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1、10申请公布号CN104066727A43申请公布日20140924CN104066727A21申请号201380006717022申请日2013012312152686720120126EPC07D401/12200601C07D403/12200601C07D413/12200601A61K31/535200601A61K31/535520060171申请人霍夫曼拉罗奇有限公司地址瑞士巴塞尔申请人锡耶纳生物技术股份公司72发明人汉斯希尔珀特罗兰胡姆托马斯沃尔特林74专利代理机构中科专利商标代理有限责任公司11021代理人贺卫国柳春琦54发明名称氟甲基5,6二氢4H1,3噁嗪类57摘要本发明。
2、提供具有BACE1抑制活性的式I化合物，它们的制备，含有它们的药物组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。本发明的活性化合物可用于治疗性和/或预防性治疗例如阿尔茨海默病。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014072586PCT国际申请的申请数据PCT/EP2013/0511662013012387PCT国际申请的公布数据WO2013/110622EN2013080151INTCL权利要求书7页说明书58页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书7页说明书58页10申请公布号CN104066727ACN104066727A1/7页21式I化合物，其中R1选自以下各。
3、项组成的组I芳基，II被14个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基C16烷基，卤素，卤代C16烷氧基，卤代C16烷基，C16烷氧基，C16烷氧基C16烷基，C26炔基C16烷氧基，C26炔基和C16烷基，III杂芳基，和IV被14个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基C16烷基，卤素，卤代C16烷氧基，卤代C16烷基，C16烷氧基，C16烷氧基C16烷基，C26炔基C16烷氧基，C26炔基和C16烷基；R2选自以下各项组成的组I氢，IIC16烷基，和III卤素；R3选自以下各项组成的组IC16烷基，和II卤代C16烷基，R4是卤代C16烷基；或其药用盐。2根据权利要求。
4、1的化合物，其中R1是被12个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基C16烷基，卤素，卤代C16烷氧基，卤代C16烷基，C16烷氧基，C16烷氧基C16烷基，C26炔基C16烷氧基，C26炔基和C16烷基。3根据权利要求12中任一项的化合物，其中R2是卤素。4根据权利要求13中任一项的化合物，其中R2是F。5根据权利要求14中任一项的化合物，其中R3是氟C16烷基。6根据权利要求15中任一项的化合物，其中R3是氟甲基。7根据权利要求14中任一项的化合物，其中R3是C16烷基。8根据权利要求14和7中任一项的化合物，其中R3是甲基。9根据权利要求18中任一项的化合物，其中R4是氟C1。
5、6烷基。10根据权利要求19中任一项的化合物，其中R4是三氟甲基。11根据权利要求110中任一项的化合物，所述化合物具有式IA1，权利要求书CN104066727A2/7页3其中R1选自以下各项组成的组I芳基，II被12个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基C16烷基，卤素，卤代C16烷氧基，卤代C16烷基，C16烷氧基，C16烷氧基C16烷基，C26炔基C16烷氧基，C26炔基和C16烷基，III杂芳基，和IV被12个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基C16烷基，卤素，卤代C16烷氧基，卤代C16烷基，C16烷氧基，C16烷氧基C16烷基，C26炔基C16烷氧基，。
6、C26炔基和C16烷基；并且R3选自以下各项组成的组IC16烷基，和II卤代C16烷基，或其药用盐。12根据权利要求111中任一项的化合物，其中R1是被12个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基，卤素，卤代C16烷氧基，卤代C16烷基，C16烷氧基，C26炔基C16烷氧基和C16烷基。13根据权利要求112中任一项的化合物，其中R1是被12个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基，卤素，卤代C16烷氧基和C16烷氧基。14根据权利要求113中任一项的化合物，其中R1是1二氟甲基1H吡唑3基，2氟甲基唑4基，3，5二氯吡啶2基，3氯5氰基吡啶2基，3甲基吡嗪2基，4氯1二氟甲基1H。
7、吡唑3基，52，2，2三氟乙氧基吡嗪2基，52，2二氟乙氧基吡嗪2基，5丁2炔基氧基吡嗪2基，5二氟甲氧基吡嗪2基，5二氟甲基吡嗪2基，5氟甲氧基吡嗪2基，5氟甲基吡嗪2基，5氯吡啶2基，5氰基3甲基吡啶2基，5氰基吡啶2基，5二氟甲氧基吡嗪2基，5二氟甲氧基吡啶2基，5二氟甲基吡啶2基，5氟甲氧基吡啶2基，5甲氧基吡嗪2基，5甲氧基吡啶2基，5甲基吡嗪2基，5三氟乙氧基吡啶2基，5三氟甲氧基吡嗪2基或5三氟甲氧基吡啶2基。15根据权利要求114中任一项的化合物，其中R1是5氰基吡啶2基，5氯吡啶2基，52，2二氟乙氧基吡嗪2基，52，2，2三氟乙氧基吡嗪2基或5甲氧基吡嗪2基。16根据权利要。
