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1、(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202310605904.6(22)申请日 2023.05.26(71)申请人 四川制药制剂有限公司地址 610000 四川省成都市高新西区百叶路18号(72)发明人 周逸杰黄智龙冯翠萍(74)专利代理机构 成都行之智信知识产权代理有限公司 51256专利代理师 李瑶(51)Int.Cl.C07D 501/12(2006.01)C07D 501/46(2006.01)C07D 471/08(2006.01)A61K 31/551(2006.01)A61K 31/546(2006.01)A61K 9。
2、/00(2006.01)A61K 9/14(2006.01)A61K 47/22(2006.01)A61K 47/02(2006.01)A61P 31/04(2006.01)(54)发明名称注射用头孢他啶阿维巴坦钠的制备工艺(57)摘要本发明涉及复剂型粉针剂制备领域，具体公开了注射用头孢他啶阿维巴坦钠的制备工艺，包括以下步骤：S1、分别对头孢他啶和阿维巴坦钠进行精制处理；S11、溶解：分别溶解头孢他啶和阿维巴坦钠获得头孢他啶溶液和阿维巴坦钠溶液；S12、除杂；S13、析晶：先向溶液中加入维生素E和硫酸钠搅拌均匀后，然后降温析晶；S14、粉末化：将析晶后的溶液依次进行过滤和干燥处理获得头孢他啶粉。
3、末和阿维巴坦钠粉末；S2、将步骤S1获得的对头孢他啶与碳酸钠按规定比例混合均匀；S3、将步骤S1获得的阿维巴坦钠和步骤S2获得的含碳酸钠的头孢他啶按规定比例混合。本发明能够提高头孢他啶和阿维巴坦钠混合的均匀性，且能提高药品的稳定性。权利要求书1页 说明书8页 附图2页CN 116606306 A2023.08.18CN 116606306 A1.注射用头孢他啶阿维巴坦钠的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：S1、分别对头孢他啶和阿维巴坦钠进行精制处理；S11、溶解：分别溶解头孢他啶和阿维巴坦钠获得头孢他啶溶液和阿维巴坦钠溶液；S12、除杂；S13、析晶：先向溶液中加入维生素E和硫酸钠搅拌均匀后。
4、，然后降温析晶；S14、粉末化：将析晶后的溶液依次进行过滤和干燥处理获得头孢他啶粉末和阿维巴坦钠粉末；S2、将步骤S1获得的对头孢他啶与碳酸钠按规定比例混合均匀；S3、将步骤S1获得的阿维巴坦钠和步骤S2获得的含碳酸钠的头孢他啶按规定比例混合。2.根据权利要求1所述的注射用头孢他啶阿维巴坦钠的制备工艺，其特征在于，步骤S12中，除杂为采用大孔吸附树脂对溶液进行脱色处理。3.根据权利要求1所述的注射用头孢他啶阿维巴坦钠的制备工艺，其特征在于，步骤S13中，维生素E的加入量以1L溶液中加入35mg计，硫酸钠的加入量以1L溶液中加入510mg计。4.根据权利要求1所述的注射用头孢他啶阿维巴坦钠的制备。
5、工艺，其特征在于，步骤S13中，头孢他啶溶液的析晶过程为：加入酸性溶液调节pH为3.54.0，加入晶种，于22温度下养晶1.52h。5.根据权利要求1所述的注射用头孢他啶阿维巴坦钠的制备工艺，其特征在于，步骤S13中，阿维巴坦钠溶液的析晶过程为：将阿维巴坦钠溶液降温至030，时间为12h。6.根据权利要求1所述的注射用头孢他啶阿维巴坦钠的制备工艺，其特征在于，步骤S14中，过滤的过程为先去除溶液中的悬浮物，然后进行抽滤。7.根据权利要求1所述的注射用头孢他啶阿维巴坦钠的制备工艺，其特征在于，步骤S14中，干燥处理为依次进行第一次真空干燥、惰性气体干燥和第二次真空干燥，其中，在干燥过程中对物料进。
