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1、10申请公布号CN104066426A43申请公布日20140924CN104066426A21申请号201280056414522申请日2012111511009129520111117EP12001295020120228EPA61K9/20200601A61K31/48520060171申请人格吕伦塔尔有限公司地址德国阿兴72发明人A盖斯勒L巴恩谢德S施维尔J巴托罗莫斯74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人张萍李炳爱54发明名称包含药理学活性成分、阿片样物质拮抗剂和/或厌恶剂、聚环氧烷和阴离子聚合物的抗损坏口服药物剂型57摘要本发明涉及用于口服给药的药物剂型,该药物剂型。
2、具有至少300N的断裂强度并且包含I药理学活性成分、II阿片样物质拮抗剂和/或厌恶剂、III具有至少200,000G/MOL的平均分子量的聚环氧烷;并且A其包含IV阴离子聚合物;和/或B具有在40下至少3个月的贮存稳定性。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014051686PCT国际申请的申请数据PCT/EP2012/0726782012111587PCT国际申请的公布数据WO2013/072395EN2013052351INTCL权利要求书1页说明书45页附图9页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书45页附图9页10申请公布号CN10406642。
3、6ACN104066426A1/1页21用于口服给药的药物剂型,其具有至少300N的断裂强度并且包含I药理学活性成分、II阿片样物质拮抗剂和/或厌恶剂、III具有至少200,000G/MOL的平均分子量的聚环氧烷;并且A其包含IV阴离子聚合物;和/或B具有在40下至少3个月的贮存稳定性。2如权利要求1所述的药物剂型,其中所述阴离子聚合物包含选自羧基、磺酰基、硫酸基、和磷酰基的阴离子官能基。3如权利要求1或2所述的药物剂型,其中所述阴离子聚合物是衍生自选自丙烯酸、丙烯酸烷基酯类和烷基丙烯酸烷基酯类、或其组合的单体。4如前述权利要求中任意项所述的药物剂型,其中根据欧洲药典,所述药理学活性成分阿片样。
4、物质激动剂的体外释放曲线基本上对应于所述阿片样物质拮抗剂和/或所述厌恶剂的体外释放曲线。5如前述权利要求中任意项所述的药物剂型,其中将所述药理学活性成分阿片样物质激动剂和所述阿片样物质拮抗剂和/或所述厌恶剂均一地分布在所述药物剂型上,或者,当所述药物剂型包含薄膜包衣时在所述药物剂型的经包衣的芯上。6如前述权利要求中任意项所述的药物剂型,其中将所述药理学活性成分阿片样物质激动剂和所述阿片样物质拮抗剂和/或所述厌恶剂包埋在包含所述聚环氧烷和所述阴离子聚合物的延长释放基质中。7如前述权利要求中任意项所述的药物剂型,将其配置用于每日一次或每日两次的给药。8如前述权利要求中任意项所述的药物剂型,其是整体。
5、的。9如前述权利要求中任意项所述的药物剂型,其中在各情况下基于所述药物剂型的总重量,所述聚环氧烷的含量为至少30重量,和/或所述阴离子聚合物的含量是在5045重量的范围内。10如前述权利要求中任意项所述的药物剂型,其是热成形的。11如权利要求10所述的药物剂型,其是热熔挤出的。12如前述权利要求中任意项所述的药物剂型,其是抗损坏的。13如前述权利要求中任意项所述的药物剂型,其中所述药理学活性成分是羟考酮或其生理学可接受的盐。14如前述权利要求中任意项所述的药物剂型,其中所述阿片样物质拮抗剂是选自纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、环佐辛、左洛啡烷、其药学上可接受的盐及其混合物。15如前述权利要求中任意项所。
6、述的药物剂型,其含有增塑剂和/或抗氧化剂。权利要求书CN104066426A1/45页3包含药理学活性成分、阿片样物质拮抗剂和/或厌恶剂、聚环氧烷和阴离子聚合物的抗损坏口服药物剂型0001本发明涉及一种用于口服给药的药物剂型,其具有至少300N的断裂强度并且包含I药理学活性成分,优选阿片样物质激动剂;II阿片样物质拮抗剂和/或厌恶剂;III具有至少200,000G/MOL的平均分子量的聚环氧烷;并且A包含IV阴离子聚合物;和/或B具有在40下至少3个月的贮存稳定性。0002已知含有阿片样物质激动剂的抗损坏(TAMPERRESISTANT)药物剂型许多年。使得药物剂型抗损坏的一些概念是基于阿片样。
