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1、10申请公布号CN104059054A43申请公布日20140924CN104059054A21申请号201310087381722申请日20130319C07D401/14200601C07D413/14200601A61K31/5377200601A61K31/4545200601A61P35/0020060171申请人浙江导明医药科技有限公司地址311400浙江省杭州市富阳市东洲街道江滨东大道138号第1幢209室72发明人何伟54发明名称用于治疗癌症的三级环状胺ALK激酶抑制剂57摘要本发明提供某些新的取代环胺化合物或盐。这类化合物或盐是间变性淋巴瘤激酶ALK的抑制剂。本发明还涉及含有。
2、这些化合物作为活性成分的药物制剂。本发明还包括使用这些化合物和它们的制剂来治疗和抑制包括非小细胞肺癌NSCLC，神经母细胞瘤，和间变性大细胞淋巴瘤ALCL，肝癌和其它由ALK活性水平升高所引起疾病的方法。51INTCL权利要求书7页说明书84页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书7页说明书84页附图1页10申请公布号CN104059054ACN104059054A1/7页21由通式I和II表示的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。其中AR选自通式III式中，A1，A2，A3，A4和A5各自独立地是C或者N无取代基连接；M1是一个饱和的或不饱和的C1C8碳。
3、链，芳环或杂环。这些碳链，芳环和杂环的碳或氮原子上的氢原子可任选被烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，氨基，CN，酰氨基或卤素所取代；其中，M1可以同Q或R6形成38元饱和的或不饱和的芳环或杂环；M2和M3为式IV或V表示的基团其中，Q是CO或SO2；其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14和Y可独立表示氢，氘，氨基，卤素，羟基，羧基，硝基，氰基，C2C6烯基，C2C6炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1C6烷基，C1C6烷氧基，C3C10环烷基，其中的烷基，烷氧基或环烷基上可进一步任选被氢，氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，C1C6烷基。
4、，C1C6烷氧基所取代；其中上述烷基、环烷基、芳环或杂环上的取代基团可任选自氢，氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，C2C6烯基，C2C6炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1C6烷基，取代的C1C6烷氧基，C3C10环烷基，其中的烷基，烷氧基或环烷基可进一步任选被氢，氘，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，C1C6烷基，C1C6烷氧基所取代；其中，R6还可以是芳环或杂环；其中，R6还可以同Q或M1形成38元饱和的或不饱和的芳环或杂环；这些芳环或杂环的碳或氮原子上的氢原子可任选被烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，氨基，CN，酰氨基，卤素所取代；式中，X1，X2，X3，X4和X5各自独立地是C，N，O，S。
5、；当为C或者N时，其上可被氢，氘，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，C1C6烷基，C1C6烷氧基所取代。权利要求书CN104059054A2/7页32如权利要求1所述的化合物，其优选为通式VI和VII表示的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。式中，AR，M1，R6，R8，X1，X2，X3，X4，X5和Y的定义如权利要求1所述。3如权利要求12任一所述的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。其中AR为取代的苯基或吡啶，优选为取代的苯基。4如权利要求13任一所述的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。其中为吡唑基，优选为更优选为5如权利要求14任一所述的化合物，它们的对映体和。
