶质母细胞瘤。0010有许多专利和专利出版物公开了一些NPY类似物及其用途，例如美国专利号5,026,685、美国专利号5,328,899、美国专利号6,511,984、PCT公布号WO02/43776、PCT公布号WO2007/039318等。尽管有以前这些内容，但仍然不断需要具有改善的效能和/或选择性和/或体外或体内特性的NPY类似物。0011发明概述0012一方面，本发明提

30、供了下式ISEQIDNO2的HNPY的肽变体0013R2R3A1A2A3A4A5A6A7A8A9A10A11A12A13A14A15A16A17A18A19A20A21A22A23A24A25A26A27A28A29A30A31A32A33PROA35A36A37R10014I0015其中0016A1是TYR、X1，X2，X3，X4，X5PHE或HNCHCH2NNR4R5CO；0017A2是PRO、3HYP、顺式3HYP、4HYP或顺式4HYP；0018A3是SER、ABU、AIB、ALA、THR或HNCHCH2NNR4R5CO；0019A4是LYS、ARG、HARG、DAB、DAP、ORN或

31、HNCHCH2NNR4R5CO；0020A5是PRO、3HYP、顺式3HYP、4HYP或顺式4HYP；0021A6是ASP、AIB、ASN、GLN、GLU或HNCHCH2NNR4R5CO；0022A7是ASN、AIB、GLN或HNCHCH2NNR4R5CO；0023A8是PRO、3HYP、顺式3HYP、4HYP或顺式4HYP；0024A9是GLY、AIB或HNCHCH2NNR4R5CO；0025A10是GLU、AIB、ASN、ASP、GLN或HNCHCH2NNR4R5CO；0026A11是ASP、AIB、ASN、GLN、GLU或HNCHCH2NNR4R5CO；0027A12是ALA、ABU、A

32、IB、NVA、VAL或HNCHCH2NNR4R5CO；0028A13是PRO、3HYP、顺式3HYP、4HYP或顺式4HYP；0029A14是ALA、ABU、AIB、NVA、VAL或HNCHCH2NNR4R5CO；0030A15是GLU、AIB、ASN、ASP、GLN或HNCHCH2NNR4R5CO；0031A16是ASP、AIB、ASN、GLN、GLU或HNCHCH2NNR4R5CO；0032A17是MET、ACC、AIB、CHA、ILE、LEU、HLEU、NLE、NVA、TLE、VAL或HNCHCH2NNR4R5CO；0033A18是ALA、ABU、AIB、NVA、VAL或HNCHCH2N

33、NR4R5CO；0034A19是ARG、HARG、APC、DAB、DAP、LYS、ORN或HNCHCH2NNR4R5CO；0035A20是TYR、X1，X2，X3，X4，X5PHE或HNCHCH2NNR4R5CO；说明书CN102325544ACN102325557A3/14页90036A21是TYR、X1，X2，X3，X4，X5PHE或HNCHCH2NNR4R5CO；0037A22是SER、ABU、AIB、ALA、THR或HNCHCH2NNR4R5CO；0038A23是ALA、ABU、AIB、NVA、VAL或HNCHCH2NNR4R5CO；0039A24是LEU、ACC、CHA、ILE、HL

34、EU、NLE、NVA、TLE、VAL或HNCHCH2NNR4R5CO；0040A25是ARG、HARG、DAB、DAP、LYS、ORN或HNCHCH2NNR4R5CO；0041A26是HIS、2PAL、3PAL、4PAL或HNCHCH2NNR4R5CO；0042A27是TYR、X1，X2，X3，X4，X5PHE或HNCHCH2NNR4R5CO；0043A28是ILE、ACC、CHA、LEU、HLEU、NLE、NVA、TLE、VAL或HNCHCH2NNR4R5CO；0044A29是ASN、AIB、GLN或HNCHCH2NNR4R5CO；0045A30是LEU、ACC、CHA、ILE、HLEU、N