8、求115中任一项的化合物，其中R1是5氰基吡啶2基。17根据权利要求116中任一项的化合物，所述化合物选自以下各项组成的组N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3权利要求书CN104066727A3/7页4嗪4基4氟苯基5氰基吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5氯吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5氰基吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5氯吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5甲氧基吡嗪2甲酰胺。
9、，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基52，2二氟乙氧基吡嗪2甲酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基52，2，2三氟乙氧基吡嗪2甲酰胺，N34S，6R2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5氰基吡啶酰胺，N34S，6R2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5氯吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基3，5氯吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5氟甲氧基吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6。
10、二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5氰基3甲基吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基3氯5氰基吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5甲氧基吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5二氟甲氧基吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5三氟甲氧基吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5二氟甲基吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基52，2，2三氟乙氧基吡啶酰。
11、胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5氟甲基吡嗪2甲酰胺，权利要求书CN104066727A4/7页5N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5二氟甲基吡嗪2甲酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5甲基吡嗪2甲酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5丁2炔基氧基吡嗪2甲酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5氟甲氧基吡嗪2甲酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5二氟甲氧基吡。
12、嗪2甲酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基2氟甲基唑4甲酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基4氯1二氟甲基1H吡唑3甲酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5氰基3甲基吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基3氯5氰基吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基3，5二氯吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5甲氧基吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基。
13、6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5二氟甲氧基吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5三氟甲氧基吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5二氟甲基吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基52，2，2三氟乙氧基吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5氟甲氧基吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5甲氧基吡嗪2甲酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3。
14、嗪4基4氟苯基5氟甲基吡嗪2甲酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3权利要求书CN104066727A5/7页6嗪4基4氟苯基5丁2炔基氧基吡嗪2甲酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5二氟甲氧基吡嗪2甲酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基52，2二氟乙氧基吡嗪2甲酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基52，2，2三氟乙氧基吡嗪2甲酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5甲基吡嗪2甲酰胺，N34S，6S2氨。
