取代的喹啉2甲醛苯腙类化合物及其制备方法和用途.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102731394 A(43)申请公布日 2012.10.17CN102731394A*CN102731394A*(21)申请号 201110091665.4(22)申请日 2011.04.12C07D 215/50(2006.01)A61K 31/635(2006.01)A61K 31/47(2006.01)A61P 31/14(2006.01)(71)申请人中国科学院上海药物研究所地址 201203 上海市浦东新区张江祖冲之路555号申请人华东理工大学(72)发明人朱维良 李剑 杨财广 唐炜邓菁 李宁 刘洪川 冯春兰左建平 左之利 罗小民 蒋华良陈凯先(74)专利

2、代理机构北京金信立方知识产权代理有限公司 11225代理人朱梅 鲁云博(54) 发明名称取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物及其制备方法和用途(57) 摘要本发明涉及一类取代喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物及其制备方法和用途。具体涉及新型的4-酰基-喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物及其制备方法以及该类化合物在制备由登革病毒引起的登革热及登革出血骨痛热等的治疗药物中的应用。该类化合物的结构通式如式1所示。此类化合物可作为登革病毒NS2B-NS3蛋白酶抑制剂，从而阻止登革病毒在宿主体内的进一步增殖。(51)Int.Cl.权利要求书6页 说明书24页 附图5页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专

3、利申请权利要求书 6 页 说明书 24 页 附图 5 页1/6页21.一类如式1所示的取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物，其中：R1选自H、卤素和C1-C4烷氧基；X不存在或者为N；当X为N时，R2为其中m和n分别独立地为02的整数；当X不存在时，R2为其中o为14的整数；R3、R4和R5分别独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基C1-C6烷氧基、羧基C1-C6烷基、羧基、氰基、硝基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、巯基和氨磺酰基。2.根据权利要求1所述的如式1所示的取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物，其特征在于，为化合物IA，其中：R1为H；m和n分别独立地选自02的

4、整数；R3和R4的定义与权利要求1相同。3.根据权利要求1所述的如式1所示的取代喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物，其特征在于，为化合物IB，权 利 要 求 书CN 102731394 A2/6页3其中：R1为H；o为14的整数；R3和R5的定义与权利要求1相同。4.根据权利要求1或2所述的如式1所示的取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物，其特征在于，具体为：权 利 要 求 书CN 102731394 A3/6页45.根据权利要求1或3所述的如式1所示的取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物，其特征在于，具体为：权 利 要 求 书CN 102731394 A4/6页56.一种制备取代的喹啉-2-甲醛-苯腙

5、类化合物的方法，其特征在于，所述制备方法选自以下两种方法中的任意一种：方法一：权 利 要 求 书CN 102731394 A5/6页61)将R1取代的靛红投入到氢氧化钾溶液中，于50-60搅拌10-15小时，滴加丙酮，反应3-8小时至完全，将反应液冷却至室温，用酸调节pH至酸性，析出固体，抽滤，干燥，得到中间体II，即R1取代的2-甲基-喹啉-4-甲酸；2)将中间体II投入到无水乙醇中，加入酸催化剂，于60-80搅拌10-20小时，蒸除溶剂，得到中间体III，即R1取代的2-甲基-喹啉-4-甲酸乙酯；3)将中间体III投入到二氧六环溶液中，加入氧化剂二氧化硒，于100-110搅拌1-2小时，蒸

6、除溶剂二氧六环，用有机溶剂萃取，干燥，蒸除溶剂，残余固体经硅胶柱层析分离，得到中间体IV，即R1取代的2-甲酰基-喹啉-4-甲酸乙酯；4)将中间体IV与R3取代的苯肼投入到无水乙醇中，加入催化量的冰醋酸，于60-80搅拌2-5小时，抽滤，乙醇洗，得到中间体V，即R1取代的2-R3取代苯肼基甲叉基-喹啉-4-甲酸乙酯；5)将中间体V与水合肼于120-140下混合搅拌10-20小时，倒入水中，析出固体，抽滤，水洗，得到中间体VI，即R1取代的2-R3取代苯肼基甲叉基-喹啉-4-甲酰肼；6)将中间体VI与R4取代的苯基饱和或不饱和烃醛投入到无水乙醇中，加入催化量的冰醋酸，于60-80搅拌2-5小时，

