作为5-羟基色胺-6配体的苯并二氢吡喃衍生物 本发明涉及作为5-羟基色胺-6配体的苯并二氢吡喃衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物以及利用它们治疗的方法。
多种中枢神经系统疾病如焦虑、抑郁、运动失常(motor disorder)等，被认为与神经递质5-羟基色胺(5-HT)或血清素的紊乱有关。血清素位于中枢和外周神经系统，影响多种类型的身体状态包括精神紊乱、运动行为、进食行为、性行为，尤其是神经内分泌调节是公知。血清素的影响通过多种5-HT受体亚型来调节。已知的5-HT受体包括5-HT1族(如5-HT1A)、5-HT2族(如5-HT2A)、5-HT3、5HT4、5HT5、5-HT6和5-HT7亚型。
最近鉴定的人类5-羟基色胺-6(5-HT6)受体亚型已被克隆，已经报导了其mRNA的广泛分布。在嗅结节、纹状体、伏隔核(nucleusaccumbens)、齿状回以及海马状突起的CA1、CA2和CA3区发现有最高浓度的5-HT6受体mRNA。较低浓度的5-HT6受体mRNA发现于小脑、几种间脑核、扁桃体的颗粒层和皮层中。
RNA印迹显示5-HT6受体mRNA只存在于脑中，几乎没有其在外周组织中存在的证据。除了其mRNA位于纹状体、嗅结节和伏隔核外，许多抗精神病制剂对5-HT6受体的高亲合性表明这些化合物的一些临床作用可能通过该受体作为媒介。因此，5-HT6受体配体被认为在治疗某些CNS疾病具有潜在的作用，例如焦虑、抑郁、癫痫症、强迫性神经症、注意力缺乏症、周期性偏头痛、认知记忆力增强(如阿尔茨海默氏病的治疗)、失眠、进食失调(如厌食症和贪食症)、恐慌症、停止药品滥用(如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂草)、精神分裂症等；或某些肠胃病如刺激性肠综合症的治疗。
因此，本发明的一个目地是提供在与5-HT6受体相关或受其影响的多种中枢神经系统疾病的治疗中用作治疗剂的化合物。
本发明另一个目的是提供用于治疗与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病的治疗方法和药物组合物。
所提供的化合物也可用于进一步研究和阐述5-HT6受体是本发明的一个特征。
本发明的这些和其它的目的和特征根据下文详细的阐述会更加明显。
发明概述
本发明提供了一种式I的苯并二氢吡喃化合物
其中
Y是SO2NR9R10或NR11ZR12；
Z是SO2、CONH或CSNH；
R是卤素、CN、OR13、CO2R14、CONR15R16、SOxR17或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、苯基或杂芳基，每个基团任选的被取代；
R1、R2、R5、R6、R7、R8和R11各自独立的是H或任选的取代的C1-C6烷基；
R3和R4各自独立的是H或C1-C6烷基、C3-C6环烷基或杂环烷基，每个基团任选的被取代，或R3和R4可以和它们连接的原子一起代表3-10元任选的取代的单或双环环系，并且任选的含有一个或两个另外的选自N、O或S的杂原子，其条件是R12是任选的取代的C1-C6烷基或芳基，那么R3和R4一定不是任选的取代的C3-C6环烷基或环杂烷基；
m是0或整数1、2或3；
n是整数1、2、3或4；
x是0或整数1或2；
R9和R10各自独立的是H或C1-C6烷基、芳基或杂芳基，每个基团任选的被取代；
R12和R17各自独立的是C1-C6烷基、芳基或杂芳基，每个基团任选的被取代；
R13是H、CO2R18或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基或杂芳基，每个基团任选的被取代；
R14和R18各自独立的是H或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，每个基团任选的被取代；和
R15和R16各自独立的是H或任选的取代的C1-C6烷基；或其立体异构体或其制药上可接受的盐。
本发明还提供了用于治疗与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病的治疗方法和组合物。
本发明的详细描述
5-羟基色胺-6(5-HT6)受体是通过分子克隆鉴定的最新的受体之一。其与精神病学中使用的大量治疗化合物的结合能力，再加上其在脑中的秘密分布，激起了对能够与所述受体作用或影响的新化合物的重大兴趣。正在付出重大的努力以理解5-HT6受体在精神病学、认知功能紊乱、运动功能和控制、记忆力、情绪等中可能起的作用。为此目的，证明与5-HT6受体有结合(binding)亲合性的化合物被认真的探索，作为研究5-HT6受体的帮助和作为中枢神经系统疾病治疗中的潜在治疗剂，例如参见C.Reavill和D.C.Rogers(Current Opinion inInvestigational Drugs，2001，2(1)：104-109，Pharma Press Ltd。)
令人惊奇地，现在已经发现证明式I苯并二氢吡喃衍生物对5-HT6有亲合性。有利的是，所述的苯并二氢吡喃衍生物可用作与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统(CNS)疾病治疗的有效治疗剂。因此，本发明提供了式I苯并二氢吡喃衍生物。
其中
Y是SO2NR9R10或NR11ZR12；
Z是SO2、CONH或CSNH；
R是卤素、CN、OR13、CO2R14、CONR15R16、SOxR17或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、苯基或杂芳基，每个基团任选的被取代；
R1、R2、R5、R6、R7、R8和R11各自独立的是H或任选的取代的C1-C6烷基。
R3和R4各自独立的是H或C1-C6烷基、C3-C6环烷基或杂环烷基，每个基团任选的被取代，或R3和R4可以和它们连接的原子一起代表3-10元任选的取代的单或双环环系，任选的含有一个或两个另外的选自N、O或S的杂原子，其条件是R12是任选的取代的C1-C6烷基或芳基，那么R3和R4一定不是任选的取代的C3-C6环烷基或环杂烷基；
m是0或整数1、2或3；
n是整数1、2、3或4；
x是0或整数1或2；
R9和R10各自独立的是H或C1-C6烷基、芳基或杂芳基，每个基团任选的被取代；