15、基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5氟甲氧基吡嗪2甲酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基3甲基吡嗪2甲酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5二氟甲基吡嗪2甲酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基4氯1二氟甲基1H吡唑3甲酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基2氟甲基唑4甲酰胺，N34S，6R2氨基4二氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5氰基吡啶酰胺，和N34S，6S2氨基4二氟甲基6三氟甲基5，6。
16、二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5氰基吡啶酰胺，或其药用盐。18根据权利要求117中任一项的化合物，所述化合物选自以下各项组成的组N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5氰基吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5氯吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5氰基吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4氟甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5氯吡啶酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基5甲氧基吡嗪2甲酰胺，N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5。
17、，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基52，2二氟乙氧基吡嗪2甲酰胺，和权利要求书CN104066727A6/7页7N34S，6S2氨基4甲基6三氟甲基5，6二氢4H1，3嗪4基4氟苯基52，2，2三氟乙氧基吡嗪2甲酰胺，或其药用盐。19一种用于制备如权利要求1至18中任一项所定义的式I化合物的方法，所述方法包括使式XI化合物与式XI化合物反应成式I化合物，其中R1，R2，R3和R4如权利要求1至16中任一项所定义。20通过如权利要求19中所定义的方法制备的根据权利要求118中任一项的式I化合物。21根据权利要求118中任一项的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质。22根据权利要求118中任一项的。
18、式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的淀粉样蛋白水平和/或淀粉样蛋白低聚物和/或淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症，或阿尔茨海默病。23根据权利要求118的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病肌萎缩侧索硬化ALS，动脉血栓形成，自身免疫性/炎性疾病，癌症如乳腺癌，心血管疾病如心肌梗塞和卒中，皮肌炎，唐氏综合征，胃肠疾病，多形性胶质母细胞瘤，格雷夫斯病，亨廷顿病，包涵体肌炎IBM，炎症反应，卡波西肉瘤，科斯特曼病，红斑狼疮，巨噬细胞肌筋膜炎，幼年特发性关节炎，肉芽肿性关节炎，恶性黑色。
19、素瘤，多发性骨髓瘤，类风湿性关节炎，舍格伦综合征，脊髓小脑性共济失调1型，脊髓小脑性共济失调7型，惠普尔病或威尔逊病。24一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求118中任一项的式I化合物，以及药用载体和/或药用辅助物质。25根据权利要求118中任一项的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。26根据权利要求118中任一项的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病肌萎缩侧索硬化ALS，动脉血栓形成，自身免疫性/炎性疾病，癌症如乳腺癌，心血管疾病如心肌梗塞和卒中，皮肌炎，唐氏综合征，胃肠疾病，多形性胶质母细胞瘤，格雷夫斯。
20、病，亨廷顿病，包涵体肌炎IBM，炎症反应，卡波西肉瘤，科斯特曼病，红斑狼疮，巨噬细胞肌筋膜炎，幼年特发性关节炎，肉芽肿性关节炎，恶性黑色素瘤，多发性骨髓瘤，类风湿性关节炎，舍格伦综合征，脊髓小脑性共济失调1型，脊髓小脑性共济失调7型，惠普尔病或威尔逊病。27一种用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的方法阿尔茨海默病或肌萎缩侧索硬化ALS，动脉血栓形成，自身免疫性/炎性疾病，癌症如乳腺癌，心血管疾病如心肌梗权利要求书CN104066727A7/7页8塞和卒中，皮肌炎，唐氏综合征，胃肠疾病，多形性胶质母细胞瘤，格雷夫斯病，亨廷顿病，包涵体肌炎IBM，炎症反应，卡波西肉瘤，科斯特曼病，红斑狼疮，巨噬细。