7、抽滤，乙醇洗，得到化合物IA，即4-取代肼甲酰基-喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物；其中，R1、R3、R4、m和n的定义与权利要求1相同；和方法二：权 利 要 求 书CN 102731394 A6/6页71)以R1取代的靛红为原料，以上述方法一中的第1)步类似的方法制备中间体II，即R1取代的2-甲基-喹啉-4-甲酸；2)将中间体II以上述方法一中的第3)步类似的方法制备中间体VII，即R1取代的2-甲酰基-喹啉-4-甲酸；3)将中间体VII投入到二氯甲烷中，加入EDCI和HOBt，于0搅拌一小时，再加入R5取代的苯基烷烃胺和三乙胺，反应过夜，然后加水萃取，干燥，蒸除溶剂，残余固体经硅胶柱层析分离

8、，得到中间体VIII，即N-R5取代苯烷基-2-甲酰基-喹啉-4-甲酰胺；4)以上述方法一中的第4)步类似的方法，制备得到化合物IB，即4-取代氨甲酰基-喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物；其中，R1、R3、R5和o的定义与权利要求1相同。7.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的如式1所示的取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物以及药学上可接受的载体。8.权利要求1所述的如式1所示的取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物在制备登革病毒NS2B-NS3蛋白酶抑制剂的药物中的用途。9.权利要求1所述的如式1所示的取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物在制备预防或治疗登革

9、病毒引起的包括登革热、登革出血热和登革休克综合征的药物中的用途。权 利 要 求 书CN 102731394 A1/24页8取代的喹啉 -2- 甲醛 - 苯腙类化合物及其制备方法和用途技术领域0001 本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体涉及取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物及其制备方法。该类化合物可用于治疗登革病毒(DV，Dengue virus)引起的疾病。背景技术0002 登革病毒是黄病毒科(flaviviridae)黄病毒属(flavivirus)登革亚组的重要成员。它是单股RNA病毒，具感染性，与碱性衣壳蛋白c构成病毒的核衣壳。自然界中存在的登革病毒可分为4个血清型，分别为DEN

10、-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4，不同血清型间存在抗原交叉反应。可引起较轻微的登革热(DF，Dengue fever)和极其严重的登革出血骨痛热/登革休克综合征(DHF/DSS，Dengue hemorrhagic fever/Dengue shock syndrome)。其传播媒介为埃及伊蚊和白纹伊蚊，易感人群是儿童。0003 据报道，登革热广泛流行于热带和亚热带的100多个国家和地区，全球每年约有0.51亿DF和2550万DHF患者，其中约有5000人由于DHF/DSS而死亡。我国的广东、海南、台湾等省都曾有过DF的发生或大流行，它是我国发病率最高的虫媒病毒性疾病之一，而且DHF和

11、DSS有着很高的死亡率，故DV传播所造成的危害已成为一个严重的公共卫生问题，该问题将随着气候变暖和全球化的发展而变得越来越严重。0004 目前对登革病毒的热门研究方向包括登革病毒感染机制研究(细胞水平研究和病毒水平研究)，登革病毒感染诊断方法，登革疫苗的研究，动物模型的构建，以及抗登革药物的研究。到现在为止，仍然没有可靠的诊断方法，也没有安全有效的登革疫苗或特效抗登革病毒药物。临床上主要采取对症治疗和支持疗法。现有的抗病毒药物虽然体外试验抗DV有效，但体内试验效果皆不明显。在这种情况下，亟待研发具有显著治疗作用的抗登革病毒药物。0005 登革热病毒的复制是通过其11kb的RNA基因组编码一个多

