点击化学合成具有分支结构的组蛋白去乙酰酶抑制剂.pdf

1、10申请公布号CN101941948A43申请公布日20110112CN101941948ACN101941948A21申请号200910069693922申请日20090710C07D249/04200601C07D403/06200601C07D417/06200601C07D413/06200601C07D401/06200601C07H99/00200601A61K31/4192200601A61K31/427200601A61K31/4245200601A61K31/4439200601A61P35/00200601A61P9/00200601A61P25/00200601A61P3

2、7/0220060171申请人南开大学地址300071天津市南开区卫津路94号72发明人王鹏沈杰尹正74专利代理机构天津佳盟知识产权代理有限公司12002代理人侯力54发明名称点击化学合成具有分支结构的组蛋白去乙酰酶抑制剂57摘要一种利用点击化学合成的具有“分支”结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其结构通式如M1所示，式中，A是一个C1C6的烷基链，R1和R2是烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，或杂芳基，R1和R2可以相同也可以不同；本发明还包括通过对上述的A、R1和/或R2进行取代衍生化或桥接衍生化而得到的化合物。组蛋白去乙

3、酰化酶是新近确立的抗癌靶点蛋白；此外，组蛋白去乙酰化酶抑制剂也可作为制备治疗治疗心血管疾病，免疫类疾病和神经退行性疾病药物的应用。本发明提出的具有“分支”结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，比已有的非分支化合物具有更好的生物活性。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书18页CN101941953A1/3页21一种利用点击化学合成的具有“分支”结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其结构通式为M1其中，A是一个C1C6的烷基链，R1和R2是烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，或杂芳基，R1和R2可

4、以相同也可以不同；本权利要求还包括A、R1和/或R2上的至少某一个氢原子被取代基替换而得到的化合物；取代基包括烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基，卤素，O，S，CF3，OCF3，羧基COOH，磺酸基SO3H，氰基CN，羟基OH，氨基NH2，或硝基NO2；本权利要求还包括在A、R1和/或R2的至少某一个单键中间插入桥接基团而得到的化合物；桥接基团包括硫醚基S，醚基O，亚氨基HN，羰基CO，磺酰基SO2，或亚磺酰基SO；本权利要求还包括对A、R1和/或R2交替进行取代基替换和插入桥接基团而得到的化合物。2根据权利要求1所

5、述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，结构通式M1的优选结构之一为通式M2的结构，即通式M1中的A在通式M2中被特定地选定为次甲基CH，R2在通式M2中被特定地选定为一个一取代，二取代或三取代的乙烯基R3R4CCR5，其中，R3，R4和R5为氢原子，烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，或杂芳基，R3，R4和R5可以相同也可以不同；本权利要求还包括R3，R4和/或R5上的至少某一个氢原子被取代基替换而得到的化合物；取代基包括烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳

6、基，杂芳基，卤素，O，S，CF3，OCF3，羧基COOH，磺酸基SO3H，氰基CN，羟基OH，氨基NH2，或硝基NO2；本权利要求还包括对R3，R4和/或R5上的至少某一个单键中间插入桥接基团而得到的化合物；桥接基团包括但不局限于硫醚基S，醚基O，亚氨基HN，羰基CO，磺酰基SO2，或亚磺酰基SO；本权利要求包括通过对R3，R4和/或R5交替进行取代基替换和插入桥接基团而得到的化合物。3根据权利要求2所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，结构通式M2的优选结构之一是通式M3的结构，即通式M2中的R3在通式M3中被特定地选定为一个芳香取代基；权利要求书CN101941948ACN101941

7、953A2/3页3其中，X1，X2，X3，X4和X5是N或CH，可以相同也可以不同；本权利要求还包括，当X1，X2，X3，X4和/或X5为CH时，其上的至少某一个氢原子被取代基替换而得到的化合物；取代基包括烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基，卤素，O，S，CF3，OCF3，羧基COOH，磺酸基SO3H，氰基CN，羟基OH，氨基NH2，或硝基NO2；本权利要求还包括，当X1，X2，X3，X4和/或X5为CH时，在CH单键中间插入桥接基团而得到的化合物；桥接基团包括硫醚基S，醚基O，亚氨基HN，羰基CO，磺酰基SO2，或