7、物质拮抗剂的存在。0003在一些实施方式中,以可释放的形式提供阿片样物质激动剂,当以规定方式即完整且口服给药该药物剂型时,阿片样物质拮抗剂被隔离而不被释放。只有当药物剂型被损坏例如通过机械破碎例如粉碎时,才从药物剂型中释放出阿片样物质拮抗剂,由此产生其拮抗作用和避免阿片样物质激动剂的误用。0004在其它实施方式中,进行规定的给药例如口服给药时从药物剂型中释放出阿片样物质拮抗剂,但由于其化学性质、药物动力学性质、和药效动力学性质,不产生阿片样物质拮抗剂的拮抗作用。这可以通过使用在通过规定途径例如口服给药时不具有生物利用度或者只具有非常差的生物利用度的阿片样物质拮抗剂实现。只有当药物剂型被损坏例如。
8、通过液体提取组分以及通过另一个途径通常是胃肠外途径例如静脉给药液体提取物时,阿片样物质拮抗剂才具有足够的生物利用度使得阿片样物质拮抗剂产生其拮抗作用并且可以避免阿片样物质激动剂的误用。0005EP1492506公开了含有阿片样物质激动剂羟考酮与阿片样物质拮抗剂纳洛酮的组合的药物剂型,羟考酮和纳洛酮两者均被包埋在乙基纤维素亲脂性基质中。此类型的药物剂型目前是以TARGIN销售。可以利用阿片样物质拮抗剂纳洛酮来防止通过静脉给药的滥用。然而,该剂型可以通过口服给药而误用,因为纳洛酮在口服给药时不被生物利用。此外,也不能防止该剂型的误用。这些剂型的断裂强度远低于300N。0006US5866164涉及。
9、包含阿片样物质类镇痛药(ANALGESIC)、阿片样物质拮抗剂和高分子量聚亚烷基二醇或聚羧甲基纤维素的渗透型剂型。0007WO2010/140007公开了一种包含以基质中的非连续相存在的熔融挤出颗粒的抗损坏剂型。这些颗粒中包含药物,例如阿片样物质激动剂和任选地阿片样物质拮抗剂。0008使得药物剂型抗损坏的其它概念依赖于药物剂型的机械性能,特别是显著增加的断裂强度对压碎的抵抗。这种药物剂型的主要优点是通过常规方式例如在研钵中的研磨或者借助于锤的破裂无法粉碎特别是粉化或者粉碎至少被显著地阻止。因此,通过滥用者可采用的常规方式,这种药物剂型不能转变成适合于滥用的形式,例如用于鼻内给药的粉末。0009。
10、这种药物剂型还可含有厌恶剂例如阿片样物质拮抗剂,该厌恶剂与药物剂型中的阿片样物质激动剂局部地分离,即该药物剂型中包含含有阿片样物质激动剂但不含有阿片样物质拮抗剂的亚单位、和含有阿片样物质拮抗剂但不含有阿片样物质激动剂的其它亚单位。当这些药物剂型以规定方式给药时,不从药物剂型中释放出阿片样物质拮抗说明书CN104066426A2/45页4剂,因此不显示任何作用。在这方面可以参考例如WO2005/016313、WO2005/016314、WO2005/063214、WO2005/102286、WO2006/002883、WO2006/002884、WO2006/002886、WO2006/0820。
11、97、WO2006/082099、和WO2008/107149。0010EP1897545公开了含有包埋在聚环氧乙烷亲水性基质中的阿片样物质激动剂羟考酮的药物剂型。这些剂型是通过将粉末混合物压缩并且随后加热而制造。此类型的药物剂型目前是以OXYCONTIN销售。这些剂型不含有阿片样物质拮抗剂。0011已知的抗损坏药物剂型在每个方面均不令人满意。其制造是复杂且麻烦的,因为在形成最终的药物剂型之前需单独地制备不同的亚单位然后相互混合。在这些情况下,难以满足含量均匀性和其它要求。此外,阿片样物质激动剂的释放特性通常不同于阿片样物质拮抗剂的。其原因在于由于具有不同的化学性质,阿片样物质激动剂在其它药物。
12、剂型辅料中的分散性通常不同于阿片样物质拮抗剂的分散性。这同样适用于它们在释放介质中的溶解性。此外,这些剂型的贮存稳定性和保质期尚需加以改善。0012对于含有阿片样物质激动剂且具有优越于现有技术药物剂型的优点的抗损坏药物剂型存在着需求。0013利用所附权利要求的主题实现了此目的。0014本发明的第一方面涉及用于口服给药的药物剂型,该药物制剂具有至少300N的断裂强度并且包含I药理学活性成分优选阿片样物质激动剂;II阿片样物质拮抗剂和/或厌恶剂;III具有至少200,000G/MOL的平均分子量的聚环氧烷;并且A包含IV阴离子聚合物,和/或B具有在40下至少3个月的贮存稳定性。0015出人意料地发。