21、胞肌筋膜炎，幼年特发性关节炎，肉芽肿性关节炎，恶性黑色素瘤，多发性骨髓瘤，类风湿性关节炎，舍格伦综合征，脊髓小脑性共济失调1型，脊髓小脑性共济失调7型，惠普尔病或威尔逊病，所述方法包括将根据权利要求118中任一项的式I化合物对人或动物给药。28如上所述的本发明。权利要求书CN104066727A1/58页9氟甲基5,6二氢4H1,3噁嗪类背景技术0001阿尔茨海默病AD是中枢神经系统的神经变性疾病并且是中年以上人口中的进行性痴呆的主要原因。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的削弱，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治疗。在所有具有高。
22、预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题，并且也成为这些社会健康体系的显著经济负担。0002AD的特征在于中枢神经系统CNS中的2个主要病理学特征淀粉样蛋白斑的出现和神经元纤维缠结HARDY等，THEAMYLOIDHYPOTHESISOFALZHEIMERSDISEASEPROGRESSANDPROBLEMSONTHEROADTOTHERAPEUTICS，SCIENCE2002JUL19；29755803536，SELKOE，CELLBIOLOGYOFTHEAMYLOIDPROTEINPRECURSORANDTHEMECHANISMOFALZHEIMERSDISEASE，ANNUREVCELLB。
23、IOL1994；10373403。在唐氏综合征三体性21患者中通常也发现有这两个病理学特征，其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合蛋白MAPT的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑出现在细胞外空间；它们的主要组分为A肽。后者是源于淀粉样蛋白前体蛋白APP经由一系列蛋白裂解步骤的一组蛋白水解片段。已经识别出数种形式的APP，其中最大量的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们都经由差别剪接产生于一个基因。A肽源自与APP相同的结构域但是在它们的N和C端不同，主要物种为40和42个氨基酸长度的物种。存在强烈暗示聚集的A肽是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链1由A肽形成的淀粉样。
24、蛋白斑是AD病理学的不变部分；2A肽对于神经元是有毒的；3在家族性阿尔茨海默病FAD中，在致病基因APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平的A肽和早期大脑淀粉样变性；4表达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人类疾病的很多类似处的病理学。A肽由APP通过名为和分泌酶的2种蛋白水解酶的连续作用产生。分泌酶首先将在跨膜结构域TM外侧大约28个氨基酸的APP细胞外结构域断开以产生含有TM和细胞质结构域CTF的APP的C端片段。CTF是分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻位置裂解以产生A肽和细胞质片段。分泌酶是至少4种不同蛋白质的复合物，其催化亚基非常类似早老素蛋白PSEN1、PSEN2。分泌。
25、酶BACE1，ASP2；BACE表示位APP裂解酶是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨酰蛋白酶VASSAR等，BETASECRETASECLEAVAGEOFALZHEIMERSAMYLOIDPRECURSORPROTEINBYTHETRANSMEMBRANEASPARTICPROTEASEBACE，SCIENCE1999OCT22；2865440735。它在人类机体的很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。BACE1基因在小鼠中的基因缺损清楚地显示其活性对于导致A肽的产生的APP加工是重要的，在没有BACE1的情况下不产生A肽LUO等，MICEDECIENTINBACE1，THEALZHE。
26、IMERSBETASECRETASE，HAVENORMALPHENOTYPEANDABOLISHEDBETAAMYLOIDGENERATION，NATNEUROSCI2001MAR；432312，ROBERDS等，BACEKNOCKOUTMICEAREHEALTHYDESPITELACKINGTHEPRIMARYBETASECRETASEACTIVITYINBRAINIMPLICATIONSFORALZHEIMERSDISEASETHERAPEUTICS，HUMMOLGENET2001JUN1；1012131724。说明书CN104066727A2/58页10通过基因工程表达人类APP基因并在。
27、变老过程中形成大范围淀粉样蛋白斑和阿尔茨海默病状病理学的小鼠，当通过将BACE1等位基因之一基因缺损而降低分泌酶活性时不再表现为这样MCCONLOGUE等，PARTIALREDUCTIONOFBACE1HASDRAMATICEFFECTSONALZHEIMERPLAQUEANDSYNAPTICPATHOLOGYINAPPTRANSGENICMICEJBIOLCHEM2007SEP7；2823626326。因此推测BACE1活性的抑制剂可以是可用于阿尔兹海默病AD的治疗干预中的药剂。0003此外，在神经组织例如，大脑之中，之上或周围淀粉样蛋白肽的形成或者形成和沉积被本发明的化合物抑制，即抑制来自。
28、APP或APP片段的A产生。0004此外BACE1的抑制剂可以用于治疗下列疾病IBM包涵体肌炎VATTEMIG等，LANCET2001DEC8；358929719624、唐氏综合征BARBIEROL等，EXPNEUROL2003AUG；182233545、威尔逊病SUGIMOTOI等，JBIOLCHEM2007NOV30；2824834896903、惠普尔病DESNUESB等，CLINVACCINEIMMUNOL2006FEB；1321708、脊髓小脑性共济失调1型和脊髓小脑性共济失调7型GATCHELJR等，PROCNATLACADSCIUSA2008JAN29；105412916、皮肌炎G。