6、非对映体或其可药用的盐，其中所述的化合物由下列结构式VIII或IX表示其中AR，R6，R8，Q，M1和Y的定义如权利要求1所述；6如权利要求5所述的化合物，其中Y优选为氨基，AR优选为取代的苯基，其中苯基上取代基各自独立地为氢，氘，氨基，卤素，羟基，羧基，硝基，氰基，C2C6烯基，C2C6炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1C6烷基，C1C6烷氧基或C3C10环烷基，其中的烷基，烷氧基或环烷基上的取代基团可进一步任选被下列基团所取代氢，氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，C1C6烷基，C1C6烷氧基。7如权利要求16任一所述的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。其中所述的化合物由下列。
7、结构式X或XI所表达权利要求书CN104059054A3/7页4其中AR，R6，R8和Y的定义如权利要求1所述；其中R6优选为甲胺基或基；其中R8优选为甲基；其中Y优选为氨基；其中AR优选为取代的苯基，其中苯基上取代基各自独立地为氢，氘，氨基，卤素，羟基，羧基，硝基，氰基，C2C6烯基，C2C6炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1C6烷基，C1C6烷氧基，C3C10环烷基，其中的烷基，烷氧基或坏烷基上的取代基团可任选被下列基团所取代氢，氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，C1C6烷基，C1C6烷氧基。8由下列结构式表示的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐权利要求书CN10405905。
8、4A4/7页5权利要求书CN104059054A5/7页6权利要求书CN104059054A6/7页79一种药物组合物，它包括一种惰性载体和权利要求18中的化合物，优选权利要求8的化合物。10一种用于治疗或抑制癌症或其他疾病的方法，所述方法包括给需要的患者有效剂量的如权利要求18中的化合物或权利要求9的组合物，所述癌症或其他疾病包括，但不限于，非小细胞UNG肺癌NSCLC，间变性大细胞淋巴瘤ALCL，神经母细胞瘤，以及其他抑制权利要求书CN104059054A7/7页8ALK激酶活性对病人有益处的疾病。11如权利要求10所述的方法，其中所述癌症优选为肝癌。12如权利要求11所述的方法，其中所述。
9、肝癌优选为亚洲患者的肝癌。13如权利要求10所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌NSCLC。14如权利要求10所述的方法，其中所述癌症为间变性大细胞淋巴瘤ALCL。15如权利要求10所述的方法，其中所述癌症为神经母细胞瘤。16一种抑制在患者体内ALK活性的方法。包括给予所述患者有效剂量的如权利要求17中的化合物。17一种药物，它包括一种惰性载体和权利要求18中任意一项所述的化合物或其可药用的盐作为活性成分，优选权利要求8的化合物。18权利要求18的化合物在制备治疗癌症或其他疾病的药物中的用途，其中所述癌症或其他疾病包括，但不限于，非小细胞UNG肺癌NSCLC，间变性大细胞淋巴瘤ALCL，神经。
10、母细胞瘤，以及其他抑制ALK激酶活性对病人有益处的疾病。19如权利要求18所述的用途，其中癌症为肝癌。20如权利要求19所述的用途，其中所述肝癌优选为亚洲患者的肝癌。21如权利要求18所述的用途，其中所述癌症为非小细胞肺癌NSCLC。22如权利要求18所述的方法，其中所述癌症为间变性大细胞淋巴瘤ALCL。23如权利要求18所述的方法，其中所述癌症为神经母细胞瘤。权利要求书CN104059054A1/84页9用于治疗癌症的三级环状胺ALK激酶抑制剂0001发明的技术领域0002本发明涉及一系列新的被取代的环状胺类化合物及其制备方法，包含它们作为有效成份的药物组合物及其在治疗肿瘤等疾病中的应用。0。
11、003发明背景0004间变性淋巴瘤激酶ALK是胰岛素受体家族的成员。在人类中，它是一种由ALK基因编码的一种激酶。作为一种受体酪氨酸激酶，它是由一个胞外结构域，跨膜区和胞内酪氨酸激酶域组成。ALK在脑和中枢神经系统的发展中起着重要的作用。然而，ALK在成人中的功能尚不清楚。0005在人体内，异常的ALK信号传导同多种癌症的发病有关。这些异常的ALK信号活性是由ALK基因重排包括易位，放大扩增和突变和ALK激酶过度表达造成的。ALK活性异常最早在间变性大细胞淋巴瘤ALCL中发现。另外，ALK基因重排在炎症性肌纤维母细胞瘤，神经母细胞瘤和非小细胞肺癌中被发现。0006ALK基因易位会导致同激活配体。