8、亚磺酰基SO；本权利要求包括通过对X1，X2，X3，X4和/或X5交替进行取代基替换和插入桥接基团而得到的化合物。4根据权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，结构通式M4为通式M1的另一优选结构，即通式M1中的R2在通式M4中特定地选定为一个苯并的杂芳环，其中，X6，X7，X8和X9是N或CH，可以相同也可以不同；Q1可以是NH，S或O；Q2可以是N或CH；本权利要求还包括，当Q1为NH，及Q2，X6，X7，X8和/或X9为CH时，其上的至少某一个氢原子被取代基替换而得到的化合物；取代基包括烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，

9、环杂炔基，芳基，杂芳基，卤素，O，S，CF3，OCF3，羧基COOH，磺酸基SO3H，氰基CN，羟基OH，氨基NH2，或硝基NO2；本权利要求还包括，当Q1为NH，及Q2，X6，X7，X8和/或X9为CH时，其上的至少某一个单键中间插入桥接基团而得到的化合物；桥接基团包括硫醚基S，醚基O，亚氨基HN，羰基CO，磺酰基SO2，或亚磺酰基SO。本权利要求包括通过对Q1，Q2，X6，X7，X8和/或X9交替进行多次取代基替换和插入桥接基团而得到的化合物。5一种基于权利要求1至4中任一项所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的酯基前药设计，该前药的结构通式如M5所示，其中，R6为氢原子，烷基，环烷基，杂烷基，杂

10、环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯权利要求书CN101941948ACN101941953A3/3页4基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，或杂芳基；本权利要求还包括R6的至少某一个氢原子被取代基替换而得到的化合物；取代基包括烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基，卤素，O，S，CF3，OCF3，羧基COOH，磺酸基SO3H，氰基CN，羟基OH，氨基NH2，或硝基NO2；本权利要求还包括R6的至少某一个单键中间插入桥接基团而得到的化合物；桥接基团包括硫醚基S，醚基O，亚氨基HN，羰基CO，磺酰基SO2，或亚磺酰

11、基SO。本权利要求包括通过对R6交替进行取代基替换和插入桥接基团而得到的化合物。6一种糖基前药分子的设计，所涉及的糖基前药是将权利要求1至4中任一项所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂为母体药物分子作为糖苷配基而得到的糖缀分子，在该糖缀分子中，原母体药物分子的羟肟酸官能团的羟基上的氢原子被糖基取代，糖基包括葡萄糖，半乳糖，乳糖，麦芽糖，蔗糖，葡萄糖醛酸，甘露糖，N乙酰基葡萄糖，N乙酰基半乳糖，木糖，或唾液酸；本权利要求包括糖基部分的羟基上的氢原子被酰基取代而得到的化合物。7一种基于权利要求1至4中任一项所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的芳基前药设计，该前药的结构通式如M6所示，其中，AR是一个芳基或杂芳基

12、；本权利要求包括AR的至少某一个氢原子被取代基替换而得到的化合物；取代基包括烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基，卤素，O，S，CF3，OCF3，羧基COOH，磺酸基SO3H，氰基CN，羟基OH，氨基NH2，或硝基NO2；本权利要求还包括AR的至少某一个单键中间插入桥接基团而得到的化合物；桥接基团包括硫醚基S，醚基O，亚氨基HN，羰基CO，磺酰基SO2，或亚磺酰基SO。本权利要求包括对AR交替进行取代基替换和插入桥接基团而得到的化合物。8权利要求1至7中任一项所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂或前药化合物的各种异构形式，包括

13、非镜像异构体，镜像异构体，互变异构体，双键的E/Z异构体。9一种基于权利要求1至8中任一项所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂或前药化合物所相应的药学上可接受的盐，医药活性代谢物，这些代谢物在药学上可接受的盐，以及一种药物组合物；该组合物含有权利要求18中任一项所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂或前药化合物以及药学上可接受的载体。10权利要求19中任一项所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂或前药化合物、或组合物作为制备治疗下述疾病的药物的应用与细胞分化或增殖相关的疾病，心血管疾病，免疫类疾病和神经退行性疾病；优先治疗的疾病是癌症。权利要求书CN101941948ACN101941953A1/18页5点击化学合成具有

14、分支结构的组蛋白去乙酰酶抑制剂0001【技术领域】本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种点击化学合成的具有“分支”结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，该类抑制剂可作为制备治疗心血管疾病，免疫类疾病和神经退行性疾病药物的应用。0002【背景技术】赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化是一对可逆的蛋白质转录后修饰过程。催化该可逆过程的两个酶分别是HDAC组蛋白去乙酰化酶，HISTONEDEACETYLASE和HAT组蛋白乙酰基转移酶，HISTONEACETYLTRANSFERASE。HAT和HDAC通过协同作用，共同决定底物蛋白的乙酰化程度，进而调控细胞内众多的理化过程如蛋白的结合和转运，信号传导和基因表达等。