R12和R17各自独立的是C1-C6烷基、芳基或杂芳基，每个基团任选的被取代；
R13是H、CO2R18或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基或杂芳基，每个基团任选的被取代；
R14和R18各自独立的是H或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，每个基团任选的被取代；和
R15和R16各自独立的是H或任选的取代的C1-C6烷基；或其立体异构体或其制药上可接受的盐。
本发明还提供了用于治疗与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病治疗的治疗方法和组合物。
说明书和权利要求书中使用的术语卤素指Br、Cl、I或F。术语芳基包括6-10个碳原子的芳烃环，例如苯基或萘基。术语环杂烷基指含有1或2个杂原子的C5-C7环烷基环系，杂原子可相同或不同，选自N、O或S，任选的含有一个双键。此处指定的术语所包括的环杂烷基环系的例子是下列的环，其中X是NR、O或S。
类似地，说明书和权利要求书中使用的术语杂芳基指含有1或2个杂原子的C5-C10芳环系，杂原子可相同或不同，选自N、O或S。上述杂芳环系包括吡咯基、吡咯基(azolyl)、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基等。此处所使用的术语卤代烷基指具有1至2n+1个卤原子的CnH2n+1基，卤原子可相同或不同，此处所使用的术语卤代烷氧基指具有1至2n+1个卤原子的OCnH2n+1基，卤原子可相同或不同。
在说明书和权利要求书中，当术语如C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基、苯基或杂芳基指明任选的被取代时，任选存在的取代基可以是一种或多种在药物化合物研制或上述化合物的改进以影响其结构/活性、持久性、吸收性、稳定性或其它有益性能中常用的。上述取代基具体的例子包括卤原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧取代基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷基酰胺基、任选的取代的苯基、任选的取代的苯氧基、苄基、苄氧基、任选的取代的杂芳基、杂环基或环烷基，优选卤原子或低级烷基。一般地，可存在0-3个取代基。当前述的任一取代基代表或含有烷基取代基作为取代基或取代基一部分时，(例如烷氧基或烷酰基)，该取代基可以是直链或支链的，可含有直到12个，优选的直到6个，更优选的直到4个碳原子。
制药上可接受的盐可以是由式I化合物和制药上可接受的酸形成的任一酸加成盐，制药上可接受的酸例如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等。
本发明的化合物可以一种或多种异构体存在。多种异构体包括对映体、非对映体、阻转异构体和几何异构体。本领域技术人员懂得，当一种立体异构体相对于其它立体异构体丰富或从其它立体异构体中分离出来的时候，可具有更高的活性或表现出有利的效果。另外，本领域技术人员也知道如何分离、富集或选择性的制备所述的立体异构体。因此，本发明包括式1的化合物、其立体异构体及其制药上可接受的盐。本发明化合物可以立体异构体的混合物、单一的立体异构体，或以旋光活性体形式存在。
m的例子是0；n的例子是1。
R1和R2的例子是氢。
R3和R4的例子独立的是氢和任选的取代的C1-C6烷基，例如，其中任选的取代基选自一种或多种上文所定义的取代基，例如下列取代基：羟基、C1-C6烷氧基、苯基、吡啶基、苯并二噁烷基、苯氧基、苄氧基，其中上述的任一取代基的任一苯基部分可被卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
或者R3和R4与它们连接的氮原子相连在一起代表任选的取代的六元环，例如硫代吗啉基、吗啉基、哌啶基、其中任选的取代基选自C1-C6烷基和C1-C6羟基烷基。
R3和R4其它的例子独立的是C3-C6元环烷基，可与苯环稠合，例如2，3-二氢-1H-茚-1-基。
R9和R11的例子各自是氢和C1-C6烷基，例如甲基。
R10和R12的例子各自是任选的取代的芳基如苯基或萘基和任选的取代的杂芳基如噻吩基(如噻吩-2-基)、噻唑基(噻唑-5-基)、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、苯并噻吩和苯并噁二唑基(如苯并噁二唑-4-基)；在所有基团中，任选的取代基选自一种或多种(例如1-3)下列取代基，相同或不同：C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C2-C7烷酰基氨基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基。
本发明优选的化合物是其中Z是SO2的那些式I化合物。同样优选的是其中R10和R12各自独立的是芳基或杂芳基，每个基团任选的被取代的那些式I化合物。另一组优选的式I化合物是其中n是1和m是0的那些化合物。
本发明更优选的化合物是其中Z是SO2和R10与R12各自独立的是芳基或杂芳基，每个基团任选的被取代的那些式I化合物。另一组更优选的本发明化合物是其中Y是NR11ZR12；Z是SO2；n是1；和m是0的那些式I化合物。又更优选的式I化合物是其中Z是SO2；R5、R6、R7和R8是H；和R11是H或CH3的那些化合物。
本发明优选的化合物之一是：
N-{2-[(3-羟基丙氨基)甲基]苯并二氢吡喃-7-基}苯磺酰胺；
N-(2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]甲基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基)苯磺酰胺；
N-(2-{[(3-丁氧基丙基)氨基]甲基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基)苯磺酰胺；
N-{2-[(苄基氨基)甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}苯磺酰胺；
