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1、10申请公布号CN104147466A43申请公布日20141119CN104147466A21申请号201310179112322申请日20130514A61K36/904200601A61K9/10200601A61K47/26200601A61P11/1420060171申请人甘肃普安制药有限公司地址733300甘肃省武威市凉州区黄羊生态工业（食品）示范园农大北路1号72发明人何宗仁李成义师玉琦孙百贞李竹兰宋敏平宋月红宋小兰陈双明陈耀武王邦荣祝可锦刘杰54发明名称一种中药止嗽制剂生产工艺57摘要本发明涉及中药制剂提取技术领域，具体为一种中药止嗽制剂生产工艺。其是将荆芥、前胡、紫菀、陈皮、。
2、薄荷五味中药原料采用水蒸气蒸馏法，用水浸泡后蒸馏，再收集挥发油备用；分取水煎液，药渣加倍水煎煮滤过，合并水煎液，备用；再将桔梗、百部、甘草、鱼腥草、罂粟壳五味中药加水煎煮两次，滤过，滤液与上述步骤所得水煎液合并，浓缩成清膏；醇沉后减压浓缩加入备用挥发油，加入甜菊糖及蜂蜜，加水、苯甲酸钠搅匀，灌装入库得到本产品，所得产品既符合药典剂项下要求，又保证了处方中各药材有效成分的最大限度的提取，从而更好的保证了产品的质量及疗效。51INTCL权利要求书1页说明书9页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书9页10申请公布号CN104147466ACN104147466A1/1。
3、页21一种中药止嗽制剂生产工艺，其特征在于该方法包含以下步骤（1）、将荆芥、前胡、紫菀、陈皮、薄荷五味中药原料采用水蒸气蒸馏法，用8倍量的水浸泡1小时，蒸馏5小时，收集挥发油备用；分取水煎液，药渣加6倍水煎煮1小时，滤过，合并水煎液，备用；（2）、将桔梗、百部、甘草、鱼腥草、罂粟壳五味中药加水煎煮两次，第一次加水8倍量煎煮2小时，第二次加水8倍量煎煮1小时，滤过，滤液与上述步骤1所得水煎液合并，浓缩成相对密度为117122的清膏；（3）、将步骤2中所得清膏加乙醇使含醇量达60，搅拌均匀，放置12小时，取上清液，余液经高速离心分取液体与上清液合并，减压回收乙醇，液体浓缩为相对密度为1171225。
4、0的清膏，所述的减压浓缩，其蒸汽压力005008MPA，真空度003005MPA，罐内温度60；（4）、步骤3所得清膏中加入步骤（1）中备用挥发油，加入甜菊糖及蜂蜜，加水搅匀，加苯甲酸钠搅匀，灌装入库得到本产品。2如权利要求1所述的一种中药止嗽制剂生产工艺，其特征在于荆芥、薄荷、前胡、陈皮、紫菀主含挥发油和黄酮及其苷类、香豆素类、皂苷类成分，并将五药混合后水蒸馏提取挥发油后，再收集水煎液。3如权利要求1或2所述的一种中药止嗽制剂生产工艺，其特征在于醇沉工艺是将乙醇浓度、药液相对密度、醇沉时间作为考察因素，进行正交试验，以总黄酮及总生物碱的转移率为评价指标，筛选醇沉工艺参数。4如权利要求1或2所。
5、述的一种中药止嗽制剂生产工艺，其特征在于以甜菊糖和蜂蜜为矫味剂，防止微生物生长繁殖，加入苯甲酸钠，PH值调整在5070之间。权利要求书CN104147466A1/9页3一种中药止嗽制剂生产工艺技术领域0001本发明涉及中药制剂提取技术领域，具体为一种中药止嗽制剂生产工艺。背景技术0002中药是我国医药宝库的重要组成部分，中药的提取是中药生产过程重要的单元操作，是一切有关中药研究的关键。随着中药现代化进程的不断深入，传统中药提取的工艺方法和设备已不能完全适应发展的需要，认真总结与整理中药提取的理论和实践经验，加快规范化、标准化的建设，成为中药现代化的一个重要课题。近年来,我国中成药的品种和剂型发。
