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1、10申请公布号CN104055758A43申请公布日20140924CN104055758A21申请号201310087109922申请日20130318A61K31/185200601A61P17/02200601A61P39/06200601A61K31/04520060171申请人江苏先声药物研究有限公司地址210042江苏省南京市玄武区玄武大道699号18申请人江苏先声药业有限公司江苏欧威医药有限公司72发明人王睿方芳华垚王磊龚兆龙张正平李福龙冯林董情理陈荣杨士豹54发明名称一种药物组合物及其在制备治疗烫伤药物中的用途57摘要本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种包括41,1二甲基乙基氧。
2、代亚胺甲基1,3苯二磺酸二钠盐又称NXY059曾用名为CEROVIVE和2莰醇（又称冰片）的药物组合物用于制备治疗烫伤的药物中的用途。51INTCL权利要求书1页说明书8页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书8页10申请公布号CN104055758ACN104055758A1/1页21一种组合物用于制备治疗疾病的药物中的用途，其特征在于，所述组合物包括有效量的41,1二甲基乙基氧代亚胺甲基1,3苯二磺酸二钠盐和2莰醇，所述疾病为烫伤。2根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物中41,1二甲基乙基氧代亚胺甲基1,3苯二磺酸二钠盐和2莰醇的重量比为27112。
3、7，进一步优选为9119，更进一步优选为3113。3根据权利要求12中任意一项所述的用途，其特征在于，所述组合物中41,1二甲基乙基氧代亚胺甲基1,3苯二磺酸二钠盐和2莰醇的重量比为271、91、31、11、13、19或127。4根据权利要求12中任意一项所述的用途，其特征在于，所述组合物中还包括溶剂。5根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述溶剂为水溶性有机溶剂、或者水溶性有机溶剂与水的混合物。6根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述水溶性有机溶剂为醇类、醚类或酮类溶剂。7根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述醇类溶剂为乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇或聚乙二醇；所述醚类溶剂为乙二醇单。
4、乙基醚或乙二醇单丁基醚；所述酮类溶剂为丙酮或N甲基2吡咯烷酮。8根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述水溶性有机溶剂为丙二醇。9根据权利要求18中任意一项所述的用途，其特征在于，所述烫伤为严重烫伤后延迟复苏治疗。权利要求书CN104055758A1/8页3一种药物组合物及其在制备治疗烫伤药物中的用途技术领域0001本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及一种包括41,1二甲基乙基氧代亚胺甲基1,3苯二磺酸二钠盐又称NXY059曾用名为CEROVIVE和2莰醇的药物组合物用于制备治疗烫伤的药物中的用途。背景技术0002烫伤是一种伴随着局部和远隔组织器官的强烈炎症反应、组织损伤和感染的创伤炎。
5、症性疾病。多种原因会导致烫伤患者不能及时有效地进行液体复苏，或延迟复苏，导致产生大量氧自由基，对机体细胞造成严重的损害。000341,1二甲基乙基氧代亚胺甲基1,3苯二磺酸二钠盐，又称NXY059，其结构式为00040005分子式C11H13NNA2O7S2；分子量381330006NXY059是一种抗氧化剂，可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制由于烫伤后延迟复苏所导致的大量氧自由基产生，保护机体细胞免受损伤。00072莰醇是一味常用的中药，具有“回苏开窍、芳香走帘、引药上行”之功，常做“引药”以增加其他药物的治疗效果。发明内容0008本发明涉及一种包括41,1二甲基乙基氧代亚胺甲基1,3苯。
6、二磺酸二钠盐和2莰醇的药物组合物用于制备治疗烫伤的药物中的用途。0009本发明涉及的2莰醇为市售的2莰醇，纯度一般在99以上，非主要成分的减少降低了毒副作用。0010在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物中41,1二甲基乙基氧代亚胺甲基1,3苯二磺酸二钠盐和2莰醇的重量比为271127，进一步优选为9119，更进一步优选为3113。41,1二甲基乙基氧代亚胺甲基1,3苯二磺酸二钠盐和2莰醇的重量比可选自271、91、31、11、13、19或127。0011在本发明的另一些实施方案中，所述药物组合物中还含有溶剂，可以使41,1二甲基乙基氧代亚胺甲基1,3苯二磺酸二钠盐和2莰醇更好地混合。所述溶。
