新型抗病毒吡咯并吡啶衍生物及其制备方法.pdf

本发明涉及由化学式I表示的吡咯并吡啶衍生物以及其外消旋体或其立体异构体或其药物可接受的盐，并且涉及包含作为活性成分的上述物质的抗病毒组合物。化学式I的化合物具有针对野生型和耐药型HIV-1的优异的抗病毒活性和选择性，因此其作为用于获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的治疗剂是有用的。

1.  化学式I表示的化合物、其外消旋体或立体异构体、或者其药物可接受的盐：
化学式I

其中，在所述式中，
R₁是C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、卤原子或CN；
R₂是C_1-6烷氧基、未取代的或被C_1-6烷基取代的C_3-6环烷氧基、或者C_1-6烷基；
R₃是氢、卤素、芳氧基、芳基氨基、硫代芳基、苯基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基或2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉基，其中所述苯基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基或2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉基可以是未取代的或者各自被1至3个选自氨基、卤素、羟基、CN、CF₃、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基所取代；
R₄和R₅各自独立地为氢、C_3-6环烷基或C_1-6烷基；
R₆是氢、C_3-6环烷基、-COO-(C_1-6烷基)、-CO-(C_1-6烷基)或-(CH₂)_n-R₇；
R₇是氢，卤素，羟基，氨基，叠氮基，氰基，三氟甲基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，-(S-C_1-6烷基)，-SO₂-(C_1-6烷基)，氨基甲酰基，CONH(C_1-3烷基)，CON(C_1-3烷基)₂，COOH，未取代的或被C_1-3烷基取代的哌嗪基，吗啉基，未取代的或者被1或2个各自选自卤素、氰基、羟基、羟甲基、羧基和氨基甲酰基的取代基所取代的C_3-6环烷基，未取代的或者被1至3个各自选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氨基的取代基所取代的苯基，未取代的或者被1或2个各自选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氨基的取代基所取代的吡啶 基，未取代的或被氨基或卤素所取代的嘧啶基，未取代的或者被氨基或卤素取代的吡嗪基，二氧代异吲哚啉基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噁唑基，未取代的或被C_1-6烷基取代的噁二唑基，未取代的或被C_1-6烷基取代的咪唑基，未取代的或被C_1-6烷基或卤素所取代的呋喃基，未取代的或被C_1-6烷基或卤素取代的噻吩基；未取代的或者被C_1-6烷基或卤素取代的吡咯烷基，2-氧代吡咯烷基，未取代的或者被C_1-3烷基取代的吡唑基，或者噻唑基；以及
n为1至5的整数。

2.  根据权利要求1所述的化合物、其外消旋体或立体异构体、或者其药物可接受的盐，其中，
R₁是甲基；
R₂是C_1-6烷氧基；
R₃是苯基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基或2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉基，其中所述苯基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基或2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉基是未取代的或者被1至3个各自选自氨基、卤素、羟基、CN、CF₃、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基所取代；
R₄和R₅各自独立地为氢或C_1-6烷基；
R₆为氢、C_3-6环烷基、-COO-(C_1-6烷基)、-CO-(C_1-6烷基)或-(CH₂)_n-R₇；
R₇是氢，卤素，羟基，氨基，叠氮基，氰基，三氟甲基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，-(S-C_1-6烷基)，-SO₂-(C_1-6烷基)，氨基甲酰基，CONH(C_1-3烷基)，CON(C_1-3烷基)₂，COOH，未取代的或被C_1-3烷基所取代的哌嗪基，吗啉基，未取代的或者被1或2个各自选自卤素、氰基、羟基、羟甲基、羧基和氨基甲酰基的取代基所取代的C_3-6环烷基，未取代的或者被1至3个各自选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氨基的取代基所取代的苯基，未取代的或者被1或2个各种选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氨基的取代基所取代的吡啶基，未取代的或被氨基或卤素取代的嘧啶基，未取代的或者被氨 基或卤素所取代的吡嗪基，二氧代异吲哚啉基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噁唑基，未取代的或被C_1-6烷基取代的噁二唑基，未取代的或被C_1-6烷基所取代的咪唑基，未取代的或被C_1-6烷基或卤素取代的呋喃基，未取代的或被C_1-6烷基或卤素取代的噻吩基，未取代的或者被C_1-6烷基或卤素取代的吡咯烷基，2-氧代吡咯烷基，未取代的或者被C_1-3烷基取代的吡唑基，或者噻唑基；以及
n为1至5的整数。

3.  根据权利要求1所述的化合物、其外消旋体或立体异构体、或者其药物可接受的盐，其中，
R₁是甲基；
R₂是叔丁氧基；
R₃是苯基或苯并二氢吡喃基，其中所述苯基或苯并二氢吡喃基是未取代的或者被1至3个各自选自氨基、卤素、羟基、CN、CF₃、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基所取代；
R₄和R₅各自独立地是氢或甲基；
R₆是氢或-(CH₂)_n-R₇；
R₇是氢，卤素，羟基，氨基，叠氮基，氰基，三氟甲基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，-(S-C_1-6烷基)，-SO₂-(C_1-6烷基)，氨基甲酰基，CONH(C_1-3烷基)，CON(C_1-3烷基)₂，COOH，未取代的或被C_1-3烷基取代的哌嗪基，吗啉基，未取代的或者被1或2个各自选自卤素、氰基、羟基、羟甲基、羧基和氨基甲酰基的取代基所取代的C_3-6环烷基，未取代的或者被1至3个各自选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氨基的取代基所取代的苯基，未取代的或者被1或2个各自选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氨基的取代基所取代的吡啶基，未取代的或被氨基或卤素所取代的嘧啶基，未取代的或者被氨基或卤素所取代的吡嗪基，二氧代异吲哚啉基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噁唑基，未取代的或被C_1-6烷基取代的噁二唑基，未取代的或被C_1-6烷基所取代的咪唑基，未取代的或被C_1-6烷基或卤素所取代的呋喃基，未取代的或被C_1-6烷基或卤素所取代的噻吩基，未取代的或者 被C_1-6烷基或卤素取代的吡咯烷基，2-氧代吡咯烷基，未取代的或者被C_1-3烷基取代的吡唑基，或者噻唑基；以及
n为1至5的整数。

4.  根据权利要求1所述的化合物、其外消旋体或立体异构体、或者其药物可接受的盐，其中，
R₁是甲基；
R₂是叔丁氧基；
R₃是苯基或苯并二氢吡喃基，并且所述苯基或苯并二氢吡喃基是未取代的或者被1至3个各自选自F、Cl、CN、羟基、甲基和甲氧基的取代基所取代；
R₄和R₅均为氢或者均为甲基；
R₆是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、异戊基、丙炔基、烯丙基或-(CH₂)_n-R₇；
R₇为F，羟基，氰基，三氟甲基，二甲氨基羰基，二甲氨基，COOH，未取代或被1或2个各自选自F、氰基和羟基的取代基所取代的C_3-6环烷基，未取代的或与被各自选自F、Cl、氰基和甲氧基的取代基所取代的苯基，未取代的或被1或2个各自选自F、Cl、甲基和甲氧基的取代基所取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，二氧代异吲哚啉基，噁唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯烷基，2-氧代吡咯烷基，吡唑基，或者噻唑基；以及
n为1至3的整数。

5.  根据权利要求1所述的化合物、其外消旋体或立体异构体、或者其药物可接受的盐，其中所述由化学式I表示的化合物为选自以下的任一种：




以及


6.  由化学式II或化学式IV表示的化合物：
化学式II

化学式IV

其中，在所述式中，
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和n如权利要求1中所定义；并且
R₈为C_1-6烷基。

7.  制备由化学式I表示的化合物的方法，其包括以下步骤：
通过使由以下化学式II表示的化合物与由以下化学式Ⅲ表示的化合物反应来制备由以下化学式IV表示的化合物(步骤1)；以及
水解由化学式IV表示的化合物(步骤2)，
化学式I

化学式II

化学式III
R₆-X
化学式IV

其中，在所述式中，
R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和n如权利要求1中所定义；
R₈是C_1-6烷基；并且
X是卤素、甲磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基。