12、聚蛋白，在病毒和寄主蛋白酶的作用下，将该多聚蛋白酶分解成具有不同功能的蛋白，包括三个结构蛋白(C，prM和E)和七个非结构蛋白(NS1，NS2A，NS2B，NS3，NS4A，NS4B，NS5)。NS3蛋白是这十种蛋白中第二大的病毒蛋白，拥有四种不同的酶活性：丝氨酸蛋白酶、RNA解旋酶、NTP蛋白酶和RNA三磷酸酶。NS3的蛋白酶活性和解旋酶活性对病毒复制过程十分重要，这使得NS3蛋白成为一个潜在的抗登革病毒靶标。进一步研究表明，NS2B蛋白作为NS3蛋白酶的辅助因子，对NS3蛋白酶发挥酶活性起至关重要的作用，只有在两者形成二聚体复合物后，才能激活NS3蛋白酶。0006 近年来，“计算机辅助药物

13、设计”(Computer-Aided Drug Design，CADD)已成为现代药物研究与开发的一个重要方法和工具，被广泛地应用于先导化合物的发现与优化。其原理是通过大量计算，运用计算模拟、分子对接和相似性分析等多种方法在寻找、设计和优化成药性高的可以与某一特定疾病靶标蛋白结合的化学结构，为进一步的分子、细胞、动物和临床研究提供高效可靠的小分子先导化合物。说 明 书CN 102731394 A2/24页90007 综上所述，以登革病毒NS2B-NS3蛋白酶为靶标，结合CADD和各种水平的生物活性测试试验，设计并合成的小分子化合物，对开发抗登革药物具有重要的现实意义。0008 本发明综合运用C

14、ADD和酶抑制活性实验，发现了一个取代喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物具有抑制登革病毒NS2B-NS3蛋白酶的活性。本发明进一步运用合理药物设计方法针对此化合物进行结构修饰获得了一类结构全新的取代喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物，并测试此类化合物在体外酶水平实验测试中抑制登革病毒NS2B-NS3蛋白酶的活性，结果证明本申请化合物具有较强的登革病毒NS2B-NS3蛋白酶抑制活性。并且本发明进一步在登革病毒亚复制子(Replicon)感染细胞水平实验中，发现本发明化合物具有明显的抗登革病毒活性。发明内容0009 本发明以登革病毒NS2B-NS3蛋白酶为靶标设计了一类取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物，发明

15、了其制备方法，并测定了该类化合物抑制登革病毒NS2B-NS3蛋白酶活性和抗登革病毒(Replicon)的能力。0010 本发明的一个目的是提供靶向登革病毒NS2B-NS3蛋白酶的、具有抗登革病毒复制作用的新型取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物，其结构通式如式1所示。0011 本发明的另一个目的是提供取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物的制备方法。0012 本发明的再一个目的是提供作为登革病毒NS2B-NS3蛋白酶抑制剂的取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物在制备预防或治疗登革病毒导致的相关疾病方面的药物组合物中的应用。0013 本发明还提供包含治疗有效量的一种或多种上述取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类

16、化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。0014 本发明所涉及的取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物可作为登革病毒NS2B-NS3蛋白酶的小分子抑制剂，通过抑制NS2B-NS3蛋白酶活性而抑制登革病毒的复制，从而阻断登革病毒的生命周期。因此可开发成为新的抗登革病毒药物，可用于预防或治疗登革病毒引起的各类疾病，如登革热(dengue fever，DF)，登革出血热(dengue hemorrhagic fever，DHF)和登革休克综合征(dengue shock syndrome，DSS)。0015 根据本发明的一个目的，本发明提供具有如下通式1结构的取代的喹啉-2-甲醛-苯腙类化合物：001

17、6 0017 其中：说 明 书CN 102731394 A3/24页100018 R1选自H、卤素和C1-C4烷氧基；0019 X不存在或者为N；0020 当X为N时，R2为其中m和n分别独立地选自02的整数；0021 当X不存在时，R2为其中o为14的整数；0022 R3、R4和R5分别独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基C1-C6烷氧基、羧基C1-C6烷基、羧基、氰基、硝基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、巯基和氨磺酰基。0023 进一步地，本发明式1化合物的第一个优选实施方案是化合物IA，0024 0025 其中：0026 R1为H；0027 m和n分别独立地选自02的整数；0028 R3和R4定义与上述相同。0029 本发明式1化合物的第二个优选实施方案是化合物IB，0030 0031 其中：0032 R1为H；0033 o为14的整数；0034 R3和R5的定义与上述相同。0035 进一步优选地，上述通式1化合物具体为：说 明 书CN 102731394 A10