12、无关的ALK激酶的无控性激活。这种ALK激酶的无控性激活和其引起的下游信号会导致细胞增殖，存活和细胞周期的无控状态。已被证明在非小细胞肺癌中的EML4ALK易位导致了ERK及STAT3信号转导通路的活化，从而引起细胞的增殖。在EML4ALK阳性肺癌的小鼠模型中，研究结果表明，ALK抑制剂会引起由ERKBIM和STATE3的信号转导阻断为诱因的癌细胞凋亡。0007间变性大细胞淋巴瘤ALCL是一种于1985年首次发现的先前未知的淋巴肿瘤。ALCL已被证明主要是由两个涉及ALK的易位NPMALK6080；TPM3ALK1218来引发。实验证明，NPMALK易位的致癌效应是通过STAT3的活化途径。在。
13、ALCL小鼠模型上，已经证明，具有生物相容性的ALK抑制剂有抗肿瘤效果。0008神经母细胞瘤是第二个最常见的儿童恶性肿瘤。现已发现，在所有神经母细胞瘤中，8的病人有ALK激酶的激活点突变。而且，这些激活点突变的比例均匀地分布在不同的临床阶段。然而，最常见的体细胞突变F1174L，是与MYCN原癌基因的扩增相关联。这两种蛋白的功能组合为病因的癌症的病情会比单独由MYCN基因扩增引起的癌症要严重，这是由在神经母细胞瘤的发展中的协同效应所造成。F1174L激活点突变在体内具有比第二种最常见的活化突变，R1275Q，更有效的转化活性，这也ALK阳性肿瘤对市场上唯一的ALK抑制剂，克里唑蒂尼，产生先天性。
14、和获得性抗药性的原因。在神经母细胞瘤的临床前模型上，ALK抑制剂，包括克里唑蒂尼被证明是有效的。0009克里唑蒂尼XALKORI，辉瑞公司为间变性淋巴瘤激酶ALK和ROS1激酶的抑制剂。在2011年，在美国和其他一些国家，它被批准用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌NSCLC。现在，正在进行它在间变性大细胞淋巴瘤，神经母细胞瘤，以及其它晚期实体肿瘤在成人和儿童中的安全性和有效性的临床试验评价。尽管克里唑蒂尼对ALK阳性的非小细胞肺癌出色的疗效。它也有很多副作用，包括严重的头晕，昏厥，心跳快或冲击；视力问题，如视力模糊，眼睛的光敏反应，或看到闪烁光或“飞蚊”；胸痛，干咳，咳嗽或有粘液，喘鸣，呼吸急促。
15、的感觉，容易挫伤，不寻常的出血鼻，口腔，阴道或直肠，紫色或红色的精确点，发说明书CN104059054A2/84页10烧，寒战，全身酸痛，感冒症状，口腔和喉咙溃疡，或恶心，上腹部疼痛，瘙痒，食欲不振，尿色深，大便陶土色，黄疸皮肤或眼睛发黄等。比较轻的副作用还包括轻度头晕，疲倦的感觉，恶心，呕吐，胃痛，食欲不振，腹泻，便秘，轻度皮疹或瘙痒；感冒的症状，如鼻塞，打喷嚏，咽喉痛，麻木，或手或脚肿胀等。0010在这些副作用中，克里唑蒂尼对眼睛及视觉的副作用尤其让人担忧，因为它在眼睛中的高浓度及ALK激酶在神经系统中高表达。0011美国食品药物管理局的审查报告指出，“在克里唑蒂尼的临床试验中，159例患。
16、者62出现了视力障碍，包括视觉障碍，视力模糊，闪光幻觉，玻璃体漂浮物，畏光，复视”。审查报告还指出，“在人类临床试验中，克里唑蒂尼在患者眼睛中的高浓度和长半衰期可能是造成它对眼睛的毒性和视障的原因“。克里唑蒂尼在眼睛中的浓度是非常高的，估计消除的半衰期T1/2为576小时，明显长于它在血液中的半衰期42小时。它的CMAX比例为891眼血液而AUC比例为2781眼血液。所以，发明在眼睛中低浓度的新型ALK化合物是非常可取的。附图说明0012图1化合物18对肿瘤抑制作用肿瘤体积及接瘤天数0013图2化合物18在4小时和8小时在肿瘤，血液，脑，及眼的分布，其中各对比栏中，左侧为4小时，右侧为8小时0。
17、014发明的内容0015本发明涉及的治疗或抑制癌症的方法，包括，但并不限于非小细胞肺癌NSCLC，间变性大细胞淋巴瘤ALCL，肝癌HCC和神经母细胞瘤，包括给所述患者施用有效剂量由通式I或II表达的化合物，或它们的药学上可接受的盐。00160017式中，AR进一步定义为式III00180019式中，A1，A2，A3，A4和A5为C或N。为N时，其上无取代基连接。0020AR最优选取自下式0021说明书CN104059054A103/84页110022M1是一个饱和的或不饱和的C1C8碳链，芳环或杂环。这些碳链，芳环和杂环的碳或氮原子上的氢原子可任选被烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，氨基，CN，。
18、酰氨基，卤素所取代。0023其中，M1可以同Q或R6形成38饱和的或不饱和的芳环或杂环。0024M2和M3被进一步定义为式IV或V00250026最好，M2和M3是乙烯链。0027其中，Q是CO和SO2。0028其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14和Y可独立表示氢，氘，氨基，卤素，羟基，羧基，硝基，氰基，C2C6烯基，C2C6炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1C6烷基，C1C6烷氧基，C3C10环烷基，其中的烷基，烷氧基或环烷基可任选被下列基团所取代氢，氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，C1C6烷基，C1C6烷氧基。0029其中。