N-(2-{[(3-苯氧基丙基)氨基]甲基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基)苯磺酰胺；
N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
N-(2-{[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]甲基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基)苯磺酰胺；
N-(2-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基)苯磺酰胺；
N-{2-[(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}苯磺酰胺；
N-[2-({[(1S)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
N-(2-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
N-[2-({[(1R)-2-羟基-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
N-(2-{[(1，2-二苯基乙基)氨基]甲基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基)苯磺酰胺；
N-(2-{[(2-羟基-1，1-二甲乙基)氨基]甲基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基)苯磺酰胺；
N-{2-[(异丙氨基)甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}苯磺酰胺；
N-(2-{[(1-甲基-3-苯基丙基)氨基]甲基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基)苯磺酰胺；
N-(2-{[(1，5-二甲基己基)氨基]甲基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基)苯磺酰胺；
N-[2-({[(1R)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
N-(2-{[2-(2-羟乙基)哌啶-1-基]甲基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基)苯磺酰胺；
N-{2-[(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基}苯磺酰胺；
N-[2-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
N-[2-(硫代吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
N-[2-({[(1R)-1-环己基乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
N-(2-{[(3-羟丙基)氨基]甲基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基)萘-2-磺酰胺；
N-(2-{[(3-羟丙基)氨基]甲基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
4-氟-N-(2-{[(3-羟丙基)氨基]甲基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基)苯磺酰胺；
4-氯-N-(2-{[(3-羟丙基)氨基]甲基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基)苯磺酰胺；
N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]-2，1，3-苯并噁二唑-4-磺酰胺；
6-氯-N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰胺；
5-溴-N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]-2-噻吩磺酰胺；
N-[4-甲基-5-({[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]氨基}磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；
5-氯-3-甲基-N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
N-[(2R)-2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
N-[(2S)-2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
4-甲基-N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
4-甲氧基-N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；
N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]-萘-1-磺酰胺；
5-氯-N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]噻吩-2-磺酰胺；
N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
5-氯-N-甲基-N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]噻吩-2-磺酰胺；
4-氨基-N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