6、展较快。为了达到增强疗效、缩小体积、方便服用的目的,不论是传统剂型的改革或是新产品的设计都十分重视采用提取工艺。采用各种提取工艺制备的中成药越来越多。在这种情况下,如何根据中药制剂的特点,正确地使用各种提取工艺,避免因提取工艺不当造成的疗效下降是一个至关重要的问题。0003目前中药制剂在提取挥发油时较多采用水蒸汽蒸馏法，用挥发油提取器水蒸气蒸馏，得油水混合物,除去杂质,用无水NA2SO4脱水,得黄色液状挥发油。另外煎煮法和超临界萃取法也被应用于挥发油的提取。这种以挥发油为主要疗效中药制剂,煎煮时间不宜超过10MIN,且以先浸泡再加沸水进行煎煮的方式所得挥发油的收率最高。超临界CO2萃取技术是利。
7、用处于临界温度和临界压力以上的流体CO2对某些溶质具有增加的溶解特性而进行分离纯化的操作,具有萃取效率高、成分保留全、工艺流程简单的特点,特别适用于提取精制热敏性和易氧化的物质。但是，超临界萃取存在着设备投资大,操作压力高等问题,对于多种成分中药原料进行有效成分的工业化大规模生产提取，从目前的研究状况看,应用于中药制剂有效成分的提取,研究新的提取分离工艺,还是一个新的研究课题。发明内容0004本发明的目的在于通过对荆芥、前胡、桔梗、百部、陈皮、桔梗、百部、甘草、鱼腥草、罂粟壳十味药材按君臣佐使的配伍原则组方，按水提醇沉工艺，加甜味剂及苯甲酸钠定容制备成止咳制剂。该产品既符合药典中合剂项下要求，。
8、又保证了处方中各药材有效成分的最大限度的提取，从而更好的保证了产品的质量及疗效。0005为了实现上述目的，本发明采用的具体工艺方案如下00061、将荆芥、前胡、紫菀、陈皮、薄荷五味中药原料采用水蒸气蒸馏法，用8倍量的水浸泡1小时，蒸馏5小时，收集挥发油备用；分取水煎液，药渣加6倍水煎煮1小时，滤过，合并水煎液，备用；00072、将桔梗、百部、甘草、鱼腥草、罂粟壳五味中药加水煎煮两次，第一次加水8倍量煎煮2小时，第二次加水8倍量煎煮1小时，滤过，滤液与上述步骤1所得水煎液合并，浓缩成相对密度为117122的清膏；00083、将步骤2中所得清膏加乙醇使含醇量达60，搅拌均匀，放置12小时，取上清液。
9、，余液经高速离心分取液体与上清液合并，减压回收乙醇，液体浓缩为相对密度为说明书CN104147466A2/9页411712250的清膏，所述的减压浓缩，其蒸汽压力005008MPA，真空度003005MPA，罐内温度60。00094、步骤3所得清膏中加入步骤1中备用挥发油，加入甜菊糖及蜂蜜，加水搅匀，加苯甲酸钠搅匀，灌装入库得到本产品。0010所述百部、紫菀、罂粟壳、甘草为蜜炙。0011本发明的有益效果在于（1）药品蜜炙，使得药性发挥更为充分。（2）以甜菊糖替代白糖，增加药品的适口性、降低成本，同时也适于糖尿病、肥胖病、动脉硬化患者服用。（3）动态逆流提取原料中的有效成份，提取时间短，平均净提。
10、取时间5小时。（4）荆芥、前胡、紫菀、陈皮、薄荷五味药材挥发油提取率高可达97以上。（5）产品经醇沉过滤，杂质含量低,解决了产品澄清度的问题。（6）减压浓缩原料中的有效成份不被破坏，最大限度地富集了有效成分和发挥了方剂的疗效。（7）原料中的挥发油经蒸馏回收后，均匀回加到成品中，产品疗效更加显著。具体实施方式0012本发明结合生产工艺做进一步说明0013实例一、一种中药止嗽制剂生产工艺00141、组方以荆芥、前胡、桔梗、百部、陈皮、桔梗、百部、甘草、鱼腥草、罂粟壳10味药配伍组成方剂，君药与辅药搭配。00152、将荆芥、前胡、紫菀、陈皮、薄荷五味中药原料采用水蒸气蒸馏法，用8倍量的水浸泡1小时，。