13、现可以利用根据本发明的含有阿片样物质拮抗剂的药物剂型同时实现以下关于抗损坏性的目的当该药物剂型在不被损坏的情况下经由规定的口服途径给药时,阿片样物质激动剂产生其期望的药理作用且同时被释放出的阿片样物质拮抗剂不对抗阿片样物质激动剂的此作用,特别在当口服给药时阿片样物质拮抗剂的生物利用度优选地非常差或者不被生物利用的情况下。然而,口服给药的阿片样物质拮抗剂可以在小肠中局部地阻断阿片样物质受体,由此防止顽固性便秘,否则由于阿片样物质激动剂的诱导将发生;当该药物剂型由于活性成分的液体提取而被损坏然后经由非规定的胃肠外途径给药时,阿片样物质拮抗剂是完全生物可利用的,因此完全地产生其拮抗作用由此避免阿片样。
14、物质激动剂的误用;当尝试通过通常滥用者可采用的常规方法机械性地破坏药物剂型时,特别是制备适合于例如鼻内给药的粉末时,由于药物剂型的断裂强度增加而使这种尝试失败。0016此外,出人意料地发现可以借助于根据本发明的含有厌恶剂的药物剂型同时实现以下关于抗损坏的的目的当药物剂型在不被损坏的情况下经由规定的口服途径给药时,药理学活性成分优选阿片样物质激动剂产生其期望的药理作用并且厌恶剂不对抗药理学活性成分优选阿片样物质激动剂的此作用;当药物剂型由于活性成分的液体提取而被损坏然后经由非规定的胃肠外途径给药时,厌恶剂充分产生其厌恶作用,由此避免药理学活性成分优选阿片样物质激动剂的误用;说明书CN104066。
15、426A3/45页5当尝试通过通常滥用者可采用的常规方法机械性地破坏该药物剂型时,特别是制备适合于例如鼻内给药的粉末时,由于药物剂型的断裂强度增加而使这种尝试失败。0017此外,出人意料地发现,可以通过添加阴离子聚合物来改善药物剂型的保质期和贮存稳定性。此外,也出人意料地发现,可以在不使药物剂型的机械性能和抗损坏性变差的情况下用阴离子聚合物代替某个量的聚环氧烷药物剂型断裂强度的增加通常依赖于该化合物。0018根据本发明的剂型适合于避免或者至少大幅度阻止口服滥用、由于酒精性液体所造成的剂量倾倒、和意外的误用。0019根据本发明的药物剂型包含I药理学活性成分;II阿片样物质拮抗剂和/或厌恶剂;和I。
16、II具有至少200,000G/MOL的平均分子量的聚环氧烷。0020此外,该药物剂型A还包含IV阴离子聚合物选择性1;或者该药物剂型B具有在40下至少3个月的贮存稳定性选择性2;或者该药物剂型A还包含IV阴离子聚合物并且B具有在40下至少3个月的贮存稳定性选择性3。0021根据本发明的药物剂型包含阿片样物质拮抗剂和/或厌恶剂,即该药物剂型包含阿片样物质拮抗剂但不包含厌恶剂,或者包含厌恶剂但不包含阿片样物质拮抗剂,或者同时包含阿片样物质拮抗剂和厌恶剂。0022在优选实施方式中,该药物剂型含有阿片样物质拮抗剂。在这些情况下,药理学活性成分优选地是阿片样物质激动剂。当该药物剂型不含有阿片样物质激动剂。
17、时,该药物剂型优选地也不含有阿片样物质拮抗剂。0023优选地,将药理学活性成分优选阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂均匀地分布在药物剂型上,或者当该药物剂型包含薄膜包衣时将药理学活性成分均匀分布在药物剂型的经包衣的芯上。优选地,将药理学活性成分优选阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂密切地相互混合并且均匀地分散在聚环氧烷和优选存在的阴离子聚合物中优选地以分子分散体的形式。0024优选地,药理学活性成分优选阿片样物质激动剂不与阿片样物质拮抗剂局部地分离。优选地,该药物剂型不含有包含药理学活性成分优选阿片样物质激动剂但不包含阿片样物质拮抗剂的任何亚单位,也不含有包含阿片样物质拮抗剂但不包含药理学活性。
18、成分优选阿片样物质激动剂的任何亚单位。0025优选地,将药理学活性成分优选阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂包埋在包含聚环氧烷和优选存在的阴离子聚合物的延长释放基质中。因此,延长释放基质优选地是亲水性基质。出人意料地发现,药理学活性成分优选阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂从延长释放基质中的释放依赖于通过释放介质侵蚀并扩散入基质中而进行调节的组合机制。0026优选地,将优选是阿片样物质激动剂的药理学活性成分、阿片样物质拮抗剂、聚环氧烷和优选存在的阴离子聚合物密切地相互混合,形成均匀的混合物。说明书CN104066426A4/45页60027优选地,药理学活性成分优选阿片样物质激动剂的释放特性是。