8.  抗病毒组合物，其包含根据权利要求1至5中任一项所述的化学式I表示的化合物、其外消旋体和立体异构体、或者其药物可接受的盐。

新型抗病毒吡咯并吡啶衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及对病毒尤其对人类免疫缺陷病毒(HIV)具有高选择性和抗病毒活性的化合物、其制备方法及其用途。
背景技术
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的。HIV有两种类型：HIV-1和HIV-2，并且全球最普遍的类型是HIV-1。作为批准用于艾滋病的主要药物，已开发作为核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)的有齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、替诺福韦和恩曲他滨，以及已开发作为非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)的有奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、依曲韦林和利匹韦林。已开发作为蛋白酶抑制剂(PI)的有沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦(amprenavir)、洛匹那韦、阿扎那韦、福沙那韦(fosamprenavir)、替拉那韦和达芦那韦，已开发作为融合抑制剂的有恩夫韦地(fuzeon)，作为进入抑制剂(entry inhibitor)的马拉维若于2007年开发以及作为整合酶抑制剂的雷特格韦于2008年开发。
这些化疗试剂与不同的靶向药物结合，并且在一种药丸中使用2至4种，其被称为高效抗逆转录病毒疗法(HAART)，目前对延长艾滋病患者生命非常有效。然而，它们不能够完全治愈艾滋病，并且该药物有时表现出毒性并且会持续出现针对当前的治疗试剂的变异体。因此，一直需要开发可以解决这些问题的新的治疗试剂。
鉴于上述情况，发明人对新AIDS治疗试剂进行了不断的研究，并且由此已经发现具有新型母核结构的吡咯并吡啶衍生物显示出非常高的抗HIV-1活性，从而完成了本发明。
公开
技术问题
本发明的第一个目的是提供新型吡咯并吡啶衍生物及其药物可接受的盐，其通过抑制整合酶(抑制HIV-1的复制)对HIV-1的活性来抑制HIV的复制。
本发明的第二个目的是提供制备上述化合物的方法。
本发明的第三个目的是提供用于制备该化合物的中间化合物。
本发明的第四个目的是提供包含作为活性成分的上述化合物的药物组合物。
技术方案
为了解决上述问题，本发明提供了由以下化学式I表示的化合物、其外消旋体或立体异构体或者其药物可接受的盐：
化学式I

在该式中，R₁是C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、卤原子或CN；R₂是C_1-6烷氧基、未取代的或被C_1-6烷基取代的C_3-6环烷氧基或者C_1-6烷基；R₃是氢、卤素、芳氧基、芳基氨基、硫代芳基、苯基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基或2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉基，其中苯基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基或2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉基可以是未取代的或者各自被1至3个选自氨基、卤素、羟基、CN、CF₃、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基所取代；R₄和R₅各自独立地是氢、C_3-6环烷基或C_1-6烷基；R₆是氢、C_3-6环烷基、-COO-(C_1-6烷基)、-CO-(C_1-6烷基)或-(CH₂)_n-R₇；R₇是氢，卤素，羟基，氨基，叠氮基，氰基，三氟甲基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，-(S-C_1-6烷基)，-SO₂-(C_1-6烷基)，氨基甲酰基，CONH(C_1-3烷基)，CON(C_1-3烷基)₂，COOH，未取代的或被C_1-3烷基所取代的哌嗪基，吗啉基，未取代的或者被1或2个各自选自卤素、 氰基、羟基、羟甲基、羧基和氨基甲酰基的取代基所取代的C_3-6环烷基，未取代的或者被1至3个各自选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氨基的取代基所取代的苯基，未取代的或者被1或2个各自选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氨基的取代基所取代的吡啶基，未取代的或被氨基或卤素所取代的嘧啶基，未取代的或者被氨基或卤素所取代的吡嗪基；二氧代异吲哚啉基(dioxoisoindolinyl)，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噁唑基，未取代的或被C_1-6烷基所取代的噁二唑基，未取代的或被C_1-6烷基所取代的咪唑基，未取代的或被C_1-6烷基或卤素所取代的呋喃基，未取代的或被C_1-6烷基或卤素所取代的噻吩基；未取代的或者被C_1-6烷基或卤素所取代的吡咯烷基，2-氧代吡咯烷基，未取代的或者被C_1-3烷基所取代的吡唑基，或者噻唑基，以及n为1至5的整数。
优选地，R₁是甲基；R₂是C_1-6烷氧基；R₃是苯基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基或2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉基，其中苯基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基或2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉基是未取代的或者被1至3个各自选自氨基、卤素、羟基、CN、CF₃、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基基团的取代基所取代；R₄和R₅各自独立地为氢或C_1-6烷基；R₆是氢、C_3-6环烷基、-COO-(C_1-6烷基)、-CO-(C_1-6烷基)或-(CH₂)_n-R₇；R₇是氢，卤素，羟基，氨基，叠氮基，氰基，三氟甲基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，-(S-C_1-6烷基)，-SO₂-(C_1-6烷基)，氨基甲酰基，CONH(C_1-3烷基)，CON(C_1-3烷基)₂，COOH，未取代的或被C_1-3烷基所取代的哌嗪基，吗啉基，未取代的或者被1或2个各自选自卤素、氰基、羟基、羟甲基、羧基和氨基甲酰基的取代基所取代的C_3-6环烷基，未取代的或者被1至3个各自选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氨基的取代基所取代的苯基，未取代的或者被1或2个各种选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氨基的取代基所取代的吡啶基，未取代的或被氨基或卤素所取代的嘧啶基，未取代的或者被氨基或卤素所取代的吡嗪基，二氧代异吲哚啉基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噁唑基，未取代的或被C_1-6烷基所取代的噁二唑基，未取代的或被C_1-6烷基所取代的咪唑 基，未取代的或被C_1-6烷基或卤素取代的呋喃基，未取代的或被C_1-6烷基或卤素取代的噻吩基，未取代的或者被C_1-6烷基或卤素取代的吡咯烷基，2-氧代吡咯烷基，未取代的或者被C_1-3烷基所取代的吡唑基，或者噻唑基，以及n为1至5的整数。
优选地，R₁是甲基；R₂是叔丁氧基；R₃是苯基或苯并二氢吡喃基，并且苯基或苯并二氢吡喃基是未取代的或者被1至3个各自选自氨基、卤素、羟基、CN、CF₃、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基所取代；R₄和R₅各自独立地是氢或甲基；R₆是氢或-(CH₂)_n-R₇；R₇是氢，卤素，羟基，氨基，叠氮基，氰基，三氟甲基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基，-(S-C_1-6烷基)，-SO₂-(C_1-6烷基)，氨基甲酰基，CONH(C_1-3烷基)，CON(C_1-3烷基)₂，COOH，未取代的或被C_1-3烷基所取代的哌嗪基，吗啉基，未取代的或者被1或2个各自选自卤素、氰基、羟基、羟甲基、羧基和氨基甲酰基的取代基所取代的C_3-6环烷基，未取代的或者被1至3个各自选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氨基的取代基所取代的苯基，未取代的或者被1或2个各自选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氨基的取代基所取代的吡啶基，未取代的或被氨基或卤素所取代的嘧啶基，未取代的或者被氨基或卤素所取代的吡嗪基，二氧代异吲哚啉基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噁唑基，未取代的或被C_1-6烷基所取代的噁二唑基，未取代的或被C_1-6烷基所取代的咪唑基，未取代的或被C_1-6烷基或卤素所取代的呋喃基，未取代的或被C_1-6烷基或卤素所取代的噻吩基，未取代的或者被C_1-6烷基或卤素所取代的吡咯烷基，2-氧代吡咯烷基，未取代的或者被C_1-3烷基所取代的吡唑基，或者噻唑基，以及n为1至5的整数。
优选地，R₁是甲基；R₂是叔丁氧基；R₃是苯基或苯并二氢吡喃基，并且苯基或苯并二氢吡喃基是未取代的或者被1至3个各自选自F、Cl、CN、羟基、甲基和甲氧基的取代基取代；R₄和R₅均为氢或者均为甲基；R₆是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、异戊基、丙炔基、烯丙基或-(CH₂)_n-R₇；R₇为F，羟基，氰基，三氟甲基，二甲氨基羰基，二甲氨基，COOH，未取代或被1或2个各自选自F、氰基和羟基的取代基所取代的C_3-6环烷基，未取代的或与被各自选自 F、Cl、氰基和甲氧基的取代基所取代的苯基，未取代的或被1或2个各自选自F、Cl、甲基和甲氧基的取代基所取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，二氧代异吲哚啉基，噁唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯烷基，2-氧代吡咯烷基，吡唑基，或者噻唑基，以及n为1至3的整数。
尤其是，本发明包括由化学式I表示的化合物的所有外消旋体和立体异构体，特别地，包括所有的外消旋体、其上的R₂被取代的碳的(S)-立体异构体和(R)-立体异构体。
本发明提供了制备由化学式I表示的化合物的方法，该方法在反应式1中示出。
反应式1