7、剂为水溶性有机溶剂、或者水溶性有机溶剂与水的混合物。0012优选地，所述水溶性有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂或酮类溶剂。说明书CN104055758A2/8页40013进一步优选地，所述醇类溶剂为乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇或聚乙二醇；所述醚类溶剂为乙二醇单乙基醚或乙二醇单丁基醚；所述酮类溶剂为丙酮或N甲基2吡咯烷酮。0014更优选地，所述水溶性有机溶剂为丙二醇。0015所述的烫伤为烫伤后延迟复苏损伤。0016定义0017“有效量”是指足以显示其对于所施用对象益处的剂量。具体实施方式0018本发明公开了一种包括41,1二甲基乙基氧代亚胺甲基1,3苯二磺酸二钠盐和（）2莰醇的药物组合物用于制备治疗。
8、烫伤的药物中的用途。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。0019为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。0020本发明实施例中提及的NXY059是指41,1二甲基乙基氧代亚胺甲基1,3苯二磺酸二钠盐（来源TAIZHOUCRENECHEMPHARMCO,LTD）。。
9、2莰醇纯度在99以上（来源吉安市林科天然冰片厂）。0021实施例10022取NXY0593G，加入200G的丙二醇（来源湖南尔康制药有限公司）溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ML，即得。0023实施例20024取2莰醇3G，加入200G的丙二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ML，即得。0025实施例30026取2莰醇1G，加入200G的丙二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ML，即得。0027实施例40028取NXY0593G，2莰醇3G，加入200G的丙二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使。
10、之溶剂并至1000ML，即得。0029实施例50030取NXY0593G，2莰醇1G，加入200G的丙二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ML，即得。0031实施例60032取NXY0591G，2莰醇3G，加入200G的丙二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ML，即得。0033实施例7说明书CN104055758A3/8页50034取NXY05945G，2莰醇05G，加入200G的丙二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ML，即得。0035实施例80036取NXY05905G，2莰醇45G，加入200G的丙。
11、二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ML，即得。0037实施例90038取NXY059135G，2莰醇05G，加入200G的丙二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ML，即得。0039实施例100040取NXY05905G，2莰醇135G，加入200G的丙二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ML，即得。0041实施例11对大鼠严重烫伤延迟复苏模型的保护的作用00421、NXY059/2莰醇（13，11，31）对大鼠严重烫伤延迟复苏模型的保护作用004311材料与方法0044111实验动物0045SPRAGU。
12、EDAWLEY（SD）大鼠，雄性，清洁级，体重180200G。0046来源上海斯莱克实验动物有限责任公司，许可证号SCXK（沪）200700050047112受试药品0048NXY059原料药00492莰醇原料药0050113方法00511131烫伤模型的制备0052大鼠以戊巴比妥钠40MG/KG腹腔注射麻醉，背部刮毛后浸入100沸水持续20S，造成30TBSA度烫伤。大鼠伤后7H、9H、17H分别腹腔给于相当于总补液量体积1/2、1/4、1/4体积的生理盐水，补液总量按4MLKG1TBSA1PARKLAND公式计算。00531132动物分组与给药0054实验动物分为3个组方比例组NXY059。
13、/2莰醇重量比例分别为13、11、31，各组的给药剂量均为3MG/KG，模型组及正常对照组，共5组。制备大鼠30TBSA度烫伤后，将大鼠机率均等单盲分配至各组。大鼠烫伤后立即静脉给药1次，之后每间隔6H给药一次，共给药3次，模型组大鼠及正常对照组大鼠给予等体积的生理盐水。烫伤后24H取主要脏器（肝、肾、肺）进行脏器水肿学检测；腹主动脉取血测相关血生化学指标（ALT、AST、BUN、CREA）。00551133统计学分析0056定量资料表示为均值标准差（XSD）。采用STUTENTTTEST检验测定两组间的差异显著性。将差异P005定义为差异显著。005712实验结果0058121对脏器水肿的影。