19、这些环烷基或杂环上的取代基团可任选自氢，氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，C2C6烯基，C2C6炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1C6烷基，取代的C1C6烷氧基，C3C10环烷基，其中烷基，烷氧基或环烷基可任选被氢，氘，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，C1C6烷基，C1C6烷氧基所取代。0030其中，R6还可以是芳环或杂环。0031其中，R6还可以同Q或M1形成38饱和的或不饱和的芳环和杂环。0032这些芳环或杂环的碳或氮原子上的氢原子可任选被烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，氨基，CN，酰氨基，卤素所取代。0033其中，R8优选甲基。0034优先地，R7为氢原子，M2，M2，N和CH一起形成。
20、哌啶环而构成VI或VII0035说明书CN104059054A114/84页120036其中为吡唑基。0037其中优选为0038其中更优选为从而构成VIII或IX00390040最优先地，VIII和XI式中的Q为羰基，M1为亚甲基或空白而形成X和XI00410042其中AR，R6，R8和Y的定义如前所定义0043其中R6优选为甲胺基或基0044其中R8优选为甲基0045其中Y优选为氨基0046在本发明中，“烷基”，“烯基”和“炔基”，除非另有说明，是一至六个碳原子直链或支链的烷基或二到六个碳原子直链或支链的链烯基和炔基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基或。
21、己烯基及它们的异构体。0047术语“羟基”是指具有结构式OH的基团。0048术语“卤素”或“卤”是指氟，氯，溴或碘基。0049术语“环烷基”是指单或多环碳环，其中每个环中含有3至10个碳原子数的，并且其中的任何环可以包含一个或多个双键或叁键。实例包括基团如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环烯基，和环庚基。术语“环烷基”附加地包括螺环系统，其中的环烷基环上有一个共同的碳环原子。0050术语“杂环烷基”为五元至六元的非芳香族饱和杂环，该杂环烷基可具有选自氮原子、氧原子和硫原子其可被氧化中的一个或多个相同或不同的杂原子。杂环烷基可部说明书CN104059054A125/84页130051分为不饱和的。
22、，或者可以与苯环稠合。但是，不包括氮杂桥环烃类在内。所述杂环烷基可包括例如氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹琳基以及苯并噁嗪基，优选的是二氢噁唑基、噁二唑基、OXADIAZOLANYL和呋喃基。0052术语“环氨基”为在“杂环烷基”所限定的基团中3元至8元的非芳香族环胺，其具有至少一个氮原子，并可具有选自氮原子、氧原子和硫原子其可被氧化中的一个或多个相同或不同的杂原子，其中至少一个氮原子成键。但是，不包括氮杂桥环烃类。所述“环氨基”可包括例如氮丙啶基、氮丁啶。
23、基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代以及哌嗪基。0053术语“芳基”为芳香烃基，并且其可包括苯基、萘基以及茚基，优选为碳原子数为610的芳基，更优选为苯基。0054术语“杂芳基”为一价的五元或六元芳香族杂环基，其具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的一个或多个相同或不同的杂原子，并且可与苯环稠合。“杂芳基”可包括例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、批唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基和喹唑啉基，优选的是哒嗪基、批啶基、批嗪基、噻唑基、吡唑基和硫代噁唑基。0055术语“桥环基”表示。
24、“桥环烃基”和“氮杂桥环烃基”0056术语“桥环烃基”为饱和或不饱和的双环或多环桥联烃基，这些烃基具有两个或三个碳原子数为310的环烷基环。非桥联的环烷基不包括在内。尤其优选的是双环或多环的碳原子数为416的桥联烃基。所述桥环烃基可包括例如双环211己基、双环221庚基、双环222辛基、双环431癸基、双环331壬基、冰片基、冰片烯基、降冰片基、降冰片烯基、6，6二甲基双环311庚基、三环丁基以及金刚烷基，优选为金刚烷基或双环221庚基。0057术语“硝基”是指具有NO2的基团。0058术语“氨基”是指具有结构NH2的基团。氨基可有与一个，两个或三个基团，如烷基，链烯基，炔基，芳基，和类似物。。