具体地，本发明提供了制备由以下化学式I表示的化合物的方法，如在反应式1中所述的，其包括以下步骤：
1)通过使由以下化学式II表示的化合物与由以下化学式Ⅲ表示的化合物反应，制备以下化学式IV表示的化合物的步骤(步骤1)；以及
2)水解由化学式IV表示的化合物的步骤(步骤2)。
化学式I

化学式II

化学式III
R₆-X
化学式IV

在该式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇和n的含义与在由化学式I表示的化合物中所定义的相同，R₈是C_1-6烷基，并且X是卤素，甲磺酰基，对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基。
然而，当在由化学式I表示的待制备化合物中R₆是H时，可以略过步骤1)。
优选地，R₈是甲基或乙基。
优选地，X是卤素。
在本发明中，在步骤1)中由化学式II所代表的化合物与由化学式III所表示的化合物的摩尔比优选为1:2至1:3。在本发明中，进行步骤1)时可以使用二氯甲烷、氯仿或其组合作为溶剂，然而溶剂不限于此。
在本发明中，可以在氢氧化钾和催化剂量的溴化四丁基铵存在下进行步骤1)。
在本发明中，步骤1)优选在室温下进行，更优选在20℃至40℃下进行。在本发明中，优选使步骤1)进行2至18小时。
在本发明中，进行步骤2)时可以使用甲醇、四氢呋喃或其组合作为溶剂，然而溶剂不限于此。
在本发明中，可以使用氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钠进行步骤2)中的水解。
在本发明的一个实施例中，使用4N氢氧化钠进行步骤2中的水解。
在本发明中，优选使步骤2)进行3至18小时。
作为一个实施例，如以下反应式2所示，可以制备由化学式II或(S)-II表示的化合物，其在制备化学式I所代表的化合物中作为起始原 料。
反应式2


具体地，通过将由化学式V表示的羟基酮化合物与甲氧基苄胺在环己烷中混合并将该混合物加热2小时，同时用dean-stark蒸馏器去除生成的水，首先获得化学式VI的中间体；通过随后向中间体加入异丙基氰基乙酸酯并且将所得的物质加热2小时，可以制备化学式VII的化合物。用甲基或叔丁基可以制备化学式VII的异丙基酯，然而选择上述酯是优选的，因为当制备化学式IX的化合物时最有利地发生环化反应。
通过化学式VII的化合物和3-乙氧基-2-丁酸乙酯在邻二甲苯溶剂中以催化量的4-甲苯磺酸作为酸催化剂的实例回流过夜可以获得化学式VIII的化合物，通过将化学式VIII的化合物在21％乙醇钠和无水乙醇中加热过夜可以得到化学式IX的化合物。
通过将POCl₃以4至5倍的重量比加入至化学式IX的化合物中，并且将该混合物在50℃至60℃下加热4至8小时，可以制备化学式X的化合物
从化学式X的化合物，使用Suzuki反应可以进行引入芳基(R₃)的反应。例如，通过使化学式X的化合物与DABAL在-78℃下反应的一般方法还原酯可以制备化学式XI的化合物(羟甲基的化合物)。
使用Suzuki反应可以进行向化学式XI的化合物引入芳基(R₃)的反应，并且例如，通过将4-氯苯基硼酸频哪醇酯和碳酸钾加入化学式XI的化合物的二甲基甲酰胺溶液中，通过将氮气剧烈地通入该溶液中去 除氧气，向其加入Pd(PPh₃)₄，通过连续通入氮气完全去除氧气，并且将所得的物质在100℃至130℃下、氮气下加热6至10小时，可以制备化学式XII的化合物。
通过使用通常已知的氧化反应使化学式XII的化合物(羟甲基衍生物)在二甲亚砜溶剂中与吡啶三氧化硫络合物反应2至5小时，可以制备化学式XIII的化合物(醛化合物)。
通过三甲基氰硅烷与化学式XIII的醛化合物反应，可以制备化学式XIV的化合物(三甲基甲硅烷氰化物)。在该反应中的溶剂优选为二氯甲烷，通过以1至1.5当量加入碘化锌可以进行反应，并且通过在0℃的反应温度下进行1小时并且在25℃下进行3至5小时可以完成该反应。
然后，当将化学式XIV的化合物浓盐酸加热并且去除4-甲氧基苄基的同时可以制备化学式XV的化合物(羟基乙酸衍生物)。这里可以使用相当于化学式XIV的化合物体积20至30倍的浓盐酸，并且通过使所得的物质在100℃下反应18至20小时可以完成该反应。
可以由化学式XV的化合物用通常已知的酯化反应制备化学式XVI的化合物；并且通过将化学式XVI的化合物溶解于50至60倍的二氯甲烷中，向其中加入10至20倍的乙酸叔丁酯，将混合物冷却至10℃，在30分钟至1小时内向其中加入2至5当量的70％高氯酸，随后在20℃至25℃下将所得的物质搅拌5至8小时，并且终止反应，可以制备化学式II的化合物(外消旋体)。
另外，为了合成化学式II的化合物的手性衍生物，通过向其中加入2至2.5当量的三氟乙酸酐将化学式XVI的羟基酯衍生物溶解于50至60倍的无水二氯甲烷中，并且将所得的物质冷却至-78℃。在将2至2.5当量的二甲基亚砜用两倍体积的二氯甲烷稀释之后，将所得的物质缓慢地加入到上述混合液中，将所得的物质在相同温度下搅拌30分钟。通过将式XVI的化合物溶解于5倍体积的二氯甲烷中，在上述反应溶液中缓慢加入所得的物质，在相同温度下将所得的物质搅拌1小时，将5当量的三乙胺加入其中，将所得的物质搅拌30分钟，并且随后反应完成，可以制备化学式XVII的化合物。
在通过利用已知的方法(国际公开号WO2010/130034A1，第45页，实施例2)立体选择地还原上述化学式XVII的化合物制备了化学式XVIII的化合物之后，可以通过用上述相同的方法使化学式XVIII的化合物与乙酸叔丁酯和过氯酸进行反应来制备化学式(S)-II的化合物。化学式(S)-II的化合物可以被用作中间体。
此外，使用反应式3的方法可以制备在反应式2中由化学式XII表示的中间体。
反应式3

化学式VI的化合物是通过将化学式Ⅴ的化合物和对甲氧基苄胺加入诸如苯、甲苯和二甲苯(优选甲苯)的有机溶剂中，设置dean-stark蒸馏器装置，将所得的物质回流加热2至5小时，并且随后脱水制备的；并且通过在装置内将2-氰基-4-氯-苯乙酮加入其中，接下来将所得的物质加热2至5小时，并且随后脱水，可以制备化学式XIX的化合物。
将如上制备的化学式XIX的化合物溶解于如苯、甲苯和二甲苯等(优选甲苯)的有机溶剂，并且通过向其中加入乙酰乙酸乙酯和对甲苯磺酸(p-toluenesulfone)(催化量)，并且随后将所得的物质回流加热5至10小时，可以制备化学式XX的化合物。化学式XX的化合物可以以如反应式1的类似的方式进行反应，并且化学式II或化学式(S)-II的化合物可以通过化学式XII的化合物来制备。
另外，使用反应式4和反应式5的其它制备方法可以制备化学式I的化合物。
如下反应式4可以各自制备化学式XXIX(外消旋体)的中间体，以及R₃位置被卤素(Cl)所取代的化学式XXVIII的中间体(S-异构体)，并且按照反应式5通过使该中间体反应可以制备化学式Ⅰ的化合物和化学式(S)-I的化合物。
以与反应式1和反应式2中的相应步骤的反应相似的方式可以进行制备，而在制备实施例和实施例中示出了详细的方法。
反应式4

反应式5

此外，根据反应式1由化学式II表示的化合物(外消旋中间体)可以制备由化学式I表示的化合物，并且如下列反应式所示，可以将如上合成的化学式I化合物从其外消旋混合物中分离为各个单独的异构体。
反应式6

本发明化学式I的化合物是外消旋体，并且，如反应式6所示，通过使用手性辅助剂、分离立体异构体并且随后去除该辅助剂将化学式I的化合物转化为非对映异构体，可以各自获得化学式(S)-I和化学式(R)-I的化合物。可以使用在国际公开号WO2009/062308A1第55页中已知的方法进行该反应。在使化学式I的化合物与O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)在二异丙基乙胺碱中在35℃下反应5小时以活化羧酸之后，将(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮加入至溶液中，其中将氢化钠加入至无水四氢呋喃中，将混合物在室温下搅拌30分钟。通过搅拌30分钟并且用色谱法可以完成反应，可以以20％至30％的产率获得化学式XXXIV的非对映异构体，并且可以以30％至40％产率获得化学式XXXV的非对映异构体。
根据使用30％过氧化氢和氢氧化锂水合物在四氢呋喃和水(溶剂)中的已知方法，使分离的化学式XXXIV的化合物和化学式XXXV的化合物各自进行反应，可以各自获得60％至75％的产率化学式(S)-I的化合物和化学式(R)-I的化合物。可以根据已知的类似的反应中所使用的反应溶剂及其用量来得到目标化合物。
本发明中，可以使用上述方法制备的通式(I)的化合物的实例，其 如以下结构式所示，然而，通式(Ⅰ)的化合物并且不仅限于此。