15、已知的HDAC/HAT的底物蛋白包括组蛋白，微管蛋白，HSP90和转录因子如P53，NFB，KU70和STAT3等。其中，组蛋白是研究的最早和最多的底物蛋白，HDAC和HAT的命名也由此而来。HDAC和HAT对组蛋白的乙酰化修饰是表观遗传学中调控基因表达的一种重要方式。0003现有的临床研究和药理研究表明，HDAC是治疗许多疾病的潜在靶点，这些疾病包括癌症，心血管疾病，免疫类疾病和神经退行性疾病等。临床前研究表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可选择性地杀死癌细胞，并且和许多的抗癌药物有很好的增效作用。2006年十月，由美国默克公司研发的辛二酰苯胺异羟肟酸成为了第一个获准的HDAC靶向药物。0004我

16、们曾发表过用点击化学合成具有“非分支”结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的方法JOURNALOFMEDICINALCHEMISTRY，2008，74177427。其相关的七个化合物的结构如下00050006总体而言，这类“非分支”的组蛋白去乙酰化酶抑制剂分子的生物活性相对较差。0007【发明内容】本发明所要解决的技术问题是提供一种新的点击化学合成的具有“分支”结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，所公开的内容包括化合物的结构，制备方法和应用。本发明的创新在于1通过引入“分支”结构来增强组蛋白去乙酰化酶抑制剂的生物活性；2通过使用手性氨基酸来方便地合成具有手性“分支”结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。0008本发

17、明提供的利用点击化学合成的具有“分支”结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂即母体药物分子，其结构通式为M10009说明书CN101941948ACN101941953A2/18页60010其中，A是一个C1C6的烷基链，R1和R2包括但不局限于各种烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，或杂芳基，R1和R2可以相同也可以不同；0011本发明包括，通过对上述的A、R1和/或R2进行取代衍生化或桥接衍生化而得到的化合物。包括A、R1和/或R2上的至少某一个氢原子被取代基替换而得到的化合物；取代基包括烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环

18、烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基，卤素，O，S，CF3，OCF3，羧基COOH，磺酸基SO3H，氰基CN，羟基OH，氨基NH2，或硝基NO2；0012还包括在A、R1和/或R2的至少某一个单键中间插入桥接基团而得到的化合物；桥接基团包括硫醚基S，醚基O，亚氨基HN，羰基CO，磺酰基SO2，或亚磺酰基SO；0013本发明还包括经对A、R1和/或R2交替进行取代基替换和插入桥接基团而得到的化合物。0014本发明提供的结构通式M1的优选结构之一为通式M2的结构，即通式M1中的A在通式M2中被特定地选定为次甲基CH，R2在通式M2中被特定地选定为一个一取代，二取代

19、或三取代的乙烯基R3R4CCR5，00150016其中，R3，R4和R5包括但不局限于氢原子，烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，或杂芳基，R3，R4和R5可以相同也可以不同；0017本发明包括，通过对R3，R4和/或R5进行取代衍生化或桥接衍生化而得到的化合物。包括R3，R4和/或R5上的至少某一个氢原子被取代基替换而得到的化合物；取代基包括烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基，卤素，O，S，CF3，OCF3，羧基COOH，磺酸基SO3H，氰基CN

20、，羟基OH，氨基NH2，或硝基NO2；0018还包括对R3，R4和/或R5上的至少某一个单键中间插入桥接基团而得到的化合物；桥接基团包括但不局限于硫醚基S，醚基O，亚氨基HN，羰基CO，磺酰基SO2，或亚磺酰基SO；0019本发明包括通过对R3，R4和R5交替进行取代基替换和插入桥接基团而得到的化合物。0020本发明提供的结构通式M2的优选结构之一是通式M3的结构，即通式M2中的R3在通式M3中被特定地选定为一个一取代或多取代的芳香取代基芳基或杂芳基；0021说明书CN101941948ACN101941953A3/18页70022其中，X1，X2，X3，X4和X5是N或CH，可以相同也可以不

21、同；0023本发明包括，通过对上述的X1，X2，X3，X4和/或X5进行取代衍生化或桥接衍生化而得到的化合物。包括，当X1，X2，X3，X4和/或X5为CH时，其上的至少某一个氢原子被取代基替换而得到的化合物；取代基包括烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基，卤素，O，S，CF3，OCF3，羧基COOH，磺酸基SO3H，氰基CN，羟基OH，氨基NH2，或硝基NO2；0024还包括，当X1，X2，X3，X4和/或X5为CH时，在CH单键中间插入桥接基团而得到的化合物；桥接基团包括硫醚基S，醚基O，亚氨基HN，羰基CO，磺酰