25、0059术语“氰基”是指具有结构式CN的基团。0060术语“烷氧基”是指含有烷基的基团同一个氧原子连接，如甲氧基团的部分结构。烷氧基部分的烷氧基的氧原子键合到分子的其他部分。这样的基团的实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基和叔丁氧基。0061术语“酰基”表示CO低级烷基、CO环烷基、CO杂环烷基、CO芳基、CO杂芳基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、COCONH低级烷基、环烷基氨基甲酰基、杂环烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基以及杂芳基氨基甲酰基。术语“低级烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”的意义如上所述。0062术语“羧基”是指羧基基团，CO2H，或它的盐。006。
26、3当组合使用时，例如，“烷芳基”或“芳烷基，”上面列出的各个条款有上面所指出的意义。0064术语“药学上可接受的盐”指的是以酸或碱形式存在的盐，其非受限的实例为A说明书CN104059054A136/84页14酸性加成盐，无机酸例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等，有机酸的盐，有机酸例如醋酸、草酸OXALICACID、酒石酸TARTARICACID、琥珀酸SUCCINICACID、苹果酸MALICACID、抗坏血酸、苯甲酸BENZOICACID、鞣酸TANNICACID、扑酸PAMOICACID、海藻酸ALGINICACID及聚麸胺酸POLYGLUTAMICACID等；B碱性加成盐BASEA。
27、DDITIONSALTS，形成有金属阳离子，如锌、钙、钠、钾等。0065合成方法0066本发明通过实施例和本文中所公开的化合物来例示。在本发明的具体化合物选自下组被公开的实施例中的化合物和它们的药学上可接受的盐及它们的单独的非对映体的化合物或盐。0067下面的反应方案阐述了本发明化合物的制备路径。0068除非另有说明，在下面的反应方案和讨论中，AR，M1，M2，M3，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，Q，X1，X2，X3，X4ANDX5的定义如上述。0069反应式方案100700071在碱的存在下，如三乙胺，并在适当的溶剂中，如二氯甲。
28、烷，BOC保护的起始材料A1可以与甲磺酸氯的反应下，生成中间体B1。在适当的碱，如三乙胺的存在下，并在适当的溶剂，如DMF中，中间体B1上的甲磺酰基团可以由一个适当的亲核试剂C1来取代而产生以提供中间D1。在适当的溶剂中，如THF，中间体D1可与频哪醇乙硼烷在适当的催化剂如醋酸钯作用下进行反应得到中间体E中间体E与芳基卤化物的F1被连接在适当的条件下和催化剂进行SUZUKI反应，形成中间体G1。在酸性条件下，可以除去G1的BOC基团，得到胺化合物H。胺化合物H可以分别与亲电子试剂H1或H2反应，得到产物I或II。0072反应式方案20073说明书CN104059054A147/84页15007。
29、4在适当的溶剂如THF中，在强碱如LHMDS的存在下，BOC保护的环酮A2可以与试剂PHNTF2反应产生中间体B2。在合适的溶剂如DMF中，在适当的催化剂如钯三苯基膦4作用下，中间体B2和杂环硼酸酯C2的TFO组可发生SUZUKI交叉偶联反应得到中间体D2。在适当的溶剂如THF中，在适当的催化剂如钯碳作用下，被氢化得到中间体E2。在适当的条件下，中间体E2与芳基卤化物在催化剂如CUI作用下可以进行交叉偶联反应形成中间体G2。在酸性条件下，可以除去G2的BOC基团，得到胺化合物H。胺化合物H可以分别与亲电子试剂H1或H2反应，得到产物I或II。0075反应式方案30076说明书CN1040590。
30、54A158/84页160077化合物A3在浓硫酸和浓硝酸的存在下，进行硝化反应得到中间体B3。在合适的溶剂如DMF中，在适当的催化剂如钯三苯基膦4作用下，中间体B3和中间体E可发生SUZUKI交叉偶联反应得到中间体C3中间体C3上的BOC基团，可以在酸性条件下除去而得到环状胺中间体D3。中间体D3可与一个适当的亲电子试剂YCLORYBR产生中间体E3。在试剂三苯基膦和DEAD作用下，中间体E3和醇F3可发生MISTUNOBU反应得到芳醚中间体G3。中间体F3的硝基基团可以在适当试剂如FE和氯化铵作用下，得到产品H3。当Y基团合适的基团时，H3即I或II。0078ALK酶抑制剂活性测量方法00。