以及

按上述方法制备本发明的化学式I的化合物可形成盐，特别是药物可接受的盐。合适的药物可接受的盐是相关技术中常用的盐，如酸加成盐，并且没有特别的限制(参见文献[J.Pharm.Sci.，1977，66，1])。药物可接受的酸加成盐的例子包括如盐酸、氢溴酸、磷酸、正磷酸或硫酸的无机酸；或者诸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、马来酸、甘油磷酸或乙酰水杨酸的有机酸。
另外，药物可接受的金属盐可以根据常用的方法使用碱获得。例如，药物可接受的金属盐可以通过如下过程获得：将化学式Ⅰ的化合物溶解于过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤不溶解的化合物的盐，随后蒸发滤液并且干燥所得的物质。此时，尤其优选制备钠盐、钾盐或钙盐作为金属盐，并且这些金属的盐可与合适的盐(例如，硝酸)反应。
当制备化学式I的化合物或者其药物可接受的盐或溶剂化物时，化学式I的化合物的药物不可接受的盐或溶剂化物可以用作中间体。
本发明的化学式I的化合物不仅包括其药物可接受的盐，并且可以包括由其制备的所有溶剂化物和水合物，并且包括所有可能的立体异构体。使用的常用方法，从化学式I的化合物可以制备和使用化学式I的化合物的溶剂化物、水合物和立体异构体。
另外，可以以结晶的形式或以非结晶形式制备本发明的化学式I的化合物，并且当以结晶形式制备化学式I的化合物时，可以随机地将其进行水合或溶剂化。在本发明中，化学式I的化合物不仅可以包括化学计量的水合物，还可以包括含有不同水量的化合物。本发明的化学式I的化合物的溶剂化物包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。
此外，本发明提供了由化学式II表示的化合物，它是在制备由化学式I表示的化合物中有用的中间体化合物。
而且，本发明提供了抗病毒组合物，其中包括作为活性成分的化学式I的化合物或者其药物可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体。在本文中，抗病毒组合物是特别用于抗人免疫缺陷病毒(HIV)的组合物。
本发明的实验实施例可以确认化学式I的化合物具有对HIV-1优异的抑制效果，同时具有低细胞毒性，并且因此具有对HIV-1很高的选择性和抗病毒活性。
本发明的药物组合物可以配制为口服给药形式或注射剂形式。口服制剂的实例包括片剂、胶囊等，这些制剂除了活性物质外还含有稀释剂(例如：乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)和助流剂(例如：二氧化硅，滑石，硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇)。片剂还可以含有粘合剂(诸如硅酸镁铝，淀粉糊，明胶，西黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯甲基吡啶(picolidine))，并且依情况而定，可以包括崩解剂(诸如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者其沸腾混合物和/或吸收剂)、着色剂、增味剂以及甜味剂。注射制剂优选是等渗水溶液或悬浮液。
该组合物可以被灭菌和/或含有佐剂(诸如防腐剂、稳定剂、可湿性粉剂或乳剂促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂)以及其它治疗上有用的物质。
使用典型的混合、制粒或包衣方法可以制备该制剂，并且可以含有接近0.1至75wt％的活性成分，优选接近1至50wt％。用于哺乳动物的单位制剂为约50至70kg的范围，其中包含的活性成分为约10 到200mg。
本发明的化合物的优选剂量根据患者的病情和体重、疾病的进展、药物的剂型、给药途径和时间周期的不同而不同，但是本领域技术人员可以适当选择。然而，对于期望的疗效，本发明的化合物优选以0.0001至100mg/kg(重量)给药，并且优选以每日0.001至100mg/kg(重量)。可以口服或非口服每日一次或每日分多次给药。
本发明的药物组合物可以对哺乳动物(包括大鼠、小鼠、家畜、人类等)通过各种途径给药。可以使用所有类型的给药方式，并且例如可以通过口服给药，或者通过直肠或静脉内、肌内、皮下(hyperdermic)、宫内硬膜(intrauterine dural)或脑室内(intracerbroventricular)注射给药。
有益效果
如上所述，本发明的化学式I的化合物、或者其药物可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体能有效治疗病毒感染，尤其是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，因为它们具有对HIV-1人类免疫缺陷病毒(HIV)的高选择性和抗病毒活性，同时具有低毒性。
本公开的实施方式
本文中，参照下列制备实施例和实施例将对本发明进行更详细地描述。然而，下列制备实施例和实施例仅用于说明性目的，并且本发明的范围不限于此。
制备实施例1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(1n和1o)的制备