2-溴-N-甲基-N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
4-氟-N-甲基-N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
4-氯-N-甲基-N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
3，4-二甲氧基-N-甲基-N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
N-甲基-N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]萘-1-磺酰胺；
4-氨基-N-甲基-N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
N-[(2R)-2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]萘-1-磺酰胺；
N-[(2S)-2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]萘-1-磺酰胺；
4-氨基-N-[(2R)-2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；
4-氨基-N-[(2S)-2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺；或其立体异构体和其制药上可接受的盐。
本发明还提供了制备本发明化合物的方法，该方法包括下列之一：
a)将式XIII化合物
其中Y、m、n、R、R1、R2、R5、R6、R7和R8如本文所定义，Hal是Cl、Br或I，与胺HNR3R4反应，得到所要的式I产物；或
b)将式XIIIa化合物
其中Y、m、n、R、R1、R2、R5、R6、R7和R8如本文所定义，OSO2R20是有机磺酰基离去基团，其中R20是有机部分(例如本文所定义的OZR12，特别是苯磺酰基氧基或甲苯磺酰基氧基)，与式HNR3R4的胺反应；或
c)由其混合物中离析式(I)化合物的立体异构体；或
d)将碱性的式(I)化合物转化为其制药上可接受的盐。
本发明化合物可方便的利用常规合成方法来制备，如果需要可利用标准的分离和离析方法。例如，其中Y是NR11ZR12；Z是SO2；和R11是H的式I化合物(Ia)可由适当取代的式II 7-氨基-2-(羟基烷基)苯并二氢吡喃来制备，即将所述的式II苯并二氢吡喃与磺酰卤化物R12Z-Hal反应得到式III中间体，所述的式III中间体与胺HNR3R4反应得到所要的式Ia化合物。反应如流程图I所示，其中Hal是Cl、Br或I。
流程图I
其中Y是SO2NR9R10的式I化合物(Ib)可这样来制备，将式II的7-氨基-2-(羟基烷基)-苯并二氢吡喃与亚硝酸钠反应形成相应的7-重氮中间体；在CuCl2的存在下用SO2替换重氮基得到式IV的磺酰氯；式IV磺酰氯与胺HNR9R10反应得到相应的式V苯并二氢吡喃磺酰胺；用对甲苯磺酰氯活化式V化合物的羟基部分得到式VI化合物；用胺HNR3R4替换O-甲苯磺酰基。反应顺序如流程图II所示，其中p-tsCl代表对甲苯磺酰氯。
流程图II
其中Y是NR11ZR12和Z是CONH或CSNH的式I化合物(Ic)可这样来制备，将式II化合物与适当的酰基或亚硫酰卤化物反应得到式VII中间体化合物；用对甲苯磺酰氯活化式VII化合物的羟基部分，随后用胺HNR3R4替换O-甲苯磺酰基。反应顺序如流程图III所示，其中Z’代表CONH或CSNH；术语Hal和p-tsCl如上文所定义。
流程图III
其中n是1和R1与R2是H的式II化合物(IIa)可这样来制备，通过式VIII 3-乙酰氨基苯酚的O-乙酰化得到二乙酰化的式IX化合物；所述的式IX化合物经弗利斯重排反应形成式X的4-乙酰氨基-2-羟基乙酰苯；式X化合物与草酸二乙酯反应得到式XI 7-氨基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸酯；经催化加氢还原式XI化合物得到式XII 7-氨基苯并二氢吡喃酯；再还原所述的式XII酯得到所要的式IIa 7-氨基-2-(羟基甲基)苯并二氢吡喃。反应顺序在流程图IV中说明，其中Et代表C2H5基团。
流程图IV
利用这些和其它常规方法，可以从容易得到的起始原料制备式I化合物。
本发明还提供了一种方便有效的制备式I化合物的方法，包括将式XIII化合物
其中Y、m、n、R、R1、R2、R5、R6、R7和R8如式I所定义，Hal是Cl、Br或I，升高温度任选的在溶剂存在下与胺HNR3R4反应，得到所要的式I产物；方法在流程图V中说明。
流程图V
本发明方法适用的升高的反应温度约30℃至溶剂或胺HNR3R4的回流温度。
适合的溶剂包括任一不起反应的常规溶剂例如乙腈、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、二卤代苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺等。
有利地，本发明式I化合物可用于治疗与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病如运动、情绪、精神病、认知、神经衰弱等疾病；例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、注意力缺乏症、焦虑、癫痫症、抑郁、强迫性神经症、周期性偏头痛、失眠、进食失调(如厌食症和贪食症)、精神分裂症、失忆症、与停止药品滥用有关的疾病等或某些肠胃病如刺激性肠综合症。因此，本发明提供了一种在有需要的病人上治疗与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病的方法，包括为所述病人提供治疗有效量的上文所述的式I化合物。化合物可口服或肠胃外用药或公知的为有需要的病人有效施用治疗剂的任一通用的方法。
在具体CNS疾病的治疗中，所提供的治疗有效量可根据治疗的具体状态，病人的大小、年龄和反应模式，疾病的严重度、主治医师的判断等而变化。一般地，每日的口服有效量可为约0.01-1000mg/kg，优选约0.5-500mg/kg，肠胃外用药的有效量可为约0.1-100mg/kg，优选约0.5-50mg/kg。