35、LE、NVA、TLE、VAL或HNCHCH2NNR4R5CO；0046A31是ILE、ACC、CHA、LEU、HLEU、NLE、NVA、TLE、VAL或HNCHCH2NNR4R5CO；0047A32是THR、AIB、SER或HNCHCH2NNR4R5CO；0048A33是ARG、HARG、DAB、DAP、LYS、ORN或HNCHCH2NNR4R5CO；0049A35是ARG、AIC、APC、HARG、DAB、DAP、LYS、ORN、NH2PHE、NH2CH2PHE或HNCHCH2NNR4R5CO；0050A36是TYR、AIC、X1，X2，X3，X4，X5PHE或HNCHCH2NNR4R5CO

36、；0051A37是HNCHCH2NNR4R5CO或被删除；0052R1是OH、NH2、C130烷氧基或NHX6CH2X7，其中X6是C140烷基或C240链烯基，且其中X7是H、OH、CO2H或CONH2；0053R2和R3各自独立地选自H、C130烷基、C130杂烷基、C130酰基、C230链烯基、C230炔基、芳基C130烷基、芳基C130酰基、取代的C130烷基、取代的C130杂烷基、取代的C230酰基、取代的C230链烯基、取代的C230炔基、取代的芳基C130烷基和取代的芳基C130酰基；0054条件是当R2是C130酰基、芳基C130酰基、取代的C230酰基或取代的芳基C130酰基

37、时，R3是H、C130烷基、C130杂烷基、C230链烯基、C230炔基、芳基C130烷基、取代的C130烷基、取代的C130杂烷基、取代的C230链烯基、取代的C230炔基或取代的芳基C130烷基；0055R4和R5各自独立地是H、C140烷基、C140杂烷基、C140酰基、C240链烯基、C240炔基、芳基C140烷基、芳基C140酰基、取代的C140烷基、取代的C140杂烷基、取代的C140酰基、取代的C240链烯基、取代的C240炔基、取代的芳基C140烷基、取代的芳基C140酰基、C140烷基磺酰基或CNHNH2，其中当R4是C140酰基、芳基C140酰基、取代的C140酰基、取代的

38、芳基C140酰基、C140烷基磺酰基或CNHNH2时，则R5是H或C1C40烷基、C140杂烷基、C240链烯基、C240炔基、芳基C140烷基、取代的C140烷基、取代的C140杂烷基、取代的C240链烯基、取代的C240炔基或取代的芳基C140烷基；0056N各自独立地是1、2、3、4或5；0057X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是H、F、CL、BR、I、C110烷基、取代的C110烷基、芳基、取代的芳基、OH、CH2NH2、NH2、NO2或CN；且0058条件是该化合物包含至少一个选自下述的氨基酸AIB、ACC和HNCHCH2说明书CN102325544ACN102325557A4

39、/14页10NNR4R5CO，其中所述HNCHCH2NNR4R5CO不是ARG、HARG、LYS、ORN、DAB或DAP。0059在上面式I范围内的亚组IA的化合物是下述那些0060A1是TYR或HNCHCH2NNR4R5CO；0061A2是PRO；0062A3是SER或HNCHCH2NNR4R5CO；0063A4是LYS或HNCHCH2NNR4R5CO；0064A5是PRO；0065A6是ASP或HNCHCH2NNR4R5CO；0066A7是ASN或HNCHCH2NNR4R5CO；0067A8是PRO；0068A9是GLY或HNCHCH2NNR4R5CO；0069A10是GLU或HNCHCH

40、2NNR4R5CO；0070A11是ASP或HNCHCH2NNR4R5CO；0071A12是ALA或HNCHCH2NNR4R5CO；0072A13是PRO；0073A14是ALA或HNCHCH2NNR4R5CO；0074A15是GLU或HNCHCH2NNR4R5CO；0075A16是ASP或HNCHCH2NNR4R5CO；0076A17是MET或HNCHCH2NNR4R5CO；0077A18是ALA或HNCHCH2NNR4R5CO；0078A19是ARG或HNCHCH2NNR4R5CO；0079A20是TYR或HNCHCH2NNR4R5CO；0080A21是TYR或HNCHCH2NNR4R5C