11、蒸馏5小时，收集挥发油备用；分取水煎液，药渣加6倍水煎煮1小时，滤过，合并水煎液，备用；00163、将桔梗、百部、甘草、鱼腥草、罂粟壳五味中药加水煎煮两次，第一次加水8倍量煎煮2小时，第二次加水8倍量煎煮1小时，滤过，滤液与上述步骤2所得水煎液合并，浓缩成相对密度为117122的清膏；00174、将步骤3中所得清膏加乙醇使含醇量达60，搅拌均匀，放置12小时，取上清液，余液经高速离心分取液体与上清液合并，减压回收乙醇，液体浓缩为相对密度为11712250的清膏，所述的减压浓缩，其蒸汽压力蒸汽压力005008MPA，真空度003005MPA，罐内温度60；00185、步骤4所得清膏中加入步骤2中。
12、备用挥发油，加入甜菊糖及蜂蜜，加水搅匀，加苯甲酸钠搅匀，使PH值调整在5070之间，灌装入库得到本产品。0019A荆芥、薄荷、前胡、陈皮、紫菀主含挥发油；此外还含黄酮及其苷类、香豆素类、皂苷类成分。故该五药混合后水蒸馏提取挥发油，并收集水煎液。0020B桔梗、百部、甘草、鱼腥草、罂粟壳主含皂苷类，黄酮及其苷类、生物碱类成分，用水共煎。0021一、水提工艺方案0022A提取挥发油后药渣的水提取荆芥、薄荷、前胡、陈皮、紫菀除含挥发油成分外，还含黄酮及其苷类化合物、香豆精类化合物、皂苷类化合物，这些化合物大多溶于水。故用水煮法提取有效成分。五味药混合水蒸气蒸馏提取挥发油后，其药渣再水煎1次，提取有效。
13、成分，以橙皮苷C28H34O15等有效成分提取率高低，确定水煎时间煎煮次数等工艺参数。0023B桔梗、百部、甘草、鱼腥草、罂粟壳的水提取将吸水率、加水量、煎煮时间、煎煮说明书CN104147466A3/9页5次数、药材粒度作为考察因素，进行正交试验，以得膏率、总黄酮含量、总生物碱含量等有效成分提取率高低，确定加水量、煎煮次数、水煎时间等工艺参数。0024C醇沉工艺水煮提取一方面提出了方中的有效成分如黄酮及其苷类、皂苷类、生物碱类等，另一方面也提出了大量的蛋白质、氨基酸、多糖、粘液质、树脂、鞣质等无效成分，这些成分若不除去，就会影响该制剂的澄明度，故需采用醇沉法除去杂质。其方法是将乙醇浓度、药液。
14、相对密度、醇沉时间作为考察因素，进行正交试验，以总黄酮及总生物碱的转移率为评价指标，筛选醇沉工艺参数。0025二、制剂成型工艺方案0026为提高制剂的稳定性，改善口感，需使用附加剂，并对附加剂的类型、用量、用法进行筛选。经试验，以甜菊糖和蜂蜜为矫味剂，既改善本制剂口感，又具有良好的感观，且成本较低。为保证药品质量，防止微生物生长繁殖，可加入苯甲酸钠。PH值调整在5070之间，经试验观察，澄明度良好。0027实例二、一种中药止嗽制剂生产工艺00281挥发油提取工艺0029荆芥、薄荷、前胡、陈皮、紫菀五味混合水蒸气蒸馏提取挥发油。003011吸水率的考察0031按处方比例称取荆芥、薄荷、前胡、陈皮。
15、、紫菀五味，加水8倍量，浸泡至透心，滤过，测得药材的吸水率为234。003212加水量的考察0033按处方比例称取荆芥、薄荷、前胡、陈皮、紫菀五味，加不同量的水，浸泡1小时，蒸馏5小时，提取挥发油，计算得油率，结果见表1。0034表1不同加水量得油率00350036结果表明，加8到10倍量的水提取挥发油，得油率已达到最高值，故确定加水量为8倍量。003713浸泡时间的考察0038按处方比例称取荆芥、薄荷、前胡、陈皮、紫菀五味，加水8倍量，浸泡一定时间后，蒸馏5小时，提取挥发油，计算得油率，结果见表2。0039见表2不同浸泡时间得油率0040说明书CN104147466A4/9页60041结果表。
16、明，浸泡1小时，提取挥发油，得油率已接近最高值，故确定浸泡时间为1小时。004214蒸馏时间的考察0043按处方比例称取荆芥、薄荷、前胡、陈皮、紫菀五味，按中国药典2010年版一部各药材项下的方法切成饮片，加水8倍量，浸泡1小时，蒸馏不同时间，提取挥发油，计算得油率，结果见表3。0044表3不同蒸馏时间得油率00450046结果表明，蒸馏8小时后，油量不再增加，可认为8小时时累计得油率为100，蒸馏5小时时，得油率已达95，为节约能源，降低成本，缩短工时，本工艺确定蒸馏时间为5小时。0047综合上述试验结果，该制剂的挥发油最佳提取工艺为原药材饮片，加水8倍量，浸泡1小时，蒸馏5小时。00482。