6、行搅拌。8.根据权利要求7所述的注射用头孢他啶阿维巴坦钠的制备工艺，其特征在于，向惰性气体中引入还原性气体。9.根据权利要求1所述的注射用头孢他啶阿维巴坦钠的制备工艺，其特征在于，步骤S2中，混合过程为：先将含有碳酸钠的头孢他啶粉末与阿维巴坦钠粉末等比例混合，然后将剩余含有碳酸钠的头孢他啶粉末加入混匀设备中混匀。10.根据权利要求19任一项所述的注射用头孢他啶阿维巴坦钠的制备工艺，其特征在于，还包括以下步骤：S4、将经过步骤S3获得的混粉依次进行分装、充氮和轧盖。权利要求书1/1 页2CN 116606306 A2注射用头孢他啶阿维巴坦钠的制备工艺技术领域0001本发明涉及复剂型粉针剂制备领域。
7、，具体涉及注射用头孢他啶阿维巴坦钠的制备工艺。背景技术0002注射用头孢他啶阿维巴坦钠为复剂型粉针剂，其通过将头孢他啶(含碳酸钠)和阿维巴坦钠按规定比例混合而成。0003现有制备注射用头孢他啶阿维巴坦钠的工艺流程为：混粉准备(原料及混合设备灭菌)混合分装准备(分装设备灭菌)无菌分装充氮轧盖包装。0004由于注射用头孢他啶阿维巴坦钠为复剂型粉针剂，为了减小同批次的瓶装产品的品质差异，应当提高头孢他啶和阿维巴坦钠混合的均匀性。现有为了提高头孢他啶和阿维巴坦钠混合的均匀性主要在混合设备及混合工序上进行考虑，例如，通过对混合时头孢他啶和阿维巴坦钠混合的添加量和添加顺序进行改进，或提供能够实现更均匀的混。
8、合设备。0005但是，现有提高混合均匀性的方式通常存在同批次的瓶装产品的品质差异较大。发明内容0006本发明的目的在于提供注射用头孢他啶阿维巴坦钠的制备工艺，以提高头孢他啶和阿维巴坦钠混合的均匀性，且能提高药品的稳定性。0007本发明通过下述技术方案实现：0008注射用头孢他啶阿维巴坦钠的制备工艺，包括以下步骤：0009S1、分别对头孢他啶和阿维巴坦钠进行精制处理；0010S11、溶解：分别溶解头孢他啶和阿维巴坦钠获得头孢他啶溶液和阿维巴坦钠溶液；0011S12、除杂；0012S13、析晶：先向溶液中加入维生素E和硫酸钠搅拌均匀后，然后降温析晶；0013S14、粉末化：将析晶后的溶液依次进行过。
9、滤和干燥处理获得头孢他啶粉末和阿维巴坦钠粉末；0014S2、将步骤S1获得的对头孢他啶与碳酸钠按规定比例混合均匀；0015S3、将步骤S1获得的阿维巴坦钠和步骤S2获得的含碳酸钠的头孢他啶按规定比例混合。0016本发明通过对对头孢他啶和阿维巴坦钠进行精制处理，即重结晶，能够提高对头孢他啶粉末晶体和阿维巴坦钠粉末晶体的纯度，降低注射用头孢他啶阿维巴坦钠的杂质。0017本发明通过在析晶时向溶液中添加维生素E和硫酸钠，能够提高吸出晶体的表面光滑度，通过提高晶体表面光滑度提高混合的均匀性。0018并且，本发明的维生素E利于维持头孢他啶阿维巴坦钠干燥，避免其受到环境中水分影响进而减低其稳定性。说明书1/。
10、8 页3CN 116606306 A30019综上，本发明能提高头孢他啶和阿维巴坦钠混合的均匀性，且能提高药品的稳定性。0020进一步地，步骤S12中，除杂为采用大孔吸附树脂对溶液进行脱色处理。0021进一步地，步骤S13中，维生素E的加入量以1L溶液中加入35mg计，硫酸钠的加入量以1L溶液中加入510mg计。0022维生素E的加入量以及硫酸钠的加入量能影响到所制备的头孢他啶和阿维巴坦钠粉针剂的稳定性和混合均匀性，当在析晶过程中，增加维生素E和硫酸钠的添加量时，稳定性与本发明接近，当减少维生素E和硫酸钠的添加量时稳定性相对变差，因此，综合考虑成本，步骤S13中，维生素E的加入量以1L溶液中加。
11、入35mg计，硫酸钠的加入量以1L溶液中加入510mg计。0023进一步地，步骤S13中，头孢他啶溶液的析晶过程为：0024加入酸性溶液调节pH为3.54.0，加入晶种，于22温度下养晶1.52h。0025进一步地，步骤S13中，阿维巴坦钠溶液的析晶过程为：0026将阿维巴坦钠溶液降温至030，时间为12h。0027进一步地，步骤S14中，过滤的过程为先去除溶液中的悬浮物，然后进行抽滤。0028先出去悬浮物能够避免抽滤时悬浮物附着在就晶体上，影响晶体的纯度。即采用先出去悬浮物，然后进行抽滤的过滤方式能够提高所制备的注射用头孢他啶阿维巴坦钠的纯度。0029进一步地，步骤S14中，干燥处理为依次进。