29、REENBERGSA等，ANNNEUROL2005MAY；57566478以及GREENBERGSA等，NEUROL2005MAY；57566478、卡波西肉瘤LAGOSD等，BLOOD，2007FEB15；109415508、多形性胶质母细胞瘤EMEXP2576，HTTP/WWWEBIACUK/MICROARRAYAS/AER/RESULTQUERYFORPHYSICALARRAYDESIGNAACCESSIONAMEXP258、类风湿性关节炎UNGETHUEMU等，GSE2053、肌萎缩侧索硬化KOISTINENH等，MUSCLENERVE2006OCT；34444450和LIQX等，AG。
30、INGCELL2006APR；5215365、亨廷顿病KIMYJ等，NEUROBIOLDIS2006MAY；22234656。EPUB2006JAN19以及HODGESA等，HUMMOLGENET2006MAR15；15696577。EPUB2006FEB8、多发性骨髓瘤MIELOMAKIHARAY等，PROCNATLACADSCIUSA2009DEC22；106512180712、恶性黑色素瘤TALANTOVD等，CLINCANCERRES2005OCT15；1120723442、舍格伦综合征BASSETC等，SCANDJIMMUNOL2000MAR；51330711、红斑狼疮GREWALP。
31、K等，MOLCELLBIOL2006，JUL；2613497081、巨噬细胞肌筋膜炎MACROPHAGICMYOFASCIITIS、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、乳腺癌HEDLUNDM等，CANCERRES2008JAN15；68238894以及KONDOHK等，BREASTCANCERRESTREAT2003MAR；7813744、胃肠疾病HOFFMEISTERA等，JOP2009SEP4；1055016、自身免疫性/炎性疾病WOODARDGRICEAV等，JBIOLCHEM2008SEP26；283392636473EPUB2008JUL23、类风湿性关节炎TOEGELS等，OSTEO。
32、ARTHRITISCARTILAGE2010FEB；1822408EPUB2009SEP22、炎症反应LICHTENTHALERSF等，JBIOLCHEM2003DEC5；27849487139EPUB2003SEP24、动脉血栓形成MERTENM等，ZKARDIOL2004NOV；931185563、心血管疾病如心肌梗塞和卒中MAUGERIN等，SRPARHCELOKLEK2010JAN；138SUPPL1502以及格雷夫斯病J等，THYROID2005JUL；15764552。0005本发明提供式I的新化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物以及它们的制备，以及式I化合物在控制或防。
33、止疾病如阿尔茨海默病中的用途。此外，还有式I化合物在治疗以下疾病中的用途肌萎缩侧索硬化ALS、动脉血栓形成、自身说明书CN104066727A103/58页11免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征DOWNSSYNDROME、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病GRAVESDISEASE、亨廷顿病HUNTINGTONSDISEASE、包涵体肌炎IBM、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病KOSTMANNDISEASE、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征SJOGRENSYN。
34、DROME、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病WHIPPLESDISEASE和威尔逊病。新型的式I化合物具有改善的药理学性质。发明领域0006本发明提供具有BACE1抑制性能的氟甲基5，6二氢4H1，3嗪2基胺类，它们的制备，含有它们的药物组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。发明内容0007本发明提供式I化合物，00080009其中取代基和变量如下面和权利要求中所述，或其药用盐。0010本发明的化合物具有ASP2分泌酶，BACE1或APP内切酶MEMAPSIN2抑制活性，并且因此可以用于治疗性和/或预防性治疗以升高的淀粉样蛋白水平和/或淀粉样蛋白低聚物和/或淀粉样蛋白斑。
35、和进一步沉积为特征的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病。0011发明详述0012本发明提供式I化合物以及它们的药用盐，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在治疗性和/或预防性治疗与抑制BACE1活性相关的疾病和病症，如阿尔茨海默病中的用途。此外，本发明的化合物通过抑制由APP或APP片段产生A来抑制淀粉样蛋白斑在神经组织例如，大脑中、上或周围的形成或形成和沉积。0013不管被讨论的术语单独或与其他基团组合地出现，下列对本说明书中使用的一般术语的定义均适用。0014除非另外指明，本申请，包括说明书和权利要求书中使用的下列术语均具有下面给出的定义。必须指出的是，当在说明书和所附权利。