41、O；0081A22是SER或HNCHCH2NNR4R5CO；0082A23是ALA或HNCHCH2NNR4R5CO；0083A24是LEU或HNCHCH2NNR4R5CO；0084A25是ARG或HNCHCH2NNR4R5CO；0085A26是HIS或HNCHCH2NNR4R5CO；0086A27是TYR或HNCHCH2NNR4R5CO；0087A28是ILE或HNCHCH2NNR4R5CO；0088A29是ASN或HNCHCH2NNR4R5CO；0089A30是LEU或HNCHCH2NNR4R5CO；0090A31是ILE、LEU或HNCHCH2NNR4R5CO；0091A32是THR或HN

42、CHCH2NNR4R5CO；0092A33是ARG或HNCHCH2NNR4R5CO；0093A35是ARG或HNCHCH2NNR4R5CO；0094A36是TYR或HNCHCH2NNR4R5CO；0095A37是HNCHCH2NNR4R5CO或被删除；说明书CN102325544ACN102325557A5/14页110096R1是NH2；0097R2和R3各自独立地是H或C130酰基；0098条件是当R2是C130酰基时，R3是H；0099R4和R5各自独立地是H或C140酰基；0100N是4；且0101X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是H、CH2NH2或NH2。0102在亚组IA中，

43、HNCHCH2NNR4R5CO优选是LYSNCOCH212CH3。0103优选的式I或亚组IA的化合物是0104实施例1LEU31，PRO34，LYS36NCOCH212CH3HNPY136NH2；SEQIDNO30105实施例2LEU31，PRO34，LYS35NCOCH212CH3HNPY136NH2；SEQIDNO40106实施例3LYS24NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO50107实施例4LYS23NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO60108实施例5LYS22NCOCH212CH3，LEU

44、31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO70109实施例6LYS21NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO80110实施例7LYS20NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO90111实施例8LYS19NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO100112实施例9LYS18NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO110113实施例10LYS17NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQ

45、IDNO120114实施例11LYS16NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO130115实施例12LYS15NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO140116实施例13LYS14NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO150117实施例14LYS12NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO160118实施例15LYS11NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO170119实施例16

46、LYS10NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQID说明书CN102325544ACN102325557A6/14页12NO180120实施例17LYS9NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO190121实施例18LYS7NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO200122实施例19LYS6NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO210123实施例20LYS4NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQ

47、IDNO220124实施例21LYS3NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO230125实施例22LYS1NCOCH212CH3，LEUU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO240126实施例23LEU31，PRO34，LYS37NCOCH212CH3HNPY137NH2；SEQIDNO250127实施例24LEU31，LYS33NCOCH212CH3，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO260128实施例25LEU31，LYS32NCOCH212CH3，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO270129实施例26L

48、YS31NCOCH212CH3，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO280130实施例27LYS30NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO290131实施例28LYS29NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO300132实施例29LYS28NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO310133实施例30LYS27NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO320134实施例31LYS26NCOCH212CH3，LEU31

49、，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO330135实施例32LYS25NCOCH212CH3，LEU31，PRO34HNPY136NH2；SEQIDNO340136实施例33CH3CH28COTYR1，NLE17，PRO34HNPY136NH2，SEQIDNO37。0137发明详述0138本文所用的术语“氨基酸”是指任何天然或非天然的氨基酸，包括但不限于氨基酸、氨基酸或氨基酸，并且可以是D或L氨基酸，除非另有说明。0139除了N末端的氨基酸以外，在本文中所有氨基酸缩写例如ALA具有结构NHCRRCO，其中R和R各自独立地是氢或氨基酸侧链例如对于ALA，RCH3和RH或R和R可以连接形成环系统。对于N末端氨基酸，缩写代表结构说明书CN102325544ACN102325557A7/14页13R2R3NCRRCO，其中R2和R3如式I中所定义。0140本发明的肽也通过另一种方式表示，例如PRO34HNPY136NH2SEQIDNO1，具有从括号内显示的天然序列替换的氨基酸，例如在HNPY中用PRO替换GLN。在HNPY136NH2SEQIDNO1中的指示“NH2”表示该肽的C末端是酰胺化的，而HNPY136OHSEQIDN