22、基SO2，或亚磺酰基SO；0025本发明包括通过对X1，X2，X3，X4和X5交替进行取代基替换和插入桥接基团而得到的化合物。0026根据通式M3所述的结构，其供参考的化合物包括但不局限于如下所示的分子0027说明书CN101941948ACN101941953A4/18页80028说明书CN101941948ACN101941953A5/18页90029本发明提供的结构通式M4为通式M1的另一优选结构，即通式M1中的R2在通式M4中特定地选定为一个苯并的杂芳环，0030说明书CN101941948ACN101941953A6/18页100031其中，X6，X7，X8和X9是N或CH，可以相同

23、也可以不同；Q1可以是NH，S或O；Q2可以是N或CH；0032本发明包括，通过对Q1，Q2，X6，X7，X8和/或X9进行取代衍生化或桥接衍生化而得到的化合物。包括，当Q1为NH，及Q2，X6，X7，X8和/或X9为CH时，其上的至少某一个氢原子被取代基替换而得到的化合物；取代基包括烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基，卤素，O，S，CF3，OCF3，羧基COOH，磺酸基SO3H，氰基CN，羟基OH，氨基NH2，或硝基NO2；0033还包括，当Q1为NH，及Q2，X6，X7，X8和/或X9为CH时，其上的至少某一个单

24、键中间插入桥接基团而得到的化合物；桥接基团包括硫醚基S，醚基O，亚氨基HN，羰基CO，磺酰基SO2，或亚磺酰基SO。0034本发明包括通过对Q1，Q2，X6，X7，X8和X9交替进行取代基替换和插入桥接基团而得到的化合物。0035本发明提供的具有通式M4结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以以手性氨基酸为原料，经点击化学合成得到参见实施例1和2。0036根据通式M4所述的结构，其可供参考的化合物包括但不局限于如下所示的分子0037说明书CN101941948ACN101941953A7/18页110038说明书CN101941948ACN101941953A8/18页120039以上所述母体药物分子

25、在药学上可接受的各种形式0040本发明还包括以上化合物所相应的药学上可接受的盐和前药，以及医药活性代谢说明书CN101941948ACN101941953A9/18页13物，和这些代谢物在药学上可接受的盐。本发明还包括以上所有化合物的各种溶剂化形式，特别是相关化合物的水合物形式。还包括以上所有化合物通过和药学上可接受的分散剂或载体物质相结合所得到的复合物，包括但不局限于脂质体，纳米颗粒，高分子聚合物，微乳等。还包括以上所有化合物的前药分子，前药是指借助于体内代谢的方式将其于体内转化为相应的药物分子。具体包括0041酯基前药0042一种基于以上任一项所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂母体药物分子的酯基

26、前药设计，该前药的结构通式如M5所示，00430044其中，R6包括但不局限于氢原子，烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，或杂芳基；0045本发明包括对R6进行取代衍生化或桥接衍生化而得到的化合物。具体包括R6的至少某一个氢原子被取代基替换而得到的化合物；取代基包括烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基，卤素，O，S，CF3，OCF3，羧基COOH，磺酸基SO3H，氰基CN，羟基OH，氨基NH2，或硝基NO2；0046还包括R6的至少某一个单键中间插入

27、桥接基团而得到的化合物；桥接基团包括硫醚基S，醚基O，亚氨基HN，羰基CO，磺酰基SO2，或亚磺酰基SO。0047本发明包括通过对R6交替进行取代基替换和插入桥接基团而得到的化合物。0048糖基前药0049一种糖基前药分子的设计，所涉及的糖基前药是将以上任一项所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂母体药物分子作为糖苷配基而得到的糖缀分子，在该糖缀分子中，原母体药物分子的羟肟酸官能团的羟基上的氢原子被糖基取代，糖基包括但不仅限于葡萄糖，半乳糖，乳糖，麦芽糖，蔗糖，葡萄糖醛酸，甘露糖，N乙酰基葡萄糖，N乙酰基半乳糖，木糖，或唾液酸；0050本发明包括糖基部分的羟基上的氢原子被酰基取代而得到的化合物。0051