12、行第一次真空干燥、惰性气体干燥和第二次真空干燥，其中，在干燥过程中对物料进行搅拌。0030常规的干燥为将晶体直接采用真空进行干燥，本发明为了提高晶体粉末表面的光滑度，将干燥处理设置为依次进行第一次真空干燥、惰性气体干燥和第二次真空干燥，其中，惰性气体干燥利用惰性气体配合物料翻转，实现提高晶体粉末表面的光滑度。0031进一步地，向惰性气体中引入还原性气体。0032进一步地，步骤S2中，混合过程为：0033先将含有碳酸钠的头孢他啶粉末与阿维巴坦钠粉末等比例混合，然后将剩余含有碳酸钠的头孢他啶粉末加入混匀设备中混匀。0034进一步地，还包括以下步骤：0035S4、将经过步骤S3获得的混粉依次进行分装。
13、、充氮和轧盖。0036本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：00371、本发明通过在析晶时向溶液中添加维生素E和硫酸钠，能够提高吸出晶体的表面光滑度，通过提高晶体表面光滑度提高混合的均匀性；并且，本发明的维生素E利于维持头孢他啶阿维巴坦钠干燥，避免其受到环境中水分影响进而减低其稳定性，所以，本发明的维生素E利于维持头孢他啶阿维巴坦钠干燥，避免其受到环境中水分影响进而减低其稳定性。00382、本发明的干燥处理为依次进行第一次真空干燥、惰性气体干燥和第二次真空干燥，在惰性气体干燥过程中，通入了惰性气体；通过搅拌不仅能够实现物料的翻转，且晶体粉末与惰性气体接触，不仅物料之间相互摩擦，且气体。
14、也会物料具有一定的摩擦，使头孢他啶晶体粉末或阿维巴坦钠晶体粉末的表面光滑度更高，利于头孢他啶晶体粉末和阿维巴坦说明书2/8 页4CN 116606306 A4钠晶体粉末的后续混匀，配合结晶时添加的维生素E和硫酸钠，进一步提高了同批次间物料混合的均匀性。附图说明0039此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：0040图1为本发明制备工艺的流程图；0041图2为本发明惰性气体干燥时所采用的干燥设备的结构示意图。0042附图中标记及对应的零部件名称：00431卧式转筒；2转轴；3搅拌叶片；4进气管；5排气管；6支管；7进料管。具。
15、体实施方式0044为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。0045实施例1：0046如图1所示，注射用头孢他啶阿维巴坦钠的制备工艺，包括以下步骤：0047S1、分别对头孢他啶和阿维巴坦钠进行精制处理；0048S11、溶解：分别溶解头孢他啶和阿维巴坦钠获得头孢他啶溶液和阿维巴坦钠溶液；0049其中，头孢他啶的溶解过程为：0050将头孢他啶粗品溶解于50的入无菌注射用水中，头孢他啶与无菌注射用水的质量比为1:60。0051其中，阿维巴坦钠的溶解过程为：0052将阿维巴坦钠。
16、粗品溶解于甲醇和水的热混合溶剂中，甲醇和水的混合溶剂中，甲醇与水的体积比为3:2，阿维巴坦钠粗品与甲醇和水的混合溶剂的质量体积比以克/毫升计，为1:25；热混合溶剂的温度为65。0053S12、除杂：0054分别向头孢他啶溶液和阿维巴坦钠溶液中加入D280大孔吸附树脂进行脱色处理；加入无菌注射水搅拌吸附脱色，加入无菌注射水的体积为头孢他啶溶液或阿维巴坦钠溶液的150倍；然后将过滤后的液体放置结晶设备中，待结晶。0055S13、析晶：先向溶液中加入维生素E和硫酸钠搅拌均匀后，然后降温析晶；0056头孢他啶溶液的析晶过程为：0057先向头孢他啶溶液中加入维生素E和硫酸钠搅拌均匀，维生素E的加入量以。