31、79在聚丙烯板中加入ALK2纳摩尔，生物素标记的肽底物，KM浓度的ATP34UM和试验化合物1毫摩尔在激酶反应缓冲液HEPES250妈妈液PH70，叠氮化钠在BSA005，01，钒酸05毫米一起温育1小时。0080反应结束后，由含有EDTA，抗体共轭与STREPHAVDINXL665，穴状化合物铕的HTRF检测缓冲液50MM的HEPESPH值70，添加剂，100MM浓度的1XDTT西格玛D0632的水溶液，氯化镁西格玛M1028，1M，氯化锰西格玛M1787，1M来停止。孵育一小时后，进行分析。0081该板用PERKINELMER公司的ENVISION通过TRFRET模式来分析。高比例的665。
32、/620表示没有激酶抑制反应，而低比例的665/620表示完全激酶抑制反应。酶的酶活性由相对于标准样品的测量值来计算，表达为IC50。0082通过以上方法测得本发明实施例的化合物的IC50值如下表所示0083本发明实施例化合物抑制ALK酶的活性数据表0084说明书CN104059054A169/84页170085说明书CN104059054A1710/84页180086本发明提供了由通式I至XI所述化合物，及它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。0087本发明提供了制备由通式I至XI所述化合物，及它们的对映体和非对映体的方法。0088本发明提供了一种用于治疗和抑制癌症和其他疾病的方法。经证实，。
33、本发明的化合物对ALK活性具有抑制作用，本发明提供了由通式I至XI所述化合物用于治疗和/或预防以下疾病的药剂中的活性成分，所述的疾病为由不利的细胞因子信号传导引发的疾病，这些疾病包括，但不限于，非小细胞肺癌NSCLC，肝癌，间变性大细胞淋巴瘤ALCL，神经母细胞瘤，以及其他抑制ALK激酶活性对病人有益处的疾病。所述方法包括给需要的患者有效剂量的如权利要求17中的化合物。0089其他抑制ALK激酶活性对病人有益处的疾病包括但不限于脑瘤，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，胰腺癌，乳腺癌，头颈癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，直肠癌，肾癌，食道癌，前例腺癌，甲状腺癌，骨癌，皮肤癌，结肠癌，雌性生殖道瘤，淋巴瘤，多发性骨。
34、髓瘤和睾丸癌等。0090更具体地，本发明提供了一种用于治疗和抑制非小细胞UNG肺癌NSCLC方法。0091更具体地，本发明提供了一种用于治疗和抑制肝癌方法。0092更具体地，本发明提供了一种用于治疗和抑制亚洲患者肝癌方法。说明书CN104059054A1811/84页190093更具体地，本发明提供了一种用于治疗和抑制间变性大细胞淋巴瘤ALCL方法。0094更具体地，本发明提供了一种用于治疗和抑制神经母细胞瘤方法。0095可以根据标准的药学实践，将本发明的化合物ALK抑制剂的药物制剂单独使用或者与一种或多种另外的药剂联合使用，所述ALK抑制剂的药物制剂与所述另外的药剂的给药途径可以相同或不同，。
35、并且给药时间可以相同或不同。所述的另外的药剂包括但不限于酰胺CTX、异环磷酰胺IFO、阿霉素ADM、长春新碱VCR、长春花碱VBL、依托泊甙VP16、威猛VUMON、卡铂CBP和甲氨蝶呤MTX环孢菌素A、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、硫唑嘌呤、布喹那、来氟米特、鞘氨醇1磷酸受体激动剂例如芬戈莫德、KRP203等、LEA29Y、抗IL2受体的抗体例如达利珠单抗等、抗33抗体例如0KT3等、抗T细胞免疫球蛋白例如ATGAM等、阿司匹林、328B7阻断分子例如BELATACEPT、ABATACEPT等、CD40_0154阻断分子例如抗CD40抗体等、蛋白激酶C抑制剂例如AEB071等、扑热息痛、布洛。
36、芬、萘普生、吡罗昔康和抗炎甾体类例如氢化泼尼松或地塞米松。0096可使用载体、赋形剂和其它通常用于药物制剂的添加剂，来制备含有一种或两种或多种式IXI所示的化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。0097可采用片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、散剂、液体制剂等的口服给药的剂型，或者采用静脉注射或肌肉注射、栓剂、透皮剂、经鼻剂、吸入剂等的非经口给药的剂型，来进行治疗给药。应考虑要治疗的各个患者的症状、年龄、性别等以便适当地确定化合物的剂量。通常来说，在口服给药的情况下，成人患者每日服用的化合物剂量为0001MG/KG至100MG/KG左右，并将该剂量一次服用或分为次服用。在根据症状需要采用静脉给药的。
37、情况中，通常来说，成人患者按照每次00001MG/KG至10MG/KG的剂量范围，每日一次至多次给药。另外，在采用吸入剂给药的情况中，通常来说，成人患者按照每次00001MG/KG至1MG/KG的剂量范围，每日一次至多次给药。0098在本发明中，用于经口给药的固体组合物可以采用片剂、散剂、颗粒剂等剂型。在这种固体组合物中，将一种或一种以上的活性物质与至少一种惰性赋形剂例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁铝等混合。按照常规方法，组合物中也可以含有惰性添加剂，如润滑剂如硬脂酸镁、崩解剂如羧甲基淀粉钠和溶解助剂。根据需要，片剂或丸剂也可以被糖衣或者胃溶性。