17、、水提工艺004921提取挥发油后药渣的水提条件0050荆芥、薄荷、前胡、陈皮、紫菀除含挥发性成分外，还含黄酮及苷类化合物，香豆精类化合物，皂苷类化合物等，这些化合物大多溶于水，故可用水煮法提取有效成分，将提取挥发油后的药渣与方中其余桔梗等五味加水共煎，结果橙皮苷煎出率甚低。0051以陈皮单味药水蒸气蒸馏提取挥发油后再水煎1次；陈皮与荆芥、薄荷、前胡、紫菀四味混合水蒸气蒸馏提取挥发油后再水煎1次；陈皮与荆芥、薄荷、前胡、紫菀四味混合水蒸气蒸馏提取挥发油后，药渣与其余桔梗等五味药材加水共煎2次。0052测定陈皮三种提取方法橙皮苷（HPLC）煎出率，结果见表4。0053表4陈皮三种提取方法橙皮苷煎。
18、出率0054说明书CN104147466A5/9页70055注本试验所用陈皮原药材中橙皮苷含量为41。0056从上述试验结果看陈皮采用水煮工艺，单味药水蒸气蒸馏提取挥发油后再水煎1次与陈皮及荆芥、薄荷、前胡、紫菀四味混合水蒸气蒸馏提取挥发油后再水煎1次橙皮苷的提取率差别不大，橙皮苷的提取率均不高，特别是与含生物碱类成分的药材混煎，提取率更低，确定陈皮与荆芥、薄荷、前胡、紫菀四味混合水蒸气蒸馏提取挥发油后再水煎1小时。005722桔梗、百部、甘草、鱼腥草、罂粟壳的水提条件0058221吸水率的考察0059按处方称取桔梗、百部、甘草、鱼腥草、罂粟壳五味，加水10倍量，浸泡至透心，滤过，测得药材的吸。
19、水率183。0060222提取条件考察0061以加水量、煎煮时间、煎煮次数、药材粒度为考察因素，进行L934正交试验，以得膏率、总黄酮含量、总生物碱含量为评价指标，筛选最佳工艺条件得膏率、总黄酮含量、总生物碱含量的权重系数分别为02、04、04。00622221试验方法0063按处方比例称取桔梗、百部、甘草、鱼腥草、罂粟壳，照正交条件进行水提，提取液用滤过，滤液浓缩并定容至250ML。00642222得膏率测定0065精密量取水煎液25ML，置已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105干燥至恒重，计算，即得。00662223总黄酮含量测定0067精密称取芦丁对照品20MG，置100ML量瓶中，用70。
20、乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液10、20、30、40、50ML，分别置25ML量瓶中，加水至5ML，加5亚硝酸钠溶液1ML，混匀，放置6分钟，加10硝酸铝溶液1ML，混匀，放置6分钟，加氢氧化钠试液10ML，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟，以相应的溶液为空白，照分光光度法，在500NM波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。精密量取水煎液1ML，置25ML量瓶中，照标准曲线的制备项下的方法，“自加水至5ML”起依法测定吸收度，从标准曲线上读出水煎液中芦丁的含量，计算，即得。00682224总生物碱含量的测定0069精密称取吗啡对照品5M。