36、要求书中使用时，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确地规定。0015术语“C16烷基”，单独或与其它基团组合，表示这样的烃基其可以是直链的或支链的，带有单个或多个分支，其中所述烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲基ME，乙基ET，丙基，异丙基I丙基，正丁基，I丁基异丁基，2丁基仲丁基，T丁基叔丁基，异戊基，2乙基丙基2甲基丙基，1，2二甲基丙基等。特别的“C16烷说明书CN104066727A114/58页12基”是C13烷基。具体的基团是甲基和乙基。最具体的是甲基。0016术语“卤代C16烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文定义的C16烷基，其被一个或多。
37、个卤素，特别是15个卤素，更特别13个卤素取代。特别的卤素是氟。特别的“卤代C16烷基”是氟C16烷基并且特别的“卤代C13烷基”是氟C13烷基。实例是三氟甲基，二氟甲基，氟甲基等。具体的基团是三氟甲基。0017术语“氰基C16烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文定义的C16烷基，其被一个或多个氰基，特别是1个氰基取代。实例是氰基甲基，氰基乙基等。0018术语“C16烷氧基C16烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文定义的C16烷基，其被一个或多个如本文定义的C16烷氧基，特别是1个C16烷氧基取代。特别的“C16烷氧基C16烷基”是甲氧基C16烷基。实例是甲氧基甲基，甲氧基乙基等。00。
38、19术语“氰基”，单独或与其他基团组合，是指NCNC。0020术语卤素，单独或与其它基团组合，表示氯CL，碘I，氟F和溴BR。特别的“卤素”是CL和F。具体的基团为F。0021术语杂芳基，单独或与其它基团组合，是指这样的芳香性碳环基，其具有单个的4至8元环特别是5至8元环，或者包含6至14个、特别是6至10个环原子的多个稠合环，并且含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，特别是1N或2N，该基团中至少一个杂环是芳香性的。“杂芳基”的实例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H苯并咪唑基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H吲唑基、吲哚基。
39、、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基PYRAZOYL吡唑基PYRAZYL、1H吡唑基、吡唑并1，5A吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6，7二氢5H1氮茚基等。特别的杂芳基是吡啶基和吡嗪基，以及唑基和1H吡唑基。具体的杂芳基是吡啶2基和吡嗪2基，以及1H吡唑3基和唑4基。0022术语C16烷氧基，单独或与其他基团组合，表示可以是直链的或支链的，带有单个或多个分支的OC16烷基基团，其中所述烷基通常含有1至6个碳原子，例如，甲氧基OME，MEO、乙氧基OET、丙氧基、异丙氧基I丙氧基、正丁氧基、I丁氧基异丁氧基、2丁氧基仲丁氧基、T丁氧。
40、基叔丁氧基、异戊氧基I戊基氧基等。特别的“C16烷氧基”是具有1至4个碳原子的基团。具体的为甲氧基。0023术语“卤代C16烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指如本文定义的C16烷氧基，其被一个或多个卤素，特别是氟取代。特别的“卤代C16烷氧基”是氟C16烷氧基。具体的“卤代C16烷氧基”为三氟甲氧基。0024术语“C26炔基C16烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指如本文定义的C16烷氧基，其被一个或多个如本文定义的C26炔基，特别是1个C26炔基取代。0025术语“C26炔基”，单独或与其他基团组合，表示单价的直链或支链的2至6个碳原子，特别是2至4个碳原子的饱和烃基，并且包含一、两或三个。
41、三键。C26炔基的实例包括乙炔基，丙炔基和正丁炔基。0026术语“芳基”表示单价芳香性碳环单环或双环体系，其包含6至10个碳环原子。芳基部分的实例包括苯基和萘基。具体的“芳基”是苯基。0027术语“药用盐”是指适合与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的说明书CN104066727A125/58页13合适的盐的实例为，但是不限于乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸SULFURICACID硫酸SULPHURICACID、酒石酸、三氟乙酸等。特别的酸是甲酸，三氟乙酸和盐酸。具体的酸是盐酸、三氟乙酸和富马酸。0028术语“药用载。
42、体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。0029术语“药物组合物”包括以预定量或比例包含规定成分的产品，以及由以规定量组合规定成分直接地或间接地得到的任何产品。特别地，它包括包含一种或多种活性组分以及包含惰性成分在内的任选载体的产品，以及由任何两种以上的成分的组合、配合或聚集，或者由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接地或间接得到的任何产品。0030术语“抑制剂”表示这样的化合物，其竞争、减少或防止特定配体与特定受体的结合，或其减少或防止对特定蛋白质功能的抑制。0031术语“半最大抑制浓度”IC50表示获得对体外生物学过。