28、芳基前药0052一种基于以上任一项所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂母体药物分子的芳基前药设计，该前药的结构通式如M6所示，00530054其中，AR是一个芳基或杂芳基；说明书CN101941948ACN101941953A10/18页140055本发明包括对AR进行取代衍生化或桥接衍生化而得到的化合物。包括AR的至少某一个氢原子被取代基替换而得到的化合物；取代基包括烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基，卤素，O，S，CF3，OCF3，羧基COOH，磺酸基SO3H，氰基CN，羟基OH，氨基NH2，或硝基NO2；0056还包括

29、AR的至少某一个单键中间插入桥接基团而得到的化合物；桥接基团包括硫醚基S，醚基O，亚氨基HN，羰基CO，磺酰基SO2，或亚磺酰基SO。0057本权利要求包括对AR通过交替进行取代基替换和插入桥接基团而得到的化合物。0058AR的优选结构如下所示00590060盐0061一种基于以上任一项所述的母体药物分子或前药化合物所相应的药学上可接受的盐，以及医药活性代谢物，和这些代谢物在药学上可接受的盐。所述的药学上可接受的盐是指药物分子在能保持或部分保持原有生物活性，并且适用于医药用途的某些盐类。0062这些盐类包括三种形式0063一是以上所述的母体药物分子或前药化合物与某种酸这些酸包括但不局限于甲酸，

30、乙酸，丙酸，琥珀酸，甘醇酸，葡萄糖酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，甘氨酸，精氨酸，柠檬酸，反丁烯二酸，反丁烯二酸，烷基磺酸，芳基磺酸，盐酸，硫酸，磷酸，草酸，丙二酸，水杨酸，龙胆酸等所对应的阴离子所形成的盐；0064另一种是以上所述的母体药物分子或前药化合物与某种阳离子这些阳离子包括但不局限于铵基，季铵基阳离子，锂离子，钠离子，钾离子，镁离子，钙离子，铝离子，锌离子等所形成的盐；0065第三种是以上所述的母体药物分子或前药化合物与有机胺质子化后形成的阳离子所形成的盐，这些有机胺包括但不局限于胆碱，乙二醇胺，吗啉等。0066立体异构体0067本发明还包括以上所述的母体药物分子或前药化合物及其盐所表示的

31、所有化合物的各种异构形式。包括非镜像异构体，镜像异构体，互变异构体，双键的E/Z异构体。任何具有一定基础的化学工作者均可分离出上述光学纯或者立体异构纯的化合物。说明书CN101941948ACN101941953A11/18页150068本发明还包括以上所述的母体药物分子或前药化合物及其盐所表示的化合物的可能消旋体或/和镜像异构物或/和非镜像异构物的混合物。0069一种药物组合物，它包含以上任一项所述的母体药物分子或前药化合物以及药学上可接受的载体。0070上述化合物的医学应用0071本发明包括以上任一项所述的母体药物分子、前药化合物、盐、立体异构体或组合物作为但不局限于去组蛋白乙酰化酶抑制剂

32、，单独，或者与其它药物，稀释剂，赋形剂和/或其它药物载体联合使用，来作为制备治疗相关疾病的药物的应用。这些疾病已有许多已知涉及或部分藉由HDAC活性所调节。在下一段落所列出的疾病中，已知HDAC活性对于促进使疾病发作扮演某种角色，或者可藉由本发明的化合物加以治疗。0072这些病症包括但不限于增生性病症如癌症，神经变性疾病如，亨廷顿病，聚谷氨酰胺病，帕金森病，阿尔茨海默病，癫痈发作，纹状体黑质变性，进行性核上性麻痹，扭转张力不全，痉挛性斜颈和运动障碍，家族性震颤，抽动秽语综合症，弥漫性LEWY体疾病，皮克病，颅内出血，原发性侧索硬化症，脊髓性肌肉萎缩症，肌萎缩侧索硬化症，肥大性间质性多神经病，视

33、网膜色素变性，遗传性视神经萎缩，遗传性痉挛性截瘫，进行性共济失调症和SHYDRAGER症候群等，代谢性疾病如，II型糖尿病，眼部退化疾病包括，青光眼，老年黄斑变性，虹膜红变性青光眼，炎性疾病和/或免疫系统病症如，类风湿关节炎，骨性关节炎，青少年慢性关节炎，移植物抗宿主病，牛皮癣，哮喘，脊椎关节病，克罗恩病，炎性肠病，结肠溃疡，酒精型肝炎，糖尿病，SJOEGRENS综合症，多发性硬化症，强直性脊椎炎，膜性肾小球病，椎间盘性疼痛，全身性红斑狼疮等，涉及血管新生的疾病如，癌症，牛皮癣，类风湿性关节炎等，心理疾病如，双向性神经障碍，精神分裂症，躁狂症，抑郁，痴呆等，心血管疾病如，心力衰竭，再狭窄，动脉