19、基质延迟的。优选地,将药理学活性成分优选阿片样物质激动剂包埋在包含聚环氧烷和优选存在的阴离子聚合物的基质中,所述基质控制药理学活性成分优选阿片样物质激动剂从药物剂型中的释放。0028可将本领域技术人员已知的生理学可接受材料用作辅助基质材料。将聚合物特别优选纤维素醚类和/或纤维素酯类优选地用作亲水性基质材料。将乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、和/或其衍生物例如其盐类非常特别优选地用作基质材料。0029出人意料地发现,药理学活性成分优选阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂这两者从延长释放基质中的释放基本上与释放介质的PH值无关。0030在一个优选实施方式中,根。
20、据本发明的药物剂型适合于每日1次给药。在另一个优选实施方式中,根据本发明的药物剂型适合于每日2次给药。在仍另一个优选实施方式中,根据本发明的药物剂型适合于每日3次、每日4次、每日5次、每日6次、或者甚至更高频率的给药。0031为了本说明书的目的,“每日2次”表示在单独的给药之间相等或几乎相等的时间间隔即大约每12小时或者不同的时间间隔例如8和16小时或者10和14小时。0032为了说明书的目的,“每日3次”表示在单独的给药之间相等或几乎相等的时间间隔即大约每8小时或者不同的时间间隔例如6、6和12小时;或者7、7和10小时。0033在一个优选实施方式中,根据欧洲药典,药理学活性成分优选阿片样物。
21、质激动剂的体外释放特性基本上相当于即基本上等同于或至少类似于阿片样物质拮抗剂的体外释放特性。为了本说明书的目的,“基本上相当于”优选地表示药理学活性成分优选阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂按照同级动力学释放,优选地两者均按照延长的释放特性被释放;然而,优选地“基本上对应于”不包括其中一种药理学活性成分优选阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂被立即释放,且另一种药物学活性成分以延长的方式被释放的药物剂型。0034出人意料地发现,虽然药物剂型含有优选地与阴离子聚合物即亲水性聚合物组合的聚环氧烷,可以实现药理学活性成分优选阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的基本上相同或至少类似的体外释放特性。为了使。
22、药物剂型具有至少300N的显著增加的断裂强度,聚环氧烷是必需的。已知含有包埋在亲水性基质中的替利定作为阿片样物质激动剂和纳洛酮作为阿片样物质拮抗剂的药物剂型不提供这种阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂基本上相同或者至少类似的体外释放特性参照EP1492506,段落0026。相反,这些药物剂型显示显著不同于阿片样物质拮抗剂的体外释放特性的阿片样物质激动剂的体外释放特性。因为理想的是优选是阿片样物质激动剂的药理学活性成分和阿片样物质拮抗剂两者具有基本上相同或至少类似的体外释放特性,所以在本技术领域已做出尝试以某种方式使两者的的体外释放特性接近。可以基于疏水性基质材料而实现此目的,然而该材料通常不适。
23、合于制造具有至少300N的增加的断裂强度的药物剂型。现在出人意料地发现,可以基于亲水性基质材料即聚环氧烷,优选地与阴离子聚合物组合地、和任选地与其它基质聚合物组合来实现此目的。0035优选地,在每个时间点药理学活性成分优选阿片样物质激动剂的体外释放特说明书CN104066426A5/45页7性与阿片样物质拮抗剂的体外释放特性偏离的绝对值不大于10、更优选不大于9、仍更优选不大于8、还更优选不大于7、甚至更优选不大于6、最优选不大于5、特别是不大于4或不大于3。例如,根据欧洲药典,如果药物剂型在体外条件下释放,则在给药2小时后释放出23的阿片样物质拮抗剂,优选地在给药2H后释放出231013至3。
24、3的药理学活性成分,优选阿片样物质激动剂。0036优选地,根据本发明的药物剂型导致药理学活性成分优选阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的至少部分延迟或延长的释放。0037根据本发明,受控释放或延长释放优选地被理解成表示如下的释放特性其中为了延长药理学活性成分优选阿片样物质激动剂的治疗作用,以减小的摄入频率在相对较长的时间段中释放出药理学活性成分优选阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂。优选地,术语“延长释放”的含义是根据欧洲指导原则中关于药物剂型的释放特性CHMP的命名。该特征特别是通过经口给药而实现。根据本发明,“至少部分地延迟或延长的释放”的表达涵盖确保其中所含药理学活性成分优选阿片样物质激。