步骤1：2-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-4,5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸异丙酯(1b)的制备
将乙偶姻(88g，1.0mol)和4-甲氧基苄胺(132mL，1.0mol)溶解于环己烷(500mL)中，安装dean-stark蒸馏器之后，将混合物回流2小时。接着，将反应物料冷却至0℃，将异丙基氰基乙酸酯(126mL，1.0mol)缓慢地加入其中，随后将所得的物质以如上同样的方式回流2小时。将反应物料冷却至室温，并且减压浓缩溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)将残留物纯化，并且得到棕色固体形式的112g(35％)目标化合物1b。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.31(d，J＝6.2Hz，6H)，2.03(s，3H)，2.15(s，3H)，3.78(s，3H)，4.78(s，2H)，4.82(s，2H)，5.15(m，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(EI，m/e)＝316(M⁺)。
步骤2：2-(4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯-2-基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-4,5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸异丙酯(1c)的制备
在将化合物1b(40g，126.4mmol)和使用以下方法制备的3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯(24g，151.7mmol)溶解于邻二甲苯(300mL)中之后，将4-甲苯磺酸(730mg，3.7mmol)加入其中，并且将混合物加热回流18小时。将反应溶液冷却至室温，并且减压浓缩溶剂。使用硅胶柱色 谱法(正己烷/乙酸乙酯＝9/1)将残留物纯化，并且得到黄色液态的目标化合物1c(46.5g，86％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.27(m，9H)，1.57(s，3H)，2.07(s，3H)，2.24(s，3H)，3.79(s，3H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，4.75(s，1H)，4.95(d，2H)，5.14(m，1H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，9.63(s，1H)；MS(EI，m/e)＝428(M⁺)。
3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯的制备
在将乙酰乙酸乙酯(300mL，2.35mol)和原甲酸三甲酯(390mL，2.35mol)混合后，将浓硫酸(4.3mL，0.08mol)缓慢加入其中，并且将该混合物在室温下搅拌18小时。确保反应完成后，将碳酸钾(34g，0.25mol)加入其中，并且将所得的物质剧烈搅拌30分钟。通过过滤去除产生的固体，并且减压浓缩滤液。将少量正己烷加入到残留物中，将所得的物质冷却至-40℃以产生固体，将固体过滤，用冷却至-40℃的正己烷洗涤该溶液，并且减压干燥，得到目标化合物(142g，38％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.81(q，J＝7.0Hz，2H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，4.99(s，1H)。
步骤3：4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(1d)的制备
在将化合物1c(55g，128.3mmol)溶解于无水乙醇(600mL)中之后，向其中加入21％的乙醇钠(80mL，205.3mmol)，并且将该混合物在回流下加热18小时。在将反应溶液冷却至室温后，将所得的物质减压浓缩，从而使其使体积成为原来的1/2。将此溶液冷却至0℃，并且使用乙酸将其中和至pH为7左右。将水(300mL)和正己烷(300mL)加入至该溶液中，并且将所得的物质在相同的温度下搅拌1小时。将所产生的沉淀物过滤，用正己烷充分洗涤，并且随后干燥以得到目标化合物1d(34g，70％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.47(t，J＝7.1Hz，3H)，2.17(s，3H)， 2.40(s，3H)，2.81(s，3H)，3.78(s，3H)，4.47(q，J＝7.1Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，12.67(s，1H)；MS(EI，m/e)＝368(M⁺)。
步骤4：4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(1e)的制备
将三氯氧磷(V)(phosphorous(V)oxychloride)(170mL，1.09mol)加入至化合物1d(40.3g，0.11mol)中，并且将混合物在60℃下搅拌4小时。反应结束后，通过减压浓缩去除过量的磷(V)酰氯，将所得的物质冷却至0℃，随后将二氯甲烷(400mL)加入其中。将冰水缓慢加入其中，将所得的物质搅拌30分钟以分解残留的磷(Ⅴ)酰氯，随后分离有机层。将水层用二氯甲烷(300mL×3)萃取后，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝15/1)将残留物纯化，得到固体状的目标化合物1e(36g，85％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.43(t，J＝7.1Hz，3H)，2.21(s，3H)，2.40(s，3H)，2.57(s，3H)，3.75(s，3H)，4.47(q，J＝7.1Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.79(d，J＝8.6Hz，2H)；MS(EI，m/e)＝386(M⁺)。
步骤5：(4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇(1f)的制备
在氮气氛下将化合物1e(30g，77.5mmol)溶解于无水二氯甲烷(350mL)中，并且将混合物冷却至-78℃。在将1.5M的DIBAL/甲苯溶液(60mL，90mmol)在5分钟里加入其中之后，将所得的物质在相同温度下搅拌2小时。反应完成后，将2N的HCl水溶液缓慢加入其中，并且将所得的物质用二氯甲烷(400mL)稀释，随后将其搅拌30分钟同时缓慢升温至室温。分离有机层，并且将水层用二氯甲烷(300mL×2)萃取。合并有机层，用水洗涤并且随后用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩溶剂。将中等量的正己烷加入至制备的固体中，并且将所得的物质进行搅拌。将固体过滤，用正己烷洗涤，并且干燥以得到目标化合物1f(22.5g，84％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68(t，J＝6.0Hz，1H，-OH)，2.22(s，3H)，2.42(s，3H)，2.72(s，3H)，3.75(s，3H)，4.97(d，J＝6.0Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H)；MS(EI，m/e)＝344(M⁺)。
步骤6：(4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇(1g)的制备
在将化合物1f(7.72g，22.3mmol)溶解于二甲基甲酰胺(110mL)中之后，将4-氯苯基硼酸频哪醇酯(5.96g，25.73mmol)和碳酸钾(9.3g，111.9mmol)加入其中，并且通过将氮气通入溶液中去除氧气。在这之后，将四(三苯基膦)钯(Pd(PPh₃)₄)(5.16g，4.5mmol)加入其中，随后通过连续通入氮气完全去除氧气，将所得的物质在100℃至110℃、氮气氛下加热6小时。将反应溶液冷却至室温，并且同时通过硅藻土层过滤去除不溶性物质。减压浓缩滤液，并且随后用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝8/1和4/1)将残余物纯化，得到目标化合物1g(4.33g，46％)。将未反应的起始材料(3.2g)收集起来。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.52(s，3H)，2.17(s，3H)，2.77(s，3H)，3.75(s，3H)，4.52(s，2H)，5.45(s，2H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)；MS(EI，m/e)＝420(M⁺)。
步骤7：4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(carboaldehyde)(1h)的制备
在将化合物1g(3.6g，8.55mmol)溶解于二甲基亚砜(18mL)中之后，将三乙胺(4.17mL，29.9mmol)加入其中，并且将混合物冷却至10℃。将三氧化硫吡啶络合物(4.08g，25.7mmol)溶解于二甲基亚砜(8mL)溶液中在5分钟里加入至上述溶液中。此后，将所得的物质在25℃下搅拌3小时以完成反应，将反应溶液倒入水(100mL)中。将产生的固体过滤，并且用水充分洗涤。将得到的固体溶解于乙酸乙酯(100mL)中，用无水硫酸镁干燥，并且随后减压浓缩溶剂。用柱色谱法(正己烷 /乙酸乙酯＝6/1)将残留物纯化，得到固体状的纯的目标化合物1h(2.32g，64％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.54(s，3H)，2.19(s，3H)，2.92(s，3H)，3.77(s，3H)，5.47(s，2H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，9.94(s，1H)；MS(EI，m/e)＝418(M⁺)。
步骤8：2-(4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(三甲基甲硅氧基)乙腈(1i)的制备
在将化合物1h(2.32g，5.5mmol)溶解于二氯甲烷(48mL)中之后，将混合物冷却至0℃，将碘化锌(ZnI₂)(1.93g，6.0mmol)在氮气氛下快速加入其中，并且随后用注射器在5分钟里将三甲基甲硅烷氰化物(1.22mL，22.1mmol)加入其中。将所得的物质在0℃搅拌1小时，并且在25℃搅拌3小时以完成反应。将反应溶液用二氯甲烷(70mL)稀释，用水(60mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩溶剂，得到目标化合物器1i。化合物1i无需纯化即可用于下一步骤的反应。
步骤9：2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羟基乙酸(1j)的制备
将浓盐酸(51mL)加入至该化合物1i(理论量5.5mmol)中，并且将混合物在100℃下搅拌18小时。接着，将反应物料冷却至室温，并且减压浓缩。将甲醇加入至残留物中，再次减压浓缩所得的物质并且高真空干燥，得到目标化合物1j(理论量5.5mmol)。化合物1j无需纯化即可用于下一步反应。
步骤10：2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羟基乙酸甲酯(1K)的制备
在将化合物1j(理论量5.5mmol)溶解于甲醇(65mL)中之后，将浓硫酸(3.8mL)加入其中，并且将该混合物回流18小时。将反应物料冷却至5℃，随后用2N的NaOH水溶液将pH调节至7.5。减压浓缩去 除在反应物料中的甲醇，将水(20mL)中加入至所得的物质中并且将产物用二氯甲烷(100mL×2)萃取，用无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝4/1和1/1)将残留物纯化，得到固体状的纯的目标化合物1k(2.32g，64％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.49(s，3H)，2.32(s，3H)，2.60(s，3H)，3.48(s，1H，-OH)，3.70(s，3H)，5.22(s，1H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，9.69(s，1H，-NH)；MS(EI，m/e)＝359(M⁺)。
步骤11：2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代乙酸甲酯(1l)的制备
在将三氟乙酸酐(2.4mL，15.88mmol)加入至二氯甲烷(50mL)中之后，将混合物冷却至-78℃，将二甲亚砜(1.2mL)溶解于二氯甲烷(5mL)溶液中慢慢加入其中，并且将所得的物质搅拌30分钟。将溶解于二氯甲烷(15mL)中的化合物1K(2.85g，7.9mmol)缓慢加入至上述溶液中，将所得的物质在相同温度下搅拌1小时，随后将三乙胺(5mL，35.7mmol)缓慢加入，并且将所得的物质搅拌30分钟。将饱和氯化铵水溶液(30mL)加入至反应物料以完成反应，将温度缓慢升高至0℃，并且将所得的物质在0℃下搅拌30分钟后。用二氯甲烷(30mL×3)萃取所得的物质，合并有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。在将二氯甲烷(5mL)和乙酸乙酯(5mL)加入至残留物中并且将所得的物质搅拌10分钟之后，将产生的固体过滤、合并并且用二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1的混合液体(10mL)洗涤，得到第一目标化合物。减压浓缩滤液，并且用硅胶柱色谱法分离残留物(流出物，己烷：乙酸乙酯＝3:1)，得到第二目标化合物。将所得的物质第一和第二化合物的合并，得到2.48g(87％)的目标化合物1l。
¹H-NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ1.56(s，3H)，2.28(s，3H)，3.38(s，3H)，4.04(s，3H)，7.27(s，2H)，7.53(s，2H)，11.71(s，1H)；MS(EI，m/e)＝357(M⁺)。
步骤12：(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)-2-羟基乙酸甲酯(1m)的制备
在将化合物1l(2.48g，6.95mmol)溶解于甲苯(30mL)和二氯甲烷(30mL)并且将混合物冷却至-35℃之后，将1M的R-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷的甲苯溶液(2.76mL，2.76mmol)加入其中，随后将溶解于二氯甲烷(30mL)中的儿茶酚硼(1.25g，0.22mmol)在1小时里缓慢加入至所得的物质中。将温度缓慢升高至接近-15℃至0℃，而当反应溶液变透明时，将所得的物质在相同温度下搅拌5小时。在将碳酸钾水溶液(300mL×3)加入其中并且将所得的物质在室温下搅拌1小时之后，分离有机层，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水层，并且合并有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且随后减压浓缩。在将二氯甲烷(10mL)加入至残留物中并且将所得的物质搅拌10分钟之后，将产生的固体过滤、合并并且用二氯甲烷洗涤(两次各用10mL)，得到第一目标化合物。减压浓缩滤液，并且用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝1:1)将残留物纯化，得到第二目标化合物，并且总共获得1.93g(77％)的目标化合物1m。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.49(s，3H)，2.32(s，3H)，2.60(s，3H)，3.48(s，1H，-OH)，3.70(s，3H)，5.22(s，1H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，9.69(s，1H，-NH)；MS(EI，m/e)＝359(M⁺)。
步骤13：(S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(1n)的制备
在将化合物1m(1.49g，3.6mmol)溶解于二氯甲烷(90mL)并且将乙酸叔丁酯(50mL)加入其中之后，将所得的物质冷却至10℃，随后将70％高氯酸(1.24mL)在30分钟里加入其中。在这之后，将所得的物质在20℃下搅拌5小时，用冰水冷却，用20％碳酸钠水溶液将pH调节至8.0，并且将所得的物质搅拌20分钟。分离有机层，用二氯甲烷(100mL×2)萃取水层，随后合并有机层，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)将残留物纯化，得到纯的目标化合物1n(1.13g，76％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，1.46(s，3H)，2.30(s，3H)，2.69(s，3H)，3.67(s，3H)，5.08(s，1H)，7.24(M，1H)，7.43(M， 3H)，8.59(s，1H，-NH)；MS(EI，m/e)＝414(M⁺)。
步骤14：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(1o)的制备
在将化合物1K(5.61g，15.63mmol)溶解于二氯甲烷(300mL)中之后，将混合物冷却至0℃并且将70％高氯酸(9.3mL，108.23mmol)加入其中。将乙酸叔丁酯(300mL)非常缓慢地加入至上述反应溶液中，并且将所得的物质在室温下搅拌4小时。在0℃下用碳酸钾水溶液中和所得的物质，将乙酸乙酯(300mL)加入其中，并且将所得的物质搅拌10分钟。在分离有机层并且用乙酸乙酯(300mL×2)再次萃取水层之后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并且减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)将得到的残留物纯化，得到目标化合物1o(4.48g，65％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，1.46(s，3H)，2.30(s，3H)，2.69(s，3H)，3.67(s，3H)，5.08(s，1H)，7.24(M，1H)，7.43(M，3H)，8.59(s，1H，-NH)；MS(EI，m/e)＝414(M⁺)。
制备实施例2：制备实施例1中的4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇(1g)的另一种制备方法