14、响0059各主要脏器水肿情况见表1。与正常组大鼠相比，模型组大鼠烫伤后，脏器（肝、说明书CN104055758A4/8页6肺、肾）均表现出明显的水肿（P0001）；与模型组相比，NXY059/2莰醇的三种重量比例13、11、31均能显著改善烫伤后大鼠主要脏器（肝、肺、肾）的水肿情况（P001，P0001）。0060表1NXY059与2莰醇复方用药对烫伤大鼠脏器水肿情况的影响006100620063XSD，P0001，P001，与正常组相比；P0001，P001，与模型组相比。0064122对相关生化指标的影响0065见表2，与正常组动物相比，模型组动物烫伤后大鼠各主要生化指标（ALT、AST、。
15、BUN、CREA）均表现出显著性变化（P0001）；与模型组相比，NXY059/2莰醇的三种重量比例13、11、31均能显著改善烫伤后大鼠各生化指标的改变情况（P001，P0001）。0066表2NXY059与2莰醇复方用药对相关生化指标的影响说明书CN104055758A5/8页700670068XSD，P0001，与正常组相比；P0001，P001，与模型组相比。00692、NXY059/2莰醇（31，91，271）对大鼠严重烫伤延迟复苏模型的保护作用007021材料与方法0071211实验动物0072SPRAGUEDAWLEY（SD）大鼠，雄性，清洁级，体重180200G。0073来源上。
16、海斯莱克实验动物有限责任公司，许可证号SCXK（沪）200700050074212受试药品0075NXY059原料药00762莰醇原料药0077213方法0078实验方法及分析评价方法同113。007922实验结果0080221对脏器水肿的影响0081各主要脏器水肿情况见表3。与正常组大鼠相比，模型组大鼠烫伤后，脏器（肝、肺、肾）均表现出明显的水肿（P0001）；与模型组相比，NXY059/2莰醇的三种重量比例31、91、271均能显著改善烫伤后大鼠主要脏器（肝、肺、肾）的水肿情况（P001，P0001）。0082表3NXY059与2莰醇复方用药对烫伤动物脏器水肿情况的影响说明书CN10405。
17、5758A6/8页800830084XSD，P0001，与正常组相比；P0001，P001，与模型组相比。0085222对相关生化指标的影响0086见表4，与正常组大鼠相比，模型组大鼠烫伤后，各主要生化指标（ALT、AST、BUN、CREA）均表现出显著性变化（P0001）；与模型组相比，NXY059/2莰醇的三种重量比例31、91、271均能显著改善烫伤后大鼠各生化指标的改变情况（P001，P0001）。0087表4NXY059与2莰醇复方用药对相关生化指标的影响008800890090XSD，P0001，与正常组相比；P0001，P001，与模型组相比。00913、NXY059/2莰醇（1。
18、3，19，127）对大鼠严重烫伤延迟复苏模型的保护作说明书CN104055758A7/8页9用009231材料与方法0093311实验动物0094SPRAGUEDAWLEY（SD）大鼠，雄性，清洁级，体重180200G。0095来源上海斯莱克实验动物有限责任公司，许可证号SCXK（沪）200700050096312受试药品0097NXY059原料药00982莰醇原料药0099313方法0100实验方法及分析评价方法同113。010132实验结果0102321对脏器水肿的影响0103各主要脏器水肿情况见表5。与正常组大鼠相比，模型组大鼠烫伤后，脏器（肝、肺、肾）均表现出明显的水肿（P0001）；。
19、与模型组相比，NXY059/2莰醇的三种重量比例13、19、127均能显著改善烫伤后大鼠主要脏器（肝、肺、肾）的水肿情况（P001，P005）。0104表5NXY059与2莰醇复方用药对烫伤动物脏器水肿情况的影响010501060107XSD，P0001，P001，与正常组相比；P001，P005，与模型组相比。0108322对相关生化指标的影响0109见表6，与正常组大鼠相比，模型组大鼠烫伤后，大鼠各主要生化指标（ALT、AST、BUN、CREA）均表现出显著性变化（P0001）；与模型组相比，NXY059/2莰醇的三种重量比例13、19、127均能显著改善烫伤后大鼠各生化指标的改变情况（P。
20、001，P0001）。0110表6NXY059与2莰醇复方用药对相关生化指标的影响0111说明书CN104055758A8/8页100112XSD，P0001，P001，与正常组相比；P001，P005，与模型组相比。0113结论综合以上试验结果，NXY059与（）2莰醇组合物在271127范围内可有效改善严重烫伤后延迟复苏所造成的脏器损伤，并对相关生化指标的改变具有改善作用。0114尽管通过公开的实施方案描述了本发明，本领域技术人员应当容易理解，具体的实施例和上文详述的研究只是对本发明的举例说明。应当理解在不脱离本发明精神的情况下，可作出各种修改。因此，本发明只受所附权利要求的限制。说明书CN104055758A10。