34、硬化等，纤维化疾病如，肝纤维化，囊性纤维化，血管纤维瘤等，感染性疾病如，真菌感染，病毒性感染，原虫感染等，造血性疾病如，海洋性贫血，镰状细胞性贫血等。0073本发明尤其是可以作为制备治疗肿瘤的药物的应用，肿瘤类型包括但不局限于乳癌，肺癌，卵巢癌，前列腺癌，头癌，颈癌，直肠癌，胃癌，脑癌，白血病等。0074以上任一项所述的母体药物分子、前药化合物、盐、立体异构体或组合物的组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以通过胃肠给药口服或直肠给药，或非胃肠给药包括但不局限于皮下，肌肉，静脉内和皮肤内等途径。0075服给药的固体剂型包括但不局限于胶囊，药锭，药片，粉末，颗粒和微胶囊。含有以上任一项所述的母体药物分子、前药

35、化合物、盐、立体异构体或组合物的组蛋白去乙酰化酶抑制剂与至少一种惰性并且药学上可接受的赋形剂或载剂混合。这些赋形剂和载剂包括柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或1填充剂如，淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和水杨酸；2结合剂如，羧甲基纤维素，褐藻酸盐，明胶聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶；3崩解剂如，洋菜胶，碳酸钙，马铃薯或树薯淀粉，褐藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；4溶解延迟剂如，石蜡；5吸收加速剂如，季铵化合物；6润湿剂如，鲸蜡醇，单硬脂酸甘油酯；7吸附剂如，滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇。固体剂型可制备成具有涂层或外壳。0076口服给药的液态剂型除了活性化合物以外，还包括但不局限于药学上可接受的惰

36、说明书CN101941948ACN101941953A12/18页16性稀释剂如，水或其它溶剂，稳定剂和乳化剂如，乙基醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲酸醇，苯甲酸苯甲酯，丙二醇，1，3丁二醇，二甲基甲酰胺，棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油，芝麻油，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯类等，悬浮剂如，乙氧化异硬脂基醇类，聚氧乙烯山梨醇酐酯等，润湿剂，甜味剂，香料和调香剂等。0077用于直肠或阴道给予的优选组合物包括但不仅限于栓剂；栓剂可由以上任一项所述的母体药物分子、前药化合物、盐、立体异构体或组合物与适当的非刺激性赋形剂或载体混合而得。0078用于局部给药的剂型包括但不局限

37、于粉末，贴片，喷剂，油膏和吸入剂。以上任一项所述的母体药物分子、前药化合物、盐、立体异构体或组合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和所需的任何辅剂混合而得。这些辅剂包括但不限于任何防腐剂，缓冲剂和/或混合剂等。0079非肠道注射用药配方包括但不局限于药学上可以接受的无菌水剂或非水溶剂，分散剂，悬浮剂或乳化剂以及使用前才配成可注射的无菌水溶液的粉针剂。0080优先选择的计量范围为每公斤体重每天约001300毫克；更优选的计量范围为每公斤体重每天约0280毫克。也可以选择适当的计量每天多次分剂给药。0081本发明所涉及的术语的含义0082烷基是指直链或带有直链的脂肪烃基团；优先选择为C1C14的烷

38、基；更优先的选择为C1C10的烷基；最优先的选择为C1C6。实施例包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，2丙基，正丁基，异丁基，特丁基，己基等。0083环烷基是指饱和或部分饱和的单环、稠环或螺环之碳环。以39个碳原子组成的环为优先选择。实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。0084杂烷基是指直链或含有支链烷基的基团，并且在主链中，至少含有一个或多个选自S，O和N的杂原子。优先选择含有214个原子链。杂烷基包括，但不限于醚类、硫醚类、烷基酯类，第二或第三烷基胺类、烷基亚磺酸等。0085杂环烷基是指至少含有一个选自N，S，O的杂原子的环烷基。优选含有13个杂原子。优选的环为314员环，更