在实际操作中，本发明化合物通过将化合物或其前体以固体或液体的形式，纯净的或与一种或多种常规的制药载体或赋形剂结合施用。因此，本发明提供了包括制药上可接受的载体和上文所述有效量式I化合物的药物组合物。
适用于本发明组合物的固体载体包括一种或多种物质，该物质也可用作调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、滑动剂、压缩助剂、粘合剂、药片分解剂或胶囊材料。在粉剂中，载体可以是细粒状的固体，与细粒状的式I化合物混合。在片剂中，式I化合物可与具有所需压缩性的载体以适当的比例混合，压缩成所要的形状和大小。所述的粉剂和片剂可含有直到99％重量的式I化合物。适用于本发明组合物的固体载体包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、凝胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低溶蜡和离子交换树脂。
适于制备液剂、悬浮剂、乳剂、糖浆和酏剂的任一制药上可接受的液体载体可用于本发明组合物中。式I化合物可溶解或悬浮于制药上可接受的液体载体如水、有机溶剂、制药上可接受的油或脂、或它们的混合物中。所述的液体组合物可含有其它适合的药物助剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂、渗透调节剂等。适于口服和肠胃外用药的液体载体的例子包括水(特别含有上述助剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括单羟基醇和多羟基醇，例如乙二醇)或它们的衍生物、或油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于肠胃外用药，载体也可以是油酯如油酸乙酯或十四酸异丙酯。
灭菌的液剂或悬浮剂的本发明组合物适用于肌肉、腹腔或皮下注射。灭菌液剂也可静脉用药。适于口服的本发明组合物可以是液体或固体组合物的形式。
为了更清楚的理解和更清楚的阐述本发明，下文阐述了它们的具体实施例。下面的实施例仅仅是解释性的，不能理解为以任何方式限制本发明的范围和根本的原理。
除非有其它的说明，所有的份都是重量份。术语NMR和HPLC分别指核磁共振和高效液相色谱。术语THF指四氢呋喃。
实施例1
7-氨基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯的制备
N-(4-乙酰基-3-羟基苯基)乙酰胺(4.00g，21mmol)和草酸二乙酯(7.3mL，54mmol)的无水乙醇溶液逐滴的加入到乙醇钠(0.1mol)的无水乙醇溶液中。混合物在回流温度加热1.5小时，冷却至室温，倒入水中，用6N HCl酸化至pH3，乙酸乙酯萃取。合并萃取液，真空浓缩得到油状残余物。残余物溶解于乙醇中，用浓盐酸处理，回流温度加热过夜，冷却至0℃几小时，过滤。滤饼干燥得到橙黄色固体的题列化合物，2.95g(61％的收率)mp195-198℃，通过NMR和质谱分析鉴定。
实施例2
7-氨基-2-苯并二氢吡喃甲酸乙酯的制备
7-氨基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.00g，4.3mmol)的乙醇溶液和浓盐酸(5mL)室温下通过10％pd/C(0.5g)以50psi氢化72小时。反应混合物过滤，滤出液真空浓缩。所得的残余物溶解在乙酸乙酯中，用NaHCO3饱和水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥，真空浓缩得到琥珀色油状题列化合物，0.85g(89％的收率)，通过NMR和质谱分析鉴定。
实施例3
7-氨基-2-(羟基甲基)苯并二氢吡喃的制备
7-氨基-2-苯并二氢吡喃甲酸乙酯的无水THF溶液(1.26g，5.7mmol)逐滴用硼氢化锂(2.0M的THF溶液，13.7mmol)处理，室温氮下搅拌4小时，用甲醇停止反应，室温搅拌1小时，倒入水中，乙酸乙酯萃取。合并萃取液，MgSO4干燥，真空浓缩，得到题列化合物，几乎无色的油，0.9g(90％的收率)，通过NMR和质谱分析鉴定。
实施例4
苯磺酸{7-[(苯磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基}甲酯的制备
7-氨基-2-(羟基甲基)苯并二氢吡喃(0.52g，2.9mmol)的吡啶溶液用苯磺酰氯(0.81mL，6.4mmol)的吡啶溶液处理，室温搅拌1小时，倒入水中，乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩。所得的残余物经色谱(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到灰白色固体的题列产物，1.23g(92％的收率)，通过NMR和质谱分析鉴定。
实施例5
N-{2-[(3-羟丙基氨基)-甲基]苯并二氢吡喃-7-基}苯磺酰胺半富马酸盐的制备
2-(苯磺酰基氧基甲基)-7-(苯磺酰胺)苯并二氢吡喃(0.59g，1.2mmol)和3-氨基-1-丙醇(0.92mL，12mmol)的吡啶溶液100℃下搅拌1小时，冷却至室温，用水稀释，并用二氯甲烷萃取。合并萃取液，盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。所得的残余物用富马酸的乙醇溶液处理，冷却至0℃并过滤。滤饼干燥得到灰白色固体的题列产物，0.054g，mp195-197℃，通过NMR和质谱分析鉴定。
实施例6-30
2-(取代的氨基)-7-(苯基磺氨基)苯并二氢吡喃的制备
利用上文实施例5描述的基本相同的方法，使用适合的胺，可获得表I所示的化合物，通过HPLC和质谱分析(LCMS)鉴定。
表I
实施例 LCMS1
No. R3 R4 (M+H) min.
6 H 3-CH3OC6H4CH2- 439 3.96
7 H nC4H9OCH2CH2CH2- 433 8.79
8 H C6H5CH2- 409 8.18
9 H C6H5OCH2CH2CH2- 453 9.18
10 H 1(R)-C6H5CH(CH3)- 423 8.57
表I续
实施例 LCMS1
No. R3 R4 (M+H) min.