38、或肠溶性包衣剂所包覆。0099用于经口给药的液体组合物包括可药用的乳液剂、溶液制剂、混悬剂、糖浆剂、或酏剂等，并含有通常可使用的惰性稀释剂例如纯化水、乙醇。除所述惰性稀释剂以外，该组合物中也可以含有诸如增溶剂、润湿剂、悬浮剂之类的助剂以及甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。0100用于非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性溶液制剂、混悬剂、乳剂。用于水性溶液的稀释剂可例如包括注射用蒸馏水和生理盐水。用于非水性溶液的稀释剂可例如包括丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、醇类如乙醇和聚山梨醇酯80。这样的组合物中还可以含有诸如等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解助剂之类的添加剂。可以采用。
39、通过可截留细菌的过滤器进行过滤、添加杀菌剂或进行光辐射的方法来对所述组合物进行灭菌。此外，也可以将这些组合物制成无菌的固体组合物，在使用说明书CN104059054A1912/84页20前再用无菌水或无菌的注射用溶剂来使其溶解或混悬而使用。0101诸如吸入剂和经鼻剂之类的经粘膜剂，可以以固体、液体、或半固体的状态使用，并且可以按照以往公知的方法来制备这些经粘膜剂。例如，可以根据需要而添加赋形剂如乳糖和淀粉、PH调节剂、防腐齐IJ、表面活性剂、润滑齐IJ、稳定剂和增稠剂等。给药时可以使用合适的吸入或吹送用装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独地或作为配方后的混合物。
40、粉末来给药。此外，也可以将化合物与可药用的载体组合后，作为溶液或混悬液来给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次给药或多次给药，并可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。另外，也可以采用加压气溶胶喷雾等形式，通过使用适当的抛射剂例如，氯氟烷烃、氢氟烷烃、或二氧化碳等适当的气体来给药。0102实施例1010301042446氨基512，6二氯3氟苯基乙氧基3吡啶基吡唑1基1哌啶基乙酸0105步骤A010601072446氨基512，6二氯3氟苯基乙氧基3吡啶基吡唑1基1哌啶基乙酸甲酯0108操作步骤0109将化合物甲基2氯乙酸11毫克，012毫摩尔，12个当量，碳酸钾05毫摩尔，5个当量和碘化钠2毫克加入到。
41、化合物312，6二氯3氟苯基乙氧基514哌啶基吡唑4基吡啶2胺45毫克，01毫摩尔，1个当量的2毫升的乙醇溶液中，加热回流2个小时后用水淬灭，后加入水层和二氯甲烷，分层，水层再用二氯甲烷萃取三次，有机相合并后，干燥旋干，产物直接应用于下一步40毫克，收率为770110步骤B011101122446氨基512，6二氯3氟苯基乙氧基3吡啶基基吡唑1基1哌啶基乙酸0113操作步骤说明书CN104059054A2013/84页210114将氢氧化钠30毫克，076毫摩尔，10个当量和05毫升水加入到化合物2446氨基512，6二氯3氟苯基乙氧基3吡啶基基吡唑1基1哌啶基乙酸甲酯中40毫克，0076毫摩。
42、尔，1个当量的乙醇15毫升溶液中，然后室温搅拌过夜，反应液再用盐酸溶液中和后用HPLC纯化流动相乙腈/水/05碳酸氢氨，梯度洗脱36至66体积比得到目标化合物16毫克，收率，42。0115光谱数据0116LC/MS方法UFLCRT700分钟；M/Z5080MH总的运行时间为2925分钟01171HNMR400MHZ，DMSOD6863BRS，1H，821797M，2H，789D，J13HZ，1H，772S，1H，763DD，J49，89HZ，1H，753741M，1H，717S，1H，630Q，J65HZ，1H，515D，J60HZ，1H，449BRS，1H，418S，2H，378359M，1。
43、H，316S，1H，306S，1H，242218M，4H，195179M，3H0118实施例2011901202446氨基512，6二氯3氟苯基乙氧基3吡啶基吡唑1基1哌啶基乙酰胺0121操作步骤0122将2氯乙酰胺132毫克，144毫摩尔，12个当量，碳酸钾48毫摩尔，4当量和碘化钠12毫克加入到化合物312，6二氯3氟苯基乙氧基514吡啶基吡唑4基哌啶基2胺054毫克，12毫摩尔，1当量的15毫升的乙醇溶液中，加热回流2个小时后用水淬灭，后加入水层和二氯甲烷，分层，水层再用二氯甲烷萃取三次，有机相合并后，干燥旋干，粗品用色谱仪纯化仪器SHIMADZULC8A，色谱柱SYNERGI10M，2。