39、优先选择的环为47员环。杂环烷基包括，但不限于吡咯烷基、二氢吡咯基、四氢吡咯基、二氢吡唑基、哌啶基、吗啉四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、四氢吡喃基等。0086链烯基作为一基团的一部分时是指至少含有一个碳碳双键的脂肪烃基团，可以作为直链也可以带有支链。优先选择具有C2C14的烯基。C1C12则更好；最为优先选择的是C2C6的烯基。该基团可在其主链中含有多个双键且其构象可各自为E或Z。烯基基团的例子包括，但不限于乙烯基、丙烯基等。0087环烯基是指环烷基中至少某一个碳碳单键被一个碳碳双键所取代。0088杂烯基是指杂烷基中至少某一个碳碳单键被一个碳碳双键所取代。0089杂环烯基是指杂环烷基中至少某一个碳

40、碳单键被一个碳碳双键所取代。0090链炔基作为一基团的一部分时是指至少含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可以作为直链也可以带有支链。优先选择具有C2C14的炔基。C1C12则更好；最为优先选择的是C2C6的炔基。该基团可在其主链中含有多个双键且其构象可各自为E或Z。炔基基团的例子包括，但不限于乙炔基、丙炔基等。说明书CN101941948ACN101941953A13/18页170091环炔基是指环烷基中至少某一个碳碳单键被一个碳碳三键所取代。0092杂炔基是指杂烷基中至少某一个碳碳单键被一个碳碳三键所取代。0093杂环炔基是指杂环烷基中至少某一个碳碳单键被一个碳碳三键所取代。0094芳基作为一基

41、团或一基团的部分是指1芳香性的单环或稠环优先选择具有512个碳原子的芳香性碳环环原子均为碳的环状构造。芳基的实例包括，但不限于苯基、萘基；2可以连接部分饱和的碳环，例如苯基和C57环烷基或C57环烯基基团系互相稠合而形成一环状结构。实例包括，但不限于四氢萘基、茚基或氢茚基等。芳基基团可被一个或多个取代基取代。0095杂芳基是指单环性或稠合的多环芳香杂环。优先选择含有一个或多个选自N，O或/和S的杂原子57员芳香环。典型的杂芳基取代基包括实例，但不限于呋喃基，噻吩基，吡咯，吡唑，三唑，噻唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，吲哚，苯并咪唑等。0096卤素氟，氯，溴和碘。0097酰基是指RCO基团，R包括烷基，环

42、烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基。酰基的实例包括但不局限于乙酰基、丙酰基、异丁酰基、苯甲酰基等。0098取代基团包括但不局限于烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基，卤素，O，S，CF3，OCF3，羧基COOH，磺酸基SO3H，氰基CN，羟基OH，氨基NH2，硝基NO2。0099取代衍生化母体化合物的一个或多个氢原子被“取代基团”取代的过程。0100桥接基团是指具有两个连接位点的取代基A，它们可以插入某一单键XY中，形成XAY的新结构。桥接基团包括但

43、不局限于硫醚基S，醚基O，亚氨基HN，羰基CO，磺酰基SO2，亚磺酰基SO。0101桥接衍生化某一个取代基被桥接衍生化是指，通过某一个或多个单键被插入“桥接基团”而得到新分子结构的过程。被插入桥接基团的单键可以位于取代基内，或位于该取代基与分子的其它片段的连接处。0102组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制组蛋白去乙酰化酶的IC50值为100UM或更低的化合物。0103本发明的优点和积极效果0104本发明提出的具有“分支”结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，比已有的非分支化合物具有更好的生物活性。组蛋白去乙酰化酶是新近确立的抗癌靶点蛋白；组蛋白去乙酰化酶抑制剂也可作为制备治疗治疗心血管疾病，免疫类疾病和神经退

44、行性疾病药物的应用。【具体实施方式】0105化学合成实例0106本发明所用的合成路线和方法，可以广泛应用于类似物的合成。下面的实施例仅仅是用来说明所发明的具体化合物的合成方法。但在合成方法上没有任何限制。本文实施例没有详述的化合物的合成，只要更换合适的原始原料，依据化学常识，在有必要时稍微更改一下反应条件即可，而对于本领域技术人员，这种化合物的合成是在其所掌握的知识范说明书CN101941948ACN101941953A14/18页18围内完全可以实现的。0107反应所使用的试剂和原料主要来自但不仅限于以下供应商ALDRICHCHEMICALCOMPANY，LANCASTERSYNTHESIS