步骤1：(2-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-4,5-二甲基-1H-吡咯-3-基)(4-氯苯基)甲酮(1p)的制备
将乙偶姻(17.3g，196.3mmol)和对甲氧基苄胺(25.5mL，196.3 mmol)溶解于甲苯(400mL)中，并且在安装dean-stark分水装置之后，将混合物回流加热2小时。确信的是在反应中产生的水被定量地接收在蒸馏器中，并且将反应溶液冷却至0℃。将2-氰基-4-氯-苯乙酮(35.2g，196.3mmol)加入至反应溶液中，并且将所得的物质在相同温度下搅拌30分钟，随后加热回流2小时。将反应溶液冷却至室温并且减压浓缩之后，将二氯甲烷(100mL)加入其中，并且将所得的物质搅拌10分钟，随后过滤，得到第一目标化合物。减压浓缩滤液，并且用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)将残留物纯化，得到第二目标化合物。将第一和第二目标化合物合并，得到化合物1p(21.4g，产率30％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.54(s，3H)，2.00(s，3H)，3.77(s，3H)，4.83(s，2H)，5.84(s，2H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)，7.01(d，J＝9Hz，2H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)，7.43(d，J＝9Hz，2H)；MS(EI，m/e)＝367(M⁺)。
步骤2：4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(1q)的制备
将化合物1p(21.4g，57.9mmol)溶解于苯(300mL)中，将乙酰乙酸乙酯(11mL，86.8mmol)和对甲苯磺酸(1.1g，5.8mmol)加入其中，并且将混合物加热回流5小时。将反应溶液冷却至室温之后，减压浓缩溶剂，并且使用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝9/1)将残留物纯化，得到目标化合物1q(21.2g，产率79％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.99(t，J＝7Hz，3H)，1.60(s，3H)，2.18(s，3H)，2.65(s，3H)，3.76(s，3H)，4.02(q，J＝6.75Hz，2H)，5.44(s，2H)，5.84(s，2H)，6.79(d，J＝9,2H)，7.03(d，J＝9,2H)，7.27(m，2H)，7.38(d，J＝9,2H)；MS(EI，m/e)＝461(M⁺)。
步骤3：4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇(1g)的制备
在氮气氛下将化合物1q(35.88g，77.5mmol)溶解于无水二氯甲烷(350mL)中，将混合物冷却至-78℃。在将1.5M的DIBAL/甲苯溶液(60mL，90mmol)在5分钟里加入其中之后，将所得的物质在相同温度下 搅拌2小时。反应完成后，将2N的HCl水溶液缓慢加入其中，将所得的物质用二氯甲烷(400mL)稀释，随后将所得的物质搅拌30分钟，同时缓慢升温至室温。分离有机层，并且用二氯甲烷(300mL×2)萃取水层。合并有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且随后减压浓缩溶剂。在将适量正己烷加入至产生的固体中之后，搅拌所得的物质，将固体过滤，用正己烷洗涤，随后干燥，得到目标化合物1g(26.4g，81％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.52(s，3H)，2.17(s，3H)，2.77(s，3H)，3.75(s，3H)，4.52(s，2H)，5.45(s，2H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)；MS(EI，m/e)＝420(M⁺)。
制备实施例3：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(1y)和(S)-2-叔丁氧基-2-(4-氯-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(1x)的制备