44、5050MMID流动相A为水含1TFA，V/VANDB为乙腈，浓度梯度B3080流速80ML/分钟用HPLC纯化液用碳酸氢钠调节PH值为78后水层用二氯甲烷萃取三次，有机层合并后用饱和食盐水反洗，干燥旋干后得到目标化合物320毫克，收率为53。0123光谱数据0124LC/MS方法UFLCRT200分钟；M/Z5072MH总的运行时间为为256分钟1HNMR400MHZ，CDCL3180D，3H，210M，4H，240T，2H，300310M，4H，410M，1H，475S，2H，560BR，1H，605Q，1H，685S，1H，719T，2H，725M，1H，748S，1H，755S，1H，。
45、770S，1H0125实施例30126说明书CN104059054A2114/84页2201272446氨基512，6二氯3氟苯基乙氧基3吡啶基吡唑1基10128哌啶基N甲基乙酰胺0129操作步骤0130将化合物2446氨基512，6二氯3氟苯基乙氧基3吡啶基吡唑1基1哌啶基乙酸甲酯08克，153毫摩尔，10当量溶于甲胺的四氢呋喃溶液中。然后在微波80度反应45总的运行时间为后旋干溶剂。用HPLC纯化得到目标化合物仪器SHIMADZULC8A，色谱柱SYNERGI10M，25050MMID流动相AFOR水ADD1TFA，V/VANDBFORCAN，浓度梯度B3080流速80ML/分钟用HPLC。
46、纯化液用碳酸氢钠调节PH值为78后，水层用二氯甲烷萃取三次，有机层合并后用饱和食盐水反洗，干燥旋干得到目标化合物5824毫克。0131光谱数据0132LC/MS方法UFLCRT700分钟；M/Z5211MH总的运行时间为3006分钟01331HNMR400MHZ，DMSOD61057BRS，1H，890D，J45HZ，1H，842BRS，1H，817797M，3H，791S，1H，771S，1H，762DD，J50，90HZ，1H，749T，J87HZ，1H，722711M，1H，629Q，J67HZ，1H，501418M，6H，398BRS，2H，361D，J115HZ，2H，316S，1H。
47、，267D，J45HZ，3H，243215M，4H，208S，1H，186D，J65HZ，3H0134实施例4013501362446氨基512，6二氯3氟苯基乙氧基3吡啶基吡唑1基1哌啶基N，N二甲基乙酰胺0137操作步骤0138将化合物2446氨基512，6二氯3氟苯基乙氧基3吡啶基基吡唑01391基1哌啶基乙酸20毫克，004毫摩尔，1当量，二甲胺盐酸盐35毫克，0044毫摩尔，11当量和N，N，N，N四甲基O7氮杂苯并三唑1基六氟磷酸脲22毫克，006毫摩尔，15当量溶于5毫升二氯甲烷。然后搅拌、冰浴和氮气保护下，继续缓慢加入N，N二异丙基乙胺51毫克，04毫摩尔，10当量。反应在室温。
48、下继续搅拌3小时。反应结束后，将反应液用二氯甲烷稀释，有机层用碳酸氢钠溶液和食盐水各反洗一次，再用硫酸钠干燥后旋干，得到粗品采用高效液相仪器LC8AGILSON215馏分收集器，色谱柱GE分钟I20025MM5UM，流动相ABASE水，流动相B乙腈，流速30ML/分钟，浓度梯度3868B，012分钟分离得到目标化合物8毫克，产率为400140HPLC方法UFLCRT600分钟；总的运行时间为为284分钟0141光谱数据说明书CN104059054A2215/84页2301421HNMR400MHZ，DMSOD6800791M，1H，775D，J18HZ，1H，758DD，J49，89HZ，1H。
49、，753S，1H，748739M，1H，690D，J18HZ，1H，609Q，J66HZ，1H，565S，2H，417398M，1H，318S，2H，304S，3H，296285M，2H，282S，3H，232217M，2H，202186M，4H，180D，J68HZ，3H0143实施例5014401452446氨基512，6二氯3氟苯基乙氧基3吡啶基吡唑1基1哌啶基1吗啉基乙酮0146操作步骤0147将化合物2446氨基512，6二氯3氟苯基乙氧基3吡啶基基吡唑01481基1哌啶基乙酸20毫克，004毫摩尔，1当量，吗啉38毫克，0044毫摩尔，11当量和N，N，N，N四甲基O7氮杂苯并三唑1基六氟磷酸脲22毫克，006毫摩尔，15当量溶于5毫升二氯甲烷。然后搅拌、冰浴和氮气保护下，继续缓慢加入N，N二异丙基乙胺51毫克，04毫摩尔，10当量。反应在室温下继续搅拌3小时。反应结束后，将反应液用二氯甲烷稀释，有机层用碳酸氢钠溶液和食盐水各反洗一次，再用硫酸钠干燥后旋干，得到粗品采用高效液相分离仪器LC8AGILSON215馏分收集器，色谱柱GE分钟I20025MM5UM，流动相ABASE水，流动相B乙腈，流速30ML/分钟浓度梯度3868B，012分钟。