17、1L溶液中加入3mg计，硫酸钠的加入量以1L溶液中加入5mg计，然后加入盐酸调节pH为3.54.0，再加入晶种，于10温度下养晶2h，析出头孢他啶晶体。0058阿维巴坦钠溶液的析晶过程为：0059先向阿维巴坦钠溶液中加入维生素E和硫酸钠搅拌均匀，维生素E的加入量以1L溶液中加入3mg计，硫酸钠的加入量以1L溶液中加入5mg计，然后将阿维巴坦钠溶液降温至10说明书3/8 页5CN 116606306 A5，搅拌2h，析出阿维巴坦钠晶体。0060S14、粉末化：将析晶后的溶液依次进行过滤和干燥处理获得头孢他啶粉末和阿维巴坦钠粉末；0061其中，过滤的过程为先去除溶液中的悬浮物，然后进行抽滤；具体可。
18、采用通过上部溢流口将悬浮物派出。0062干燥处理为依次进行第一次真空干燥、惰性气体干燥和第二次真空干燥，其中，惰性气体干燥时向惰性气体中引入维生素E，且在干燥过程中对物料进行搅拌；向惰性气体中引入维生素E的方式为：0063采用高压喷射的方式将维生素E喷射雾化至惰性气体出口；0064性气体干燥时所采用的干燥设备如图2所示，包括卧式转筒1，卧式转筒1上设置有进料管7，由于卧式转筒1能够转动，进料管7即可以进料，也可以排料，所述卧式转筒1上穿设有转轴2，所述转轴2的两端凸出于卧式转筒1，且与卧式转筒1的两端固定连接，所述转轴2与电机的动力输出轴连接，通过电机驱动转轴2转动实现卧式转筒1转动，所述转轴。
19、2置于卧式转筒1内的部分上设置有搅拌叶片3，所述卧式转筒1的两端分别通过密封轴承连接为进气管4和排气管5，所述进气管4用于向卧式转筒1内导入含有维生素E喷雾的惰性气体，惰性气体可以是氮气、氩气等，优选采用氮气，所述排气管5用于排出卧式转筒1内的气体；所述进气管4的出口处设置有支管6，所述支管6用于向进气管4内导入还原性气体，所述支管6通过管道与存储有还原性气体的储罐连接，还原性气体可以是氢气。0065本实施例通过进行惰性气体干燥，在惰性气体干燥过程中，不仅通入了惰性气体，且卧式转筒1在电机驱动下转动，实现物料在卧式转筒1内翻转，同时与气体接触，不仅物料之间相互摩擦，且气体也会物料具有一定的摩擦。
20、，使头孢他啶晶体粉末或阿维巴坦钠晶体粉末的表面光滑度更高，利于头孢他啶晶体粉末和阿维巴坦钠晶体粉末的后续混匀，能够在一定程度上提高同批次间物料混合的均匀性。0066S2、将步骤S1获得的对头孢他啶与碳酸钠按规定比例混合均匀，含碳酸钠的对头孢他啶混粉中，碳酸钠重量比为10左右。由于碳酸钠的含量较少，则可以不采用惰性气体干燥的方式提高粉末表面光滑度。0067S3、将步骤S1获得的阿维巴坦钠和步骤S2获得的含碳酸钠的头孢他啶按规定比例混合，含碳酸钠的头孢他啶晶体粉末混粉与阿维巴坦钠晶体粉末的质量比为4:1，具体地，每20000瓶批量的理论用量：头孢他啶晶体粉末(含碳酸钠)40kg，即头孢他啶36kg。
21、，碳酸钠4kg，阿维巴坦钠晶体粉末10kg；具体混合过程为：0068混粉准备：经脱包装，灭菌的原料，铝桶及配件经层流车无菌对接保护移到在线电子秤；0069混合：先将含有碳酸钠的头孢他啶晶体粉末与阿维巴坦钠晶体粉末等比例混合20分钟，然后将剩余含有碳酸钠的头孢他啶粉末加入混匀设备中混合60分钟，混合搅拌转速为80转/分。0070S4、将经过步骤S3获得的混粉依次进行分装、充氮和轧盖：0071分装准备：对注射用中硼硅管制瓶，胶塞，铝塑组合盖进行清洗、灭菌、干燥后备用；0072无菌分装：在分装线上设定分装速度在80瓶/分钟，设定装量在4，并适时检测说明书4/8 页6CN 116606306 A6装量。
22、差异；0073充氮：分装合格后，在充氮机设定与分装机相匹配的充氮速度，和充氮压力，加塞操作后测定残氧量；0074轧盖：加塞后的注射剂瓶在轧盖机上进行轧盖，并检测包边是否平整、光滑；0075包装：由灯检合格后的样品进行贴签和装盒操作，最后装箱。0076实施例2：0077本实施例基于实施例1，与实施例1的区别在于，0078步骤S13中，维生素E的加入量以1L溶液中加入5mg计，硫酸钠的加入量以1L溶液中加入10mg计。0079实施例3：0080本实施例基于实施例1，与实施例1的区别在于，0081干燥处理为直接进行真空干燥。0082对比例1：0083本对比例基于实施例1，与实施例1的区别在于：008。