25、动剂和阿片样物质拮抗剂的调整释放的任何药物剂型。这些药物剂型优选地包含经包衣或未包衣的药物剂型,这些药物剂型是用特定辅助性物质通过特定工艺或者通过两种可能选择的组合而制成,从而有目的地改变释放速率或释放位置。0038在根据本发明的药物剂型的情况下,例如可以例如以如下方式来调整受控释放剂型的释放特性延时释放(EXTENDEDRELEASE)、重复作用释放、延长释放和持续释放。0039为了本说明书的目的,“受控释放”优选地表示其中利用该制剂的类型和组成来控制活性化合物随时间的释放的产品。为了本说明书的目的为了本说明书的目的,“延时释放”优选地表示其中活性化合物的释放被延迟达有限的时滞,其后释放不受。
26、阻碍的产品。为了本说明书的目的,为了本说明书的目的“重复作用释放”优选地表示其中第一部分的活性化合物最初被释放接着至少另一部分的活性化合物随后被释放的产品。为了本说明书的目的,为了本说明书的目的“延长释放”优选地表示其中在给药后活性化合物从制剂中释放的释放速率随时间降低,从而维持治疗活性、减小毒性作用或者实现一些其它治疗目的的产品。为了本说明书的目的,为了本说明书的目的“持续释放”优选地表示配制药品的方法,以便稳定地在长时间段内释放入身体,因此减小给药频率。进一步的细节,可参考例如KHBAUER,LEHRBUCHDERPHARMAZEUTISCHENTECHNOLOGIE,第6版,WVGSTU。
27、TTGART,1999;和欧洲药典。0040根据本发明的药物剂型在进一步受控的释放剂型中可以至少部分包含一种或多种药理学活性成分优选阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂和/或厌恶剂,其中可利用本领域技术人员已知的常规材料和工艺,例如通过将这些物质包埋在受控释放基质中或者通过施加一种或多种的受控释放包衣,实现受控释放。然而,必须对物质释放加以控制,使得延迟释放材料的添加不减小必需的断裂强度。根据本发明,优选地通过将药理学活性成分优选阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂和/或厌恶剂包埋在基质中而实现从药物剂型中的受控释放。优选地,聚环氧烷和优选存在的阴离子聚合物用作基质材料,任选地与也用作基质材料的辅。
28、助性物质组合。该辅助性物质被用作控制释放的基质材料。基质材料可以是例如亲水性材料、凝胶形成材料,从该基质材料中的释放主要是通过侵蚀和扩散而进行。说明书CN104066426A6/45页80041优选地,释放特性基本上是基质控制的,优选地通过将药理学活性成分优选阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂和/或厌恶剂包埋在包含聚环氧烷、优选存在的阴离子聚合物和任选地其它基质材料的基质中。优选地,释放特性不是利用渗透压来驱动。优选地,释放动力学不是零级动力学。0042在优选的实施方式中,根据欧洲药典,药理学活性成分优选阿片样物质激动剂的体外释放特性或者阿片样物质拮抗剂和/或厌恶剂的体外释放特性优选这两者的体。
29、外释放特性,药理学活性成分优选阿片样物质激动剂以及阿片样物质拮抗剂和/或厌恶剂的体外释放特性,在各情况下符合以下释放特性R1至R50中的任何相同的单个特性R1R2R3R4R5R6R7R8R9R101小时30283026302430223020301830163014301230102小时45404538453645344532453045284526452445244小时60356033603160296027602560236021601960176小时70307028702570237021701970177015701370118小时608513851285118510859858857。
30、85685510小时7072747678808284868812小时80828486889092949698R11R12R13R14R15R16R17R18R19R201小时40384036403440324030402840264024402240202小时55435541553955375535553355315529552755254小时70287026702470227020701870167014701270106小时8020801880168015801480138012801180108098小时8090890890790790690690590590410小时858789909。