步骤1：4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(1r)的制备
将化合物1f(34.9g，114.25mmol)溶解于二甲亚砜(230mL)中之后，将三乙胺(65mL，466.3mmol)加入其中，并且将该混合物冷却至10℃。将溶解于二甲亚砜(120mL)中的三氧化硫吡啶络合物(55g，345.5mmol)在1小时内加入至上述溶液中。此后，将所得的物质在25℃下搅拌3小时以完成反应，并且将反应溶液倒入冰水(1500mL)中。将产生的固体过滤，并且用水充分洗涤。将得到的固体溶解于乙酸乙酯中，用无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩溶剂。用柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝6/1)将残留物纯化，得到固体状的纯的目标化合物1r(38.9g，99％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.23(s，3H)，2.45(s，3H)，2.84(s，3H)，3.75(s，3H)，5.41(s，2H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，6.99(d，J＝7.5Hz，2H)，10.75(s，1H)：MS(EI，m/e)＝342(M⁺)。
步骤2：2-(4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(三甲基甲硅氧基)乙腈(1s)的制备
在将化合物1r(38.9g，113.6mmol)溶解于二氯甲烷(1200mL)中之后，将混合物冷却至0℃，在氮气氛下将碘化锌(ZnI₂)(36.6g，114.7mmol)快速加入，并且随后将三甲基氰硅烷(29.0mL，227.2mmol)在5分钟里加入。将所得的物质在0℃下搅拌1小时并且在25℃下搅拌3小时以完成反应。将反应溶液冷却至0℃，将冰水(500mL)加入其中，并且将所得的物质搅拌10分钟。在分离有机层并且用二氯甲烷(1000mL)萃取水层之后，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩溶剂，得到目标化合物1s。化合物1s无需纯化即可用于下一步骤的反应。
步骤3：2-(4-氯-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羟基乙酸(1t)的制备
将浓盐酸(500mL)加入至化合物1s(理论量113.58mmol)中，并且 将混合物在100℃下搅拌18小时。接着，将反应物料冷却至室温，并且减压浓缩。将甲醇加入至残留物中，并且将所得的物质再次减压浓缩并且高真空干燥，得到目标化合物1t(理论量113.58mmol)。化合物1t无需纯化即可用于下一步反应。
步骤4：2-(4-氯-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羟基乙酸甲酯(1u)的制备
在将化合物1t(理论量113.58mmol)溶解于甲醇(1000mL)中之后，将浓硫酸(18mL)加入其中，并且将混合物回流18小时。将反应物料冷却至0℃，随后用2N的NaOH水溶液将pH调节至7.5。通过减压浓缩将反应物料中的甲醇去除，将水(20mL)加入至所得的物质并且用二氯甲烷(1500mL×2)萃取产物，用无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝4/1和1/1)将残留物纯化，得到固体状的纯的目标化合物1u(16g，50％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.20(s，3H)，2.40(s，3H)，2.62(s，3H)，3.47(s，1H，-OH)，3.76(s，3H)，5.38(s，1H)，9.69(s，1H，-NH)；MS(EI，m/e)＝282(M⁺)。
步骤5：2-(4-氯-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代乙酸甲酯(1v)的制备
在将三氟乙酸酐(15.7mL，112.95mmol)加入至二氯甲烷(300mL)中之后，将混合物冷却至-78℃，将溶解于二氯甲烷(30mL)中的二甲基亚砜(8mL，112.6mmol)缓慢地加入其中，将所得的物质搅拌30分钟。将溶解于二氯甲烷(100mL)中的化合物1u(14.67g，51.9mmol)缓慢加入至上述溶液中，将所得的物质在相同的温度下搅拌1小时，随后将三乙胺(33mL，236.7mmol)缓慢加入其中，将所得的物质搅拌30分钟。将饱和氯化铵水溶液(300mL)加入至该反应物以完成反应，将温度缓慢升高至0℃，将所得的物质在0℃下搅拌30分钟。用二氯甲烷(300mL×3)萃取所得的物质之后，合并有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。在将二氯甲烷(50mL)和乙酸乙酯(50mL) 加入至残留物中之后，并且将所得的物质搅拌10分钟后，将产生的固体过滤、合并并且用二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1的混合液(10mL)洗涤，得到第一目标化合物。减压浓缩滤液，并且用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝3:1)分离残留物，得到第二目标化合物。将所获得的第一和第二化合物合并，得到9.35g(64％)的目标化合物1v。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.38(s，6H)，2.59(s，3H)，3.94(s，3H)，9.42(s，1H，NH)；MS(EI，m/e)＝280(M⁺)。
步骤6：(S)-2-(4-氯-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羟基乙酸甲酯(1w)的制备
在将化合物1v(9.35g，33.3mmol)溶解于甲苯(280mL)和二氯甲烷(140mL)中并且将混合物冷却至-35℃之后，将1M的R-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷的甲苯溶液(13.3mL，13.3mmol)加入其中，随后将溶解于二氯甲烷(150mL)中的儿茶酚(6g，50mmol)溶液在2小时里缓慢加入至所得的物质中。将温度缓慢升高到接近-15℃至0℃，而当反应溶液变透明时，将所得的物质在相同温度下搅拌5小时。在将碳酸钾水溶液(300mL×3)加入其中并且将所得的物质在室温下搅拌1小时之后，分离有机层，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取水层，并且合并有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩。在将二氯甲烷(40mL)加入至残留物中并且将所得的物质搅拌10分钟后之后，将产生的固体过滤、合并并且用二氯甲烷洗涤(两次各用30mL)，得到第一目标化合物。减压浓缩滤液，并且用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝1:1)将残留物纯化，得到第二目标化合物，并且总共获得9.03g(96％)的目标化合物1w。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.20(s，3H)，2.40(s，3H)，2.62(s，3H)，3.47(s，1H，-OH)，3.76(s，3H)，5.38(s，1H)，9.69(s，1H，-NH)；MS(EI，m/e)＝282(M⁺)。
步骤7：(S)-2-叔丁氧基-2-(4-氯-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(1x)的制备
在将化合物1w(6.93g，24.51mmol)溶解于二氯甲烷(400mL)中之后，将高氯酸(1.24mL)加入其中，并且将叔丁基酯(300mL)溶液在10℃下在8小时内加入。此后，将所得的物质在20℃下搅拌12小时，用冰水冷却，用20％的碳酸钠水溶液将pH调节至8.0，并且将所得的物质搅拌20分钟。分离有机层，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取水层，随后合并有机层，用无水硫酸镁干燥，且减压浓缩溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)将残留物纯化，得到纯的目标化合物1x(6.77g，81％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.23(s，9H)，2.36(s，6H)，2.42(s，3H)，2.67(s，3H)，3.68(s，3H)，5.94(s，1H)，9.89(s，1H，-NH)；MS(EI，m/e)＝338(M⁺)。
步骤8：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(1y)的制备
在将化合物1u(5.61g，19.9mmol)溶解于二氯甲烷(300mL)中之后，将混合物冷却至0℃并且将70％高氯酸(9.3mL，108.23mmol)加入其中。将乙酸叔丁酯(300mL)非常缓慢地加入至上述反应溶液中，并且将所得的物质在室温下搅拌4小时。用碳酸钾水溶液在0℃下中和所得的物质，将乙酸乙酯(300mL)加入其中，并且将所得的物质搅拌10分钟。之后，分离有机层，用乙酸乙酯(300mL×2)再次萃取水层，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并且减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)将得到的残留物纯化，得到目标化合物1y(4.38g，65％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.23(s，9H)，2.36(s，6H)，2.42(s，3H)，2.67(s，3H)，3.68(s，3H)，5.94(s，1H)，9.89(s，1H，-NH)；MS(EI，m/e)＝338(M⁺)。
实施例1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(1)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(1z)的制备
在将化合物1o(700mg，1.68mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中之后，将氢氧化钾(278mg，4.22mmol)和四丁基溴化铵(60mg)加入其中，并且将碘甲基(iodomethyl)(0.525mL，8.435mmol)在室温下缓慢地加入其中。将溶液在25℃下搅拌10小时。将冷却水加入至反应物料中，并且用2N的盐酸水溶液将所得的物质的pH调节至5至6。在分离并且获得有机层之后，用二氯甲烷萃取水层一次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)分离残留物，得到纯的目标化合物1z(574mg，79％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.97(s，9H)，1.49(s，3H)，2.28(s，3H)，2.71(s，3H)，3.65(s，3H)，3.75(s，3H)，5.07(s，1H)，7.24(m，1H)，7.43(m，3H)；MS(EI，m/e)＝428(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(1)的制备
在将化合物1z(564mg，1.31mmol)溶解于四氢呋喃(8.7mL)中之后，将4N的氢氧化钠/甲醇溶液(1mL)加入其中，并且将混合物在25℃下搅拌18小时。将相同量的4N的盐酸水溶液加入其中以中和该混合物，并且减压浓缩溶剂并且高真空干燥。在将适量的二氯甲烷加入其中之后，通过过滤去除不溶性物质。将所得的物质浓缩，并且用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50/1或20/1)分离残留物，得到白色固体的纯的目标化合物1(494mg，91％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.97(s，9H)，1.53(s，3H)，2.32(s，3H)，2.70(s，3H)，3.75(s，3H)，5.10(s，1H)，7.31(m，1H)，7.48(m， 2H)，7.61(m，1H)；MS(EI，m/e)＝414(M⁺)。
实施例2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-乙基-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(2)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-乙基-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(2a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(700mg，1.68mmol)反应得到目标化合物2a(619mg，83％)，不同之处在于用典乙基(iodoethyl)(2.5当量)代替碘甲基(iodomethyl)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.97(s，9H)，1.34(t，J＝7.11Hz，3H)，1.48(s，3H)，2.29(s，3H)，2.70(s，3H)，3.66(s，3H)，4.28(q，J＝7.11Hz，2H)，5.07(s，1H)，7.23(m，1H)，7.43(m，3H)；MS(EI，m/e)＝442(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-乙基-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(2)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物2a(440mg，1mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物2(370mg，87％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.01(s，9H)，1.31(t，J＝7.11Hz，3H)，1.36(s，3H)，2.30(s，3H)，2.67(s，3H)，4.28(m，2H)，5.19(s，1H)，7.26(m，1H)，7.43(m，2H)，7.60(m，1H)；MS(EI，m/e)＝428(M⁺)
实施例3：2-(1-烯丙基-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-叔丁氧基乙酸(3)

步骤1：2-(1-烯丙基-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(3a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(415mg，1mmol)反应得到目标化合物3a(200mg，44％)，不同之处在于用烯丙基溴(2.5当量)代替碘甲基。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.97(s，9H)，1.49(s，3H)，2.25(s，3H)，2.69(s，3H)，3.66(s，3H),4.87-4.92(m，2H)，4.93(d，2H)，5.07(s，1H)，5.11(d，1H)，5.93(m，1H)，7.23(m，1H)，7.43(m，3H)；MS(EI，m/e)＝454(M⁺)。
步骤2：2-(1-烯丙基-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-叔丁氧基乙酸(3)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物3a(440mg，0.879mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物3(300mg，78％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.00(s，9H)，1.52(s，3H)，2.16(s，3H)，2.63(s，3H),4.80-4.92(m，2H)，4.92(d，1H)(s，1H)，5.11(d，1H)，5.14(s，1H)，5.90(m，1H)，7.23(m，1H)，7.42(m，2H)，7.60-7.65(m，1H)；MS(EI，m/e)＝440(M⁺)。
实施例4：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(4)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(4a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式使化合物1o(700mg，1.68mmol)反应，得到目标化合物4a(301mg，38％)，不同之处在于用环丙基甲基溴化物(3当量)代替碘甲基。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.47-0.51(M，4H)，0.96(s，9H)，1.25(M，1H)，1.49(s，3H)，2.32(s，3H)，2.68(s，3H)，3.66(s，3H)，4.11(d，J＝6.75Hz，2H)，5.07(s，1H)，7.23(m，1H)，7.43(m，3H)；MS(EI，m/e)＝468(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(4)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物4a(400mg，0.942mmol)反应，得到白色固体的纯的目标化合物4(270mg，63％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.45-0.52(M，4H)，0.98(s，9H)，1.23(M，1H)，1.50(s，3H)，2.33(s，3H)，2.65(s，3H)，3.66(s，3H)，4.10(d，J＝6.75Hz，2H)，5.19(s，1H)，7.23(m，1H)，7.42(m，2H)，7.61(m，1H)；MS(EI，m/e)＝454(M⁺)。
实施例5：2-(1-苄基-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-叔丁氧基乙酸(5)