11 H 1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基 453 8.38
12 H 吡啶-3-基甲基 410 6.07
13 H 2，3-二氢-1H-茚-1-基 435 8.86
14 H 1(S)-C6H5CH(CH3)- 423 8.76
15 H 吡啶-4-基甲基 410 5.44
16 H 1(R)-C6H5CH(CH2OH)- 439 8.14
17 H C6H5CH2CH(C6H5)- 499 10.16
18 H (CH3)2CH(CH2OH)- 391 5.90
19 H (CH3)2CH- 361 6.14
20 H C6H5CH2CH2CH(CH3)- 451 8.41
21 H 1，5-二甲基己基 431 8.85
22 H 1-(R)-(CH3)2CH-CH2CH(CH2OH)- 419 7.17
23 -CH(C2H4OH)CH2CH2CH2CH2- 431 6.31
24 -CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)- 415 7.19
25 -CH2-CH2-O-CH2-CH2- 389 5.75
表I续
实施例 LCMS1
No. R3 R4 (M+H) min.
26 -CH2-CH2-S-CH2CH2- 405 6.33
27 H 1(R)-1-环己基乙基 429 8.32
1LCMS条件：Hewlett Packard 1100 MSD；Primesphere C18 2.0mm×150mm，5μ；柱温35℃，2μL进样量；溶剂A：0.1％HCOOH/水；溶剂B：0.1％HCOOH/乙腈；梯度：0分钟：0％B；8.5分钟：100％B；8.6分钟：0％B；平衡化：4分钟，20％B；流速0.5mL/min；检测：254nmDAD；API-ES Scanning Mode Positive 100-1000；Fragmentor 80mV。
实施例28
N-(2-{[(3-羟丙基)氨基]甲基}-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基)萘-2-磺酰胺的制备
(7-氨基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲醇(25mg，140μmol)的吡啶溶液用2-萘磺酰氯(70mg，308μmmol)在室温下处理1小时，再用3-氨基-1-丙醇(3mmol，0.23mL)处理，80℃加热3小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取液合并，经Na2SO4干燥，真空浓缩。所得的残余物经反相制备HPLC纯化得到题列产物，M+H427，保留时间7.92分钟。
实施例29-31
[(3-羟丙基)氨基甲基-苯并二氢吡喃-7-基]芳基磺酰胺的制备
利用上文实施例28描述的基本相同的方法，取代适合的芳基磺酰氯，可获得表II所示的化合物，通过质谱和HPLC分析(LCMS)鉴定。
表II
实施例号 LCMS1
R12 (M+H) min.
29 4-CH3O-C6H4- 407 6.34
30 4-F-C6H4- 395 6.75
31 4-Cl-C6H4- 411 7.63
1LCMS条件：Hewlett Packard 1100 MSD；Primesphere C18 2.0mm×150mm，5μ；柱温35℃，2μL进样量；溶剂A：0.1％HCOOH/水；溶剂B：0.1％HCOOH/乙腈；梯度：0分钟：0％B；8.5分钟：100％B；8.6分钟：0％B；平衡化：4分钟，20％B；流速0.5mL/min；检测：254nmDAD；API-ES Scanning Mode Positive 100-1000；Fragmentor 80mV。
实施例32
N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]-2，1，3-苯并噁二唑-4-磺酰胺的制备
(7-氨基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲醇(28.6mg，160μmol)的吡啶溶液用2，1，3-苯并噁二唑-4-磺酰氯(39mg，180μmol)室温下处理，搅拌1小时，用苯磺酰氯(23μL，180μmol)处理，室温再搅拌1小时，用(1R)-1-苯基-1-乙胺(1.6mmol，206μL)处理，加热至100℃2小时，冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取液合并，经Na2SO4干燥，真空浓缩。所得的残余物经反相制备HPLC纯化得到题列产物，M+H465，保留时间3.89分钟。
实施例33-34
[(IR)-1-(苯乙基氨基甲基)苯并二氢吡喃-7-基]芳基磺酰胺的制备
利用上文实施例32描述的基本相同的方法，取代适合的芳基磺酰氯，可获得表III所示的化合物，通过质谱和HPLC分析(LCMS)鉴定。
表III
实施例号 LCMS1
R12 (M+H) min.
33 6-氯咪唑[2，1-b][1，3] 503 3.88
噻唑-5-基
34 5-溴-2-噻吩基 509 4.26
35 2-(乙酰基氨基)-4-甲基- 501 3.48
1，3-噻唑-5-基
36 5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩 527 4.86
-2-基
37 4-甲基苯基 437 2.07
表III续
实施例号 LCMS1
R12 (M+H) min.