31、0919192929212小时90919191929292939393R21R22R23R24R25R26R27R28R29R301小时20182016201420132012201120102092082072小时35333531353035293527352535233521351935174小时50485046504450425040503850365034503250316小时60386036603460326030602860266024602260208小时6070287026702470227020701870167014701210小时707274767880828486881。
32、2小时80828486889091929393R31R32R33R34R35R36R37R38R39R401小时8786858413121310138136181718142小时15141511158155242324182413248333233244小时302930223015308383738283818388553455266小时5049503750255013603960296019609702970228小时65346526651865107524751875127568316831310小时851485118588558712871087887690990812小时9595959。
33、5959595959595R41R42R43R44R45R46R47R48R49R501小时18111882524251825122564039402940194092小时331633845444533452245116326632063146384小时551855107029702270157088514851285108586小时70157088316831383108379099089079068小时831083792792692692592792792692610小时90790694694694594594694694594512小时95959595959595959595说明书CN1。
34、04066426A7/45页9合适的体外条件对于本领域技术人员是已知的。在这方面可以参考例如欧洲药典。优选地,在以下条件下测定体外释放特性600ML的空白模拟肠液FESSIFPH50,在37的温度下,带沉子1型或2型。将桨叶的转速调整到150/MIN。利用在218NM波长处的光谱测定来检测药理学活性成分。0043优选地,在贮存时,优选地在密封容器中在升高的温度例如40下贮存3个月时,根据本发明的药物剂型的释放特性是稳定的。在这方面“稳定的”表示当对最初释放特性与贮存后的释放特性进行比较时,在任何给定的时间点彼此释放特性的偏离的绝对值不大于20、更优选不大于15、仍更优选不大于10、还更优选不大。
35、于75、最优选地不大于50、特别是不大于25。0044优选地,根据本发明的药物剂型是整体的(MONOLITHIC)。优选地,该药物剂型是整体的块。该药物剂型优选地是通过热成形、特别优选地通过热熔挤出而制备。优选地将熔融挤出的股切割成块柱(MONOLITH),然后优选地制成片剂。在这方面,术语“片剂”优选地不应被理解成是通过将粉末或颗粒压缩而制造的药物剂型,而是成形挤出物。0045在另一个优选实施方式中,根据本发明的药物剂型含有厌恶剂。在这些情况下,药理学活性成分可以是阿片样物质激动剂或者没有阿片样物质激动剂。0046厌恶剂对于本领域技术人员是已知的并且应被理解成当剂型受损坏时给滥用者带来令人不。
36、悦厌恶感觉的物质,以避免或者至少大幅地阻止损坏而滥用剂型中所含有药理学活性成分优选阿片样物质激动剂的目的。0047优选的厌恶剂包括但不限于A刺激鼻道和/或咽的物质在下面也称为“组分A”,B增粘剂和/或胶凝剂在下面也称为“组分B”,C催吐剂在下面也称为“组分C”,D着色剂在下面也称为“组分D”,E苦味物质在下面也称为“组分E”,F表面活性剂在下面也称为“组分F”,以及任意前述的组合,包括AB、AC、AD、AE、AF;BC、BD、BE、BF;CD、CE、CF;DE、DF;和EF。0048优选的三元组合包括ABC、ABD、ABE、ABF;ACD、ACE、ACF;ADE、ADF;AEF;BCD、BCE。