21、G，置100ML量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇说明书CN104147466A6/9页8匀，作为标准溶液（每1ML含吗啡50G）。精密量取水煎液10ML，置50ML分液漏斗中，加氨试液调PH为9，用三氯甲烷提取3次，每次10ML，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣加无水乙醇溶解并定容至10ML，摇匀，制得供试液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各1ML，置50ML具塞锥形瓶中，水浴加热挥尽溶剂，精密加入2104MOL/L溴麝香草酚蓝PH76缓冲液（取01MOL/L磷酸二氢钾溶液500ML，加01MOL/L氢氧化钠溶液422ML，置量瓶中，加上述PH76缓冲液至刻度，摇匀，即得）100ML，移置50。
22、ML分液漏斗中，精密加入三氯甲烷100ML，充分振摇2分钟，静置2小时，取下层三氯甲烷液，加少许棉花过滤，取滤液照分光光度法（中国药典2010年版一部附录VA）于420NM波长处测定吸收度，同时以三氯甲烷做空白，计算，即得。水提正交试验因素水平见表5。0070表5水提正交试验因素水平00710072水提正交试验结果见表6。0073表6水提正交试验结果0074说明书CN104147466A7/9页90075注水提正交试验三个评价指标，采用综合评分法进行数据分析，得膏率，总黄酮，总生物碱的权重系数分别为02，04，04。0076得膏率评分得膏率/最大得膏率021000077总黄酮评分总黄酮含量/最。
23、大总黄酮含量041000078总生物碱评分总生物碱含量/最大总生物碱含量041000079综合评分得膏率评分总黄酮评分总生物碱评分0080由试验结果看出A2B3C3D2为最佳工艺，但提取次数对提取效果影响不大，故考虑到生产能耗，成本等因素，该制剂水煮工艺选为桔梗、百部、甘草、鱼腥草、罂粟壳饮片加水8倍量，煎煮2次，时间分别为2小时、1小时。00813、醇沉工艺0082水煮提取一方面提出了方中的有效成分如黄酮及其苷类、皂苷类、生物碱类等，另一方面也提出了大量的蛋白质、氨基酸、多糖、粘液质、树脂、鞣质等无效成分，这些成分若不除去，就会影响该制剂的澄明度，故我们采用醇沉法除去杂质。0083为考察醇沉。
24、工艺条件，以乙醇浓度、药液的相对密度、醇沉时间为考察因素，各取说明书CN104147466A8/9页10三个水平，采用L933正交试验，以分取的上清液放置24小时后的澄明度，总黄酮及总生物碱的转移率为评价指标，筛选醇沉工艺条件澄明度、总黄酮转移率、总生物碱转移率的权重系数分别为02，04，04。0084总黄酮转移率药液原含总黄酮量/醇沉后药液含总黄酮量1000085总生物碱转移率原含总生物碱量/醇沉后含总生物碱量1000086总黄酮及总生物碱的测定方法同水提条件项下。008731试验方法0088按本方制法，提取水煎液，分为三份，照表7浓缩到相应的相对密度50，按正交表8安排试验，考察澄明度，测。
25、定总黄酮转移率，总生物碱转移率。醇沉正交试验因素水平见表7。0089表70090009132醇沉正交试验结果见表8。0092表8醇沉正交试验结果0093说明书CN104147466A109/9页110094注综合评分澄明度评分02总黄酮转移率04总生物碱转移率04。由醇沉正交试验结果可见，醇沉影响因素大小依次为CBA，最佳醇沉工艺条件为A2B2C2。0095本发明采用水提醇沉法制备工艺，方中荆芥、薄荷、前胡、陈皮、紫菀五味药材浸泡1小时后，蒸馏5小时，然后用水提取1小时；桔梗、百部、甘草、鱼腥草、罂粟壳五味药材用8倍量水提取两次；所有提取液减压浓缩后60醇沉12小时后收膏，加甜菊糖、蜂蜜及苯甲酸钠定容而成。所得产品既符合药典中合剂项下要求，又保证了处方中各药材有效成分的最大限度的提取，从而更好的保证了产品的质量及疗效。说明书CN104147466A11。