23、4步骤S13中，维生素E的加入量以1L溶液中加入1mg计，硫酸钠的加入量以1L溶液中加入3mg计。0085对比例2：0086本对比例基于实施例1，与实施例1的区别在于：0087步骤S13中，维生素E的加入量以1L溶液中加入8mg计，硫酸钠的加入量以1L溶液中加入15mg计。0088对比例3：0089本对比例基于实施例1，与实施例1的区别在于：0090步骤S13中，不加入维生素E。0091对比例4：0092本对比例基于实施例1，与实施例1的区别在于：0093步骤S13中，不加入硫酸钠；0094对比例5：0095本对比例基于实施例1，与实施例1的区别在于：0096步骤S13中，不加入维生素E和硫酸。
24、钠。0097对比例6：0098本对比例基于实施例1，与实施例1的区别在于：0099步骤S13中，不加入维生素E和硫酸钠，且干燥处理为直接进行真空干燥。0100将实施例1实施例3，对比例1对比例6制备的注射用头孢他啶阿维巴坦钠进行混合均匀度检验：0101具体检测过程为，在步骤S3混合结束后，采用不锈钢无菌取样器进行10点取样法测定混合均匀度，测定结果如下表1：0102表1说明书5/8 页7CN 116606306 A7010301040105表1中，孢他啶RSD的计算过程为：头孢他啶的实测值与理论值之差的绝对值与理论值的比值；阿维巴坦钠RSD的计算过程为：阿维巴坦钠的实测值与理论值之差的绝对值与。
25、理论值的比值；总RSD的计算过程为：阿维巴坦钠和头孢他啶的实测值之和与理论值之和的差值的绝对值与理论值之和的差值的比值。0106由表1的数据可知：0107本发明制备的注射用头孢他啶阿维巴坦钠的均匀性好，析晶过程中加入维生素E和硫酸钠，以及采用不同干燥方式均匀影响混合均匀性。0108将实施例1实施例3，对比例1对比例6制备的注射用头孢他啶阿维巴坦钠进行稳定性检验：0109分别将实施例1实施例3，对比例1对比例6制备的注射用头孢他啶阿维巴坦钠按上市包装并于温度40、相对湿度70条件下放置6个月，分别于0,1,3,6个月取样，进行头孢他啶、阿维巴坦钠和总杂含量测定，结果如表2所示：0110表2说明书。
26、6/8 页8CN 116606306 A8011101120113由表2的数据可知：01141)、由实施例1实施例3的数据可知：0115本发明制备的注射用头孢他啶阿维巴坦钠的稳定性好，6个月加速试验中，头孢他啶、阿维巴坦钠和总杂的变化小。01163)、由实施例1与对比文件1和对比文件2的数据可知：0117当在析晶过程中，增加维生素E和硫酸钠的添加量时，稳定性与本发明接近，当减少维生素E和硫酸钠的添加量时稳定性相对变差，因此，综合考虑成本，步骤S13中，维生素E的加入量以1L溶液中加入35mg计，硫酸钠的加入量以1L溶液中加入510mg计。01183)、由实施例1与对比例3对比例6的数据可知：说。
27、明书7/8 页9CN 116606306 A90119当步骤S13中，不加入维生素E时，注射用头孢他啶阿维巴坦钠的稳定性明显下降。0120以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。0121需要注意的是，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。同时，本说明书中所引用的如“上”、“下”、“左”、“右”、“中间”等的用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容下，当亦视为本发明可实施的范畴。说明书8/8 页10CN 116606306 A10图1说明书附图1/2 页11CN 116606306 A11图2说明书附图2/2 页12CN 116606306 A12。