37、、BCF;BDE、BDF;BEF;CDE、CDF;CEF;DEF。0049在优选的实施方式中,根据本发明的剂型包含组分A,即刺激鼻道和/或咽的物质。0050根据本发明,优选的组分A即刺激鼻道和/或咽的物质,是在经鼻道和/或咽滥用地给药时引起对于滥用者是如此令人不悦例如灼烧以致他/她不愿意或者不能继续给药的生理反应,或者在服用相应的阿片样物质时产生生理学对抗行为例如由于鼻分泌物增加或喷嚏的任何物质。这些刺激鼻道和/或咽的物质在胃肠外给药特别是静脉给药时也会引起非常令人不悦的感觉或者甚至不可忍受的疼痛,使得滥用者不愿意或不能继续使用该物质。特别合适的刺激鼻道和/或咽的物质是引起灼烧、瘙痒、打喷嚏冲。
38、动、说明书CN104066426A8/45页10分泌物形成增加或这些刺激中的至少两种的组合的物质。常规使用的适当物质及其量本身对于本领域技术人员是已知的,或者可以通过简单的初步测试来确定。0051组分A优选地是基于一个或多个组分或者含有至少一种发热药物的一个或多个植物部分。相应的发热物质药物本身对于本领域技术人员是已知的并且描述于例如由教授HILDEBERTWAGNER博士编辑的“PHARMAZEUTISCHEBIOLOGIEDROGENUNDIHREINHALTSSTOFFE”,第二修订版,GUSTAVFISCHERVERLAG,STUTTGARTNEWYORK,1982年,第82页等中。0。
39、052通过根据本发明的方法所获得的剂型在各情况下可以优选地以相对于剂型的总重量为001至30重量、特别优选01至05重量的量含有含相应发热物质药物的植物部分。如果使用相应发热物质药物的一种或多种组分,则在通过本发明方法所获得的单位剂型中的量相对于剂型总重量优选地是0001至0005重量。0053至少一种发热物质药物的一种或多种组分是选自ALLIISATIVIBULBUS(大蒜)、ASARIRHIZOMACUMHERBA细辛的根和叶、CALAMIRHIZOMA菖蒲的根、CAPSICIFRUCTUS(辣椒)、CAPSICIFRUCTUSACER(卡宴辣椒)、CURCUMAELONGAERHIZOM。
40、A姜黄根、CURCUMAEXANTHORRHIZAERHIZOMA爪哇姜黄根、GALANGAERHIZOMA高良姜根、MYRISTICAESEMEN(肉豆蔻)、PIPERISNIGRIFRUCTUS(胡椒)、SINAPISALBAESEMEN(白芥子)、SINAPISNIGRISEMEN(黑芥菜种子)、ZEDOARIAERHIZOMA莪术根和ZINGIBERISRHIZOMA干姜根,特别优选地是选自CAPSICIFRUCTUS(辣椒)、CAPSICIFRUCTUSACER(卡宴辣椒)和PIPERISNIGRIFRUCTUS(胡椒);根据本发明的剂型中优选地含有这些组分作为组分A。0054发热物。
41、质药物的组分优选地包括O甲氧基甲基酚化合物、酸酰胺化合物、芥子油或硫化物或者从其中衍生的化合物。特别优选地,发热物质药物的至少一种组分是选自肉豆蔻醚、榄香脂素、异丁子香酚、细辛脑、黄樟素、姜醇类、黄根醇(XANTHORRHIZOL)、辣椒素类物质,优选辣椒碱、辣椒碱衍生物,例如N香草基9E十八碳烯酰胺、二氢辣椒碱、降二氢辣椒碱、高辣椒碱、降辣椒碱(NORCAPSAICIN)和去甲辣椒碱(NOMORCAPSAICIN)、胡椒碱,优选反式胡椒碱、硫代葡萄糖苷类(GLUCOSINOLATES),优选地基于非挥发性芥子油,特别优选地基于对羟基苄基芥子油、甲基巯基芥子油或甲基磺酰基芥子油、和衍生自这些组。
42、分的化合物。0055在另一个优选实施方式中,根据本发明的剂型包含组分B,即增粘剂和/或胶凝剂,该组分B利用必需的最小量的水性液体与从剂型中获得的提取物形成凝胶,该凝胶实际上不能安全地给药,优选地当将其导入更多量的水性液体中时仍然可视觉辨别。0056为了本说明书的目的,可视觉辨别表示利用必需的最小量水性液体所形成的含阿片样物质的凝胶,当在37下优选地利用皮下注射针对该凝胶导入更多量的水性液体时仍然基本上不溶且有粘性并且不能以这样的方式顺利地分散使得它可以安全地胃肠外给药特别是静脉给药。该材料优选地仍然可视觉辨别达至少1分钟、优选达至少10分钟。0057提取物的增加的粘度使得它更难以或甚至不能通过。