45、LTD等。反应产物通是用快速层析分离得到目标化合物JORGCHEM，1978，432923。反应产物使用1HNMR来确证结构；通常，S表示单峰，D表示双峰，T表示三重峰，M表示多重峰，BR表示宽峰，DD表示双重峰，DT表示三重峰的双重峰；偶合常数的单位是HZ。0108合成路线一以下实施1的合成方法如合成路线一所示。01090110实施例1，步骤一E2甲氧乙氧甲基甲基3碘化丙烯酸酯0111在含有5GE碘化丙烯酸的N，N二甲基甲酰酰DMF，24ML中加入38ML的甲氧乙氧甲基氯MEMCL和4GK2CO3，在室温下搅拌一个小时。反应完毕后，加入24ML的水，再用24ML的乙醚萃取三次。有机相再用水、

46、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。干燥完后用旋转蒸发仪减压蒸馏除去乙醚，过硅胶柱展开剂为石油醚乙酸乙酯101，体积比纯化得到的产物E2甲氧乙氧甲基甲基3碘化丙烯酸酯3193G，产率为442。0112步骤二2甲氧乙氧甲基甲基2E5三甲基硅基戊2烯4炔酸酯0113在40ML的三乙胺中加入309G产物E2甲氧乙氧甲基甲基3碘化丙烯酸酯，在氮气保护下加入062G三苯基磷钯和020G碘化亚铜催化剂，再加入25ML三甲基硅炔，室温下搅拌一个小时。反应完后，混合物倒入200ML的饱和氯化铵水溶液中，再用100ML的乙醚萃取三次。有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去乙醚，过硅胶柱展开剂为石

47、油醚乙酸乙酯201纯化，得到2180G的淡黄色油状液体2甲氧乙氧甲基甲基2E5三甲基硅基戊2烯4炔酸酯，产率为789。0114步骤三E5三甲基硅基戊2烯4炔酸0115在105ML四氢呋喃中加入212G2甲氧乙氧甲基甲基2E5三甲基硅说明书CN101941948ACN101941953A15/18页19基戊2炔4烯酸酯和83ML3MOL/L的盐酸，室温下搅拌三天，用TLC5的甲醇二氯甲烷溶液，产品点的RF值为01左右点板检测反应程度。反应完后，减压蒸馏除去四氢呋喃。再加入200ML水中，用100ML二氯四烷萃取三次。有机相再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏得到140G橙红色固体E5三

48、甲基硅基戊2烯4炔酸，产率为95。0116步骤四EN对甲氧基苄基氧5三甲基硅基戊2烯4炔胺0117将168MGE5三甲基硅基戊2烯4炔酸溶于3ML二氯甲烷中，再加入013ML草酰氯和痕量的DMF，室温下搅拌一个小时，反应完后，减压蒸馏得到橙红色的糖浆。然后加入4ML二氯甲烷，冷却到0，这为溶液A。在另一个锥形瓶B中，加入285MGH2NOPMBHCL、051ML二异丙基乙胺DIPEA和10ML二氯甲烷，并冷却到0。A溶液缓慢加入到B溶液中，在0下搅拌反应半个小时。反应完后，加入冰冷的20ML01MOL/L盐酸溶液和20ML二氯甲烷。有机相用20ML01MOL/L盐酸溶液萃取两次，再用无水硫酸钠

49、干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷。粗产品过硅胶柱展开剂石油醚乙酸乙酯51，体积比纯化得到白色油状液体253MG，产率84。0118步骤五E1苯基1烯3庚醇0119在含有30ML乙醚的干燥圆底烧瓶中加入1ML肉桂醛79MMOL，氮气保护并在冰浴条件下滴加10ML正丁基锂的四氢呋喃溶液16M，反应液立即从无色变为深红色。搅拌下反应过夜。第二天在冰浴条件下，滴加30ML饱和氯化铵溶液，反应液由深红色变为黄色。用分液漏斗分液。上层为乙醚层，下层为水层，水层用50ML乙醚萃取两次。乙醚层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去乙醚，并用硅胶柱展开剂石油醚乙酸乙酯201纯化产物。得到138G淡黄色液体，产率为920。0120步骤六E1苯基3叠氮1庚烯0121在含有10ML干燥甲苯的圆底烧瓶中加入380MG2MMOL的E1苯基1烯3庚醇和065ML3MMOL的DPPA。在冰浴条件下加入045ML3MMOL的DBU。冰浴下搅拌两个小时，然后在室温下反应过夜。第二天用TLC板检测反应完全。将反应液倒入50ML水中，并用50ML乙酸乙酯萃取三次。减压蒸馏除去乙酸乙酯，过硅胶柱展开剂纯石油醚，体积比纯化产物，得到350MG淡黄色液体，产率为814。0122步骤七EN4METHOXYBENZYLOXY31E1PHENYLH