43、程的50抑制所需的特定化合物的浓度。IC50值可以对数转换成PIC50值LOGIC50，其中值越高表示效力以指数方式增加越大。IC50值不是绝对值，而取决于实验条件，例如，采用的浓度。IC50值可以使用CHENGPRUSOFF方程BIOCHEMPHARMACOL1973223099转换为绝对抑制常数KI。术语“抑制常数”KI表示特定抑制剂对受体的绝对结合亲和性。其使用竞争结合测定测量，并且如果不存在竞争配体例如，放射性配体，则等于该特定抑制剂占据50受体时的浓度。KI值可以对数转换成PKI值LOGKI，其中值越高表示效力以指数方式增加越大。0032“治疗有效量”表示当向受治疗者给药以治疗疾病状。
44、态时，足以实现对该疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物，治疗的疾病状态，严重性或所治疗的疾病，受治疗者的年龄和相对健康，给药途径和形式，主治医生或兽医从业者的判断，以及其它因素而变化。0033术语“如本文所定义的”和“如本文所述的”当涉及变量时通过引用结合变量的宽泛定义以及如果有的话，特别的、更特别的和最特别的定义。0034术语“处理”，“接触”和“反应”，当指化学反应时，表示在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂，以产生指示的和/或所需的产物。应当理解，产生指示的和/或所需的产物的反应可以不必是直接来自最初添加的两种试剂组合的结果，即，在混合物中可以存在产生的一种以上的。
45、中间体，其最终导致所指示的和/或所需的产物的形成。0035术语“保护基”表示在合成化学中与之常规相关的含义中，选择性地封闭多官能化合物中的一个反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行的基团。保护基可以在适当的时点除去。示例性的保护基为氨基保护基，羧基保护基或羟基保护基。术语“氨基保护基”在此也为P1表示意在保护氨基的基团，并且包括苄基，苄氧羰基苄氧甲酰基，CBZ，9芴甲氧羰基FMOC，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，叔丁氧羰基BOC，和三氟乙酰基。这些基团的更多实例见于TWGREENE和PGMWUTS，“PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESI。
46、S”，第2版，JOHNWILEYSONS，INC，NEWYORK，NY，1991，第7章；EHASLAM，“PROTECTIVEGROUPSINORGANICCHEMISTRY”，JGWMCOMIE说明书CN104066727A136/58页14编辑，PLENUMPRESS，NEWYORK，NY，1973，第5章，和TWGREENE，“PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS”，JOHNWILEYANDSONS，NEWYORK，NY，1981中。术语“保护的氨基”是指被氨基保护基取代的氨基，特别的氨基保护基为叔丁氧羰基和二甲氧基三苯甲基。0036术语“离去基团”表示。
47、具有与其在合成有机化学中常规相关的含义的基团，即，在取代反应条件下可被取代的原子或基团。离去基团的实例包括卤素，特别是溴，链烷或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，硫代甲基THIOMETHYL，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，二卤代膦酰氧基DIHALOPHOSPHINOYLOXY，任选取代的苄氧基，异丙氧基和酰氧基。0037术语“芳香性”表示如在文献中，特别是在IUPACCOMPENDIUMOFCHEMICALTERMINOLOGY，第2版，ADMCNAUGHTAWILKINSON编辑，BLACKWELLSCIENTICPUBLICATIONS，OXFORD1997中定义的芳香性的常规意义。0。
48、038术语“药用赋形剂”表示没有治疗活性并无毒的任何成分，例如用于配制药物产品的崩解剂，粘合剂，填充剂，溶剂，缓冲剂，张度剂，稳定剂，抗氧化剂，表面活性剂或润滑剂。0039只要手性碳存在于化学结构中，就意在将与该手性碳相关的所有立体异构体都作为纯立体异构体及其混合物涵盖在该结构内。0040本发明还提供药物组合物、使用上述化合物的方法和制备上述化合物的方法。0041所有分开的实施方案可以进行组合。0042本发明的一个实施方案提供式I化合物，00430044其中0045R1选自以下各项组成的组0046I芳基，0047II被14个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基C16烷基，卤素，卤代。
49、C16烷氧基，卤代C16烷基，C16烷氧基，C16烷氧基C16烷基，C26炔基C16烷氧基，C26炔基和C16烷基，0048III杂芳基，和0049IV被14个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基C16烷基，卤素，卤代C16烷氧基，卤代C16烷基，C16烷氧基，C16烷氧基C16烷基，C26炔基C16烷氧基，C26炔基和C16烷基；0050R2选自以下各项组成的组0051I氢，0052IIC16烷基，和0053III卤素；0054R3选自以下各项组成的组说明书CN104066727A147/58页150055IC16烷基，和0056II卤代C16烷基，0057R4是卤代C16烷基；0058或其药用盐。0059本发明的某一实施方案提供式IA化合物，00600061其中0062R1选自以下各项组成的组0063I芳基，0064II被12个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基C16烷基，卤素，卤代C16烷氧基，卤代C16烷基，C16烷氧基，C16烷氧基C16烷基，C26炔基C16烷氧基，C26炔基和C16烷基，0065III杂芳基，和0066IV被12个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基C16烷基，卤素，卤代C16烷氧基，。