38 4-氯苯基 457 2.06
39 4-甲氧基苯基 453 2.14
40 4-三氟甲氧基苯基 507 2.21
41 1-萘基 473 2.16
42 5-氯噻吩-2-基 463 2.14
43 4-三氟甲基苯基 491 2.20
44 4-氨基苯基 -- --
1LCMS条件：Hewlett Packard 1100 MSD；Primesphere C18 2.0mm×150mm，5μ；柱温35℃，2μL进样量；溶剂A：0.1％HCOOH/水；溶剂B：0.1％HCOOH/乙腈；梯度：0分钟：0％B；8.5分钟：100％B；8.6分钟：0％B；平衡化：4分钟，20％B；流速0.5mL/min；检测：254nmDAD；API-ES Scanning Mode Positive 100-1000；Fragmentor 80mV。
实施例45
N-[(2R)-2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺[A]和N-[(2S)-2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺[B]的制备
苯磺酸{7-[(苯磺酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基}甲酯(0.64g，1.3mmol)和(1R)-1-苯基-1-乙胺(1.0mL，7.8mmol)的吡啶溶液100℃下搅拌1小时，冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩，得到两种非对映体的混合物游离碱。通过闪式色谱法(硅胶，1∶1乙酸乙酯∶氯仿)分离非对映体得到清澈油状的题列化合物[A](78mg，28％的收率)，M+H423，和清澈油状的题列化合物[B](73mg，27％的收率)，M+H423。
实施例46
N-[(2R)-2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]萘-1-磺酰胺氢氯化物[A]和N-[(2S)-2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]萘-1-磺酰胺氢氯化物[B]的制备
(7-氨基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲醇(3.1g；14mmol)和吡啶(5.7mL；70mmol)的二氯乙烷溶液用1-萘-磺酰氯(7.1mL；15.4mmol)室温下处理2小时，用吡啶(5.7mL；70mmol)和苯磺酰氯(7.1mL；56mmol)处理，60℃搅拌2小时，倒入稀释的HCl水溶液中，乙酸乙酯萃取。合并萃取液，连续用稀释的HCl水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。所得的油状残余物用(1R)-1-苯基-1-乙胺处理，100℃搅拌2小时，冷却至室温，在水和二氯甲烷间分配。分出有机相，盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩得到两种非对映体混合物的游离碱。用Chiralpak AS(25×2cm)，1∶1己烷∶乙醇，12mL/min，通过制备手性HPLC来分离非对映体，得到清澈油状的题列化合物[A](2.03g；61％的收率)的游离碱和清澈油状的题列化合物[B](1.87g；56.6％的收率)的游离碱。每种样品用氯化氢的醚溶液处理得到题列的盐酸盐[A]，灰白色无定形粉末，mp230℃dec，M+H473，和题列的盐酸盐[B]，灰白色无定形粉末，mp240℃dec，M+H473。
实施例47
4-氨基-N-[(2R)-2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺盐酸盐[A]和4-氨基-N-[(2S)-2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]苯磺酰胺盐酸盐[B]的制备
利用上文实施例46描述的基本相同的分离和盐酸盐形成方法，使用实施例44的外消旋化合物，可获得题列产物[A]，灰白色无定形粉末，mp208℃，M+H438，和题列产物[B]，灰白色无定形粉末，mp210℃，M+H438。
实施例48
7-(甲酰氨基)苯并二氢吡喃-2-甲酸乙酯的制备
60℃下搅拌1.25当量的甲酸和1当量的乙酸酐2小时制备混合的酸酐。7-氨基-2-苯并二氢吡喃甲酸乙酯(1.25g；5.6mmol)的THF溶液用三乙胺(0.78mL；5.6mmol)和以前制备的混合酸酐(1.6mL)处理，室温搅拌1小时，倒入碳酸氢钠的饱和水溶液中，乙醚萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩得到题列化合物，稻草色油(1.4g；100％)，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例49
[7-(甲氨基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲醇的制备
7-(甲酰氨基)苯并二氢吡喃-2-甲酸乙酯(1.54g；6.00mmol)的无水THF溶液在氮下逐滴的用1M氢化铝锂的THF溶液(30mL；30mmol)处理，室温搅拌4小时，用10％的THF水溶液停止反应，必要时冷却至维持室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到题列化合物，稻草色的油(1.13g；98％的收率)，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例50
5-氯-N-甲基-N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐的制备