43、针或者被注射。如果该凝胶保持可视觉辨别,那么这意味着在将其导入更多量水性液体例如通过注射入血液中时获得的该凝胶,最初保持大部分粘结的线状物的形态,虽然该线状物可能其实会被机械性地破碎成较小的碎片,但其不能分散或甚至溶解使得能够安全地胃肠外给药特别是静脉给说明书CN104066426A109/45页11药。因此,这种凝胶的静脉给药非常可能严重损害滥用者的健康。与至少一个任选地存在的组分A或C至D,还会导致令人不悦的烧灼、呕吐、不良气味和/或视觉威慑。0058为了证实增粘剂和/或胶凝剂是否适于用作根据本发明的剂型中的组分B,优选地将阿片样物质与增粘剂混合并在25温度下悬浮于10ML水中。如果形成满。
44、足上述条件的凝胶,则相应的增粘剂适合于防止或避免根据本发明的剂型的滥用。0059优选的增粘剂和/或胶凝剂包括但不限于微晶纤维素,例如11重量的羧甲基纤维素钠AVICELRC591、羧甲基纤维素钠BLANOSE,CMCNAC300P,FRIMULSIONBLC5、TYLOSEC300P、槐豆胶CESAGUMLA200,CESAGUMLID/150,CESAGUMLN1、果胶例如柑橘果胶CESAPECTINHMMEDIUMRAPIDSET、苹果果胶、来源于柠檬皮的果胶、蜡质玉米淀粉CGEL04201、海藻酸钠FRIMULSIONALGE401、瓜尔豆粉FRIMULSIONBM,POLYGUM26/。
45、175、卡拉胶(IOTACARRAGEENAN)FRIMULSIOND021、刺梧桐胶、结冷胶KELCOGELF,KELCOGELLT100、半乳甘露聚糖MEYPROGAT150、他拉核粉(TARASTONEFLOUR)POLYGUM43/1、藻酸丙二醇酯PROTANAL酯SDLB、透明质酸钠、西黄蓍胶、他拉胶VIDOGUMSP200、发酵的多聚糖维纶胶K1A96、黄原胶XANTURAL180。括号中给出的名称是示例性材料在市场上销售的商品名。一般来说,01至5重量量的增粘剂足以满足上述条件。在存在时,组分B优选地以5MG/剂型的量存在于根据本发明的剂型中。0060在一个特别优选的实施方式中,。
46、作为组分B而存在的增粘剂和/或胶凝剂在用必需的最小量的水性液体从剂型中提取时,形成围合空气泡的凝胶。所得凝胶可由其浑浊的外观而加以辨别,这为潜在的滥用者提供进一步的视觉警告并劝阻他/她通过胃肠外途径给予该凝胶。0061也可以以相互空间隔离的方式,将增粘剂和其它组分调配在根据本发明的剂型中。0062在仍另一个优选实施方式中,根据本发明的剂型包含组分C,即催吐剂,该组分C优选地以与根据本发明的剂型中的其它组分空间隔离布置的状态存在,并且当正确地使用时不预期发挥其在身体中的作用。0063用于防止阿片样物质滥用的合适催吐剂对于本领域技术人员是已知的,并且以上述方式存在于根据本发明的剂型中或者采用相应衍。
47、生物特别是酯类或醚类的形式,或者在各情况下采用相应生理学可接受化合物的形式,特别是采用其盐类或溶剂化物的形式。基于吐根树根的一种或多种组分优选地基于组分吐根碱的催吐剂可优选地被考虑使用于根据本发明的剂型中,正如例如在教授HILDEBERTWAGNER博士的“PHARMAZEUTISCHEBIOLOGIEDROGENUNDIHREINHALTSSTOFFE”,第二修订版,GUSTAVFISCHERVERLAG,STUTTGART,纽约,1982年中所描述的。0064根据本发明的剂型可优选地包含催吐剂吐根碱作为组分C,优选地以10MG的量、特别优选20MG、非常特别优选40MG/剂型的量包含吐根碱。
48、。阿朴吗啡可同样地优选地用作催吐剂用于进一步防止滥用,阿朴吗啡的量优选3MG、特别优选5MG、非常特别优选7MG/给药单位。0065在又一个优选实施方式中,根据本发明的剂型包含组分D,即着色剂,该着色剂导致相应水溶液的强烈着色,特别是当尝试提取阿片样物质并用于胃肠外优选地静脉给药说明书CN104066426A1110/45页12时,该着色可作为对潜在滥用者的威慑物。必需的威慑所需要的合适的着色剂和量存在于例如WO03/015531中。0066在另一个优选实施方式中,根据本发明的剂型包含组分E,即苦味剂。随后对剂型风味的恶化进一步防止经口和/或经鼻滥用。合适的苦味物质和有效使用量存在于US2003/0064099A1。合适的苦味物质优选地是芳香油,优选薄荷油、桉油,苦杏仁油、薄荷醇、水果芳香物质,优选从柠檬、柑橘、白柠檬、葡萄柚中获得的芳香物质或者其混合物、和/或地那铵苯甲酸盐。0067根据本发明的优选的组分F,即表面活性剂,是非离子、阴离子或阳离子表面活性剂。离子表面活性剂是特别优选的。已发现当经由粘膜例如经鼻滥用阿片样物质激动剂时,表面活性剂可以起厌恶剂的作用,导致令人不悦的灼烧感。0068在一个优选实施方式中,表面活性剂具有在109。