[7-(甲基氨基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]甲醇(386mg；2.00mmol)和吡啶(0.8mL；10mmol)的二氯乙烷溶液用5-氯噻吩-2-磺酰氯(477mg，2.2mmol)处理，室温搅拌1小时，用吡啶(0.8mL；10mmol)和苯磺酰氯(1.0mL；8mmol)处理，60℃加热搅拌2小时，倒入水中并用乙醚萃取。合并的萃取液连续用稀释的HCl水溶液和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。所得的残余物用(1R)-1-苯基-1-乙胺(2.6mL；20mmol)处理，100℃搅拌2小时，冷却至室温，倒入水中并用乙醚萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。所得的残余物经柱色谱(硅胶，1％甲醇在二氯甲烷中)纯化得到清澈油状的题列产物的游离碱(525mg，55％的收率)。用HCl的醚溶液处理得到题列产物，白色晶体粉末，mp236℃，通过NMR和质谱分析鉴定。
实施例51-56
N-[2-({[(1R)-1-苯乙基]氨基}甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基]芳基磺酰胺HCl的制备
利用上文实施例50描述的基本相同的方法，使用适合的芳基磺酰氯，可获得表IV所示的化合物，通过NMR和质谱分析鉴定。
表IV
实施例号 mp
R12 ℃
51 2-溴苯基 199-201
52 4-氟苯基 208-210
53 4-氯苯基 198-201
54 3，4-二甲氧基苯基 229-230
55 1-萘基 245-246
56 4-氨基苯基 200°dec
实施例57
试验化合物对5-HT6结合亲合性的比较评价
试验化合物对血清素5-HT6受体的亲合性以下面的方法进行评价。收集表达人类克隆5-HT6受体的人工培养的Hela细胞，低速(1000xg)离心10.0分钟，分出培养基。所获得的细胞悬浮在半体积的新鲜的生理磷酸缓冲盐溶液中，以同样的速度再离心。重复该操作。所收集的细胞然后在10体积的50mM Tris.HCl(pH7.4)和0.5mM EDTA中均化。均匀混合物40000xg离心30分钟，收集沉淀物。所获得的团粒悬浮在10体积的Tris.HCl缓冲液中，同样的速度再离心。最后的团粒悬浮在小体积的Tris.HCl缓冲液中，用10-25μl体积的试样量(aliquot)来确定组织蛋白含量。根据Lowry等人，J.Biol.Chem.，193：265(1951)所描述的方法，在蛋白测定中以牛血清清蛋白作为标准。调整悬浮的细胞膜的体积得到组织蛋白浓度为1.0mg/ml的悬浮液。制备好的膜悬浮液(10倍浓度)以1.0ml的体积等分试样，-70℃储藏，直到随后的结合实验使用。
结合实验在96孔微量滴定板中进行，总体积200μl。向每个孔中加入下列混合物：80.0μl的培养缓冲液，在含有10.0mM MgCl2和0.5mMEDTA的50mM Tris.HCl缓冲液(pH7.4)中制备，和20μl的[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，由Amersham Life Science提供)，3.0nM。人类血清素5-HT6受体[3H]-LSDd的离解常数Kp是2.9nM，由随着[3H]-LSD]浓度增加的结合饱和度来确定。由最后一次加入100.0μl的组织悬浮液开始反应。在10.0μM美赛西平(methiothepin)的存在下测量非特异结合。加入20.0μl体积的试验化合物。
让反应在黑暗室温下进行120分钟，此时，粘合的配体-受体络合物用带有Packard Filtermate_196 Harvester的96孔的单一过滤器过滤。粘在滤片上的粘合的络合物风干，向每个浅孔内加入40.0μl的Microscint_-20闪烁体后，在配有6个光电倍增检测器的PackardTopCount_中测量放射性。单一的过滤板被热封，在31.0％氚效果的Packard TopCount_中计数。
对5-HT6的特异结合定义为总的放射性粘合物(bound)，小于10.0μM未标记美赛西平存在下的粘合物的量。不同浓度试验化合物存在下的结合用没有试验化合物时的特异结合的百分比表示。结果用对数％粘合物与试验化合物的浓度对数作图。用计算机辅助程序Prism_对数据点进行非线形回归分析，得到试验化合物的95％置信区间的IC50和Ki值。对数据点的线形回归直线作图，从而确定IC50值，根据下面的公式确定Ki值：
Ki＝IC50/(1+L/KD)
其中，L是所用放射性配体的浓度，KD是对于受体的配体的离解常数，均用nM表示。
利用该方法，测定下面的Ki值，并与公知的对5-HT6受体证明有结合性的有代表性化合物所获得的值进行比较。数据如下面的表V所示。
表V
试验化合物 5-HT6 结合 Ki
(Ex.No.) (nM)
5 5
6 4
7 2
8 2
9 2
10 1
11 2
12 5
13 7
14 10
15 17
16 5
17 84
18 41
19 16
20 6
21 8
22 3
23 35
24 72
25 26
26 9
27 7
28 5
29 39
30 49
31 11
32 5
33 3
34 5
表V(续)
试验化合物 5-HT6 结合 Ki
(Ex.No.) (nM)
35 7
36 45
37 16
38 5
39 10
40 11
41 4
42 2
43 6
44 1
45A 1
45B 17
46A 37
46B 2
49A 1
49B 11
50 1
51 3
52 7
53 5
54 11
55 4
56 4
5-HT6 结合 Ki
对比实施例 (nM)
氯氮平 6.0
洛沙平 41.4
溴隐亭 23.0
美赛西平 8.3
表V(续)
5-HT6 结合 Ki
对比实施例 (nM)
米安色林 44.2
奥氮平 19.5
由以上的结果可以看出，本发明的化合物对5-HT6受体具有高度的亲合性。