步骤1：2-(1-苄基-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-叔丁氧基乙酸甲酯(5a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(700mg，1.687mmol)反应，得到目标化合物5a(647mg，76％)，不同之处在于用苄基溴(2.5当量)代替碘甲基。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.97(s，9H)，1.48(s，3H)，2.14(s，3H)，2.70(s，3H)，3.67(s，3H)，5.10(s，1H)，5.48(AB-q，J＝21.3Hz，2H)，7.23-7.18(m，2H)，7.21-7.30(m，4H)，7.39-7.50(m，3H)；MS(EI，m/e)＝504(M⁺)。
步骤2：2-(1-苄基-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-叔丁氧基乙酸(5)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物5a(400mg，0.79mmol)反应，得到白色固体的纯的目标化合物5(358mg，92％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.978s，9H)，1.50(s，3H)，2.16(s，3H)，2.71(s，3H)，5.10(s，1H)，5.43(AB-q，J＝21.3Hz，2H)，7.23-7.18(m，2H),7.21-7.30(m，4H),7.39-7.50(m，2H)；MS(EI，m/e)＝490(M⁺)。
实施例6：2-叔丁氧基-2-(1-(3-氯苄基)-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(6)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(1-(3-氯苄基)-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(6a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(400mg，0.96mmol)反应，得到目标化合物6a(420mg，81％)，不同之处在于用3-氯苄基溴(2当量)代替碘甲基。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.99(s，9H)，1.48(s，3H)，2.14(s，3H)，2.69(s，3H)，3.68(s，3H)，5.10(s，1H)，5.44(AB-q，J＝21.4Hz，2H),7.10-7.27(m，5H),7.43-7.47(m，3H)；MS(EI，m/e)＝538(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(1-(3-氯苄基)-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(6)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物6a(420mg，0.78mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物6(351mg，86％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.86(s，9H)，1.44(s，3H)，2.07(s，3H)，2.57(s，3H)，5.03(s，1H)，5.39(s，2H)，6.82(d，J＝0.7Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.25(m，2H)，7.28(d，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.53(d，2H)；MS(EI，m/e)＝525(M⁺)。
实施例7：2-叔丁氧基-2-(1-(4-氯苄基)-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(7)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(1-(4-氯苄基)-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(7a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(158mg，0.38mmol)反应，得到目标化合物7a(127mg，62％)，不同之处在于用4-氯苄基溴(2当量)代替碘甲基。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.99(s，9H)，1.48(s，3H)，2.14(s，3H)，2.69(s，3H)，3.67(s，3H)，5.10(s，1H)，5.44(AB-q，J＝21.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23-7.26(m，3H)，7.43-7.47(m，3H)；MS(EI，m/e)＝538(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(1-(4-氯苄基)-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(7)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物7a(120mg，0.22mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物7(113mg，98％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.04(s，9H)，1.53(s，3H)，2.16(s，3H)，2.68(s，3H)，5.24(s，1H)，5.42(AB-q，J＝21.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23-7.26(m，3H)，7.44-7.49(m，2H)，7.65(m，1H)；MS(EI，m/e)＝525(M⁺)。
实施例8：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(4-氟苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(8)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(4-氟苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(8a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(500mg，1.2mmol)反应，得到目标化合物8a(470mg，75％)，不同之处在于用4-氟苄基溴(3当量)代替碘甲基。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.99(s，9H)，1.50(s，3H)，2.16(s，3H)，2.72(s，3H)，3.70(s，3H)，5.12(s，1H)，5.46(AB-q，J＝21.4Hz，2H)，6.95-7.48(m，8H)；MS(EI，m/e)＝522(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(4-氟苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(8)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物8a(470mg，0.9mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物8(320mg，70％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.00(s，9H)，1.54(s，3H)，2.18(s，3H)，2.68(s，3H)，5.15(s，1H)，5.52(s，2H),7.01-7.08(m，4H)，7.36(m，1H)，7.51(m，2H)，7.61(m，1H)；MS(EI，m/e)＝407，508(M⁺)。
实施例9：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(10)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(9a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(500mg，1.2mmol)反应，得到目标化合物9a(477mg，74％)，不同之处在于用4-甲氧基苄基溴化物(3当量)代替碘甲基。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.99(s，9H)，1.47(s，3H)，2.16(s，3H)，2.70(s，3H)，3.76(s，3H)，5.09(s，1H)，5.42(AB-q，J＝21.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.26(m，1H),7.39-7.46(m，3H)：LC/MS＝534(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(9)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物9a(280mg，0.523mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物9(180mg，66％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.00(s，9H)，1.53(s，3H)，2.18(s，3H)，2.69(s，3H)，5.15(s，1H)，5.47(s，2H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(m，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.62(m，1H)；MS(EI，m/e)＝521(M⁺)。
实施例10：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(10)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(10a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(498mg，1.2mmol)反应，得到目标化合物10a(477mg，74％)，不同之处在于用4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(2当量)和氢氧化钾(3当量)代替碘甲基。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.99(s，9H)，1.52(s，3H)，2.12(s，3H)，2.68(s，3H)，3.68(s，3H)，5.10(s，1H)，5.48(AB-q，J＝21.4Hz，2H)，7.01(d，J＝5.8Hz，2H)，7.28(m，1H),7.42-7.48(m，3H)，8.51(m，2H)；MS(EI，m/e)＝505(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(10)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物10a(385mg，0.76mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物10(324mg，87％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.02(s，9H)，1.53(s，3H)，2.16(s，3H)，2.67(s，3H)，5.23(s，1H)，5.45(AB-q，J＝21.4Hz，2H)，7.01(d，J＝5.8Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.69(m，1H)，8.54(m，2H)；MS(EI，m/e)＝491(M⁺)。
实施例11：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-氰基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(11)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-氰基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(11a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(690mg1.66mmol)反应，得到目标化合物11a(676mg，77％)，不同之处在于用2-(溴甲基)苄腈(2当量)和氢氢氧化铵(3.2当量)代替碘甲基。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.99(s，9H)，1.50(s，3H)，2.13(s，3H)，2.68(s，3H)，3.68(s，3H)，5.11(s，1H)，5.71(s，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(m，1H),7.42-7.48(m，4H)，7.68(m，1H)；MS(EI，m/e)＝529(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-氰基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(11)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物11a(676mg，1.28mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物11(488mg，74％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.00(s，9H)，1.55(s，3H)，2.16(s，3H)，2.64(s，3H)，5.24(s，1H)，5.56(d，1H)，5.86(d，1H)，6.79(d，J＝8.6Hz，1H),7.28-7.50(m，5H),7.67-7.72(m，2H)；MS(EI，m/e)＝515(M⁺)。
实施例12：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(12)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)乙酸甲酯(12a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(600mg，1.446mmol)反应得到目标化合物12a(490mg，67％)，不同之处在于用3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(83mg，2.26当量)和氢氧化钾(40mg，5当量)代替碘甲基并且在20℃下搅拌4小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.01(s，9H)，1.49(s，3H)，2.19(s，3H)，2.72(s，3H)，3.70(s，3H)，5.11(s，1H)，5.51(s，2H)，7.22-7.29(m，2H)，7.33-7.52(m，4H)，8.50(s，2H)；MS(EI，m/e)＝505(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(12)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物12a(465mg，0.92mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物12(272mg，60％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.02(s，9H)，1.51(s，3H)，2.18(s，3H)，2.69(s，3H)，5.21(s，1H)，5.46(d，1H)，5.56(d，1H)，7.20-7.24(m，2H),7.42-7.50(m，3H),7.63-7.66(m，1H),8.50-8.51(m，2H)；MS(EI，m/e)＝491(M⁺)。
实施例13：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(13)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(13a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(600mg1.446mmol)反应得到目标化合物13a(650mg，89％)，不同之处在于用2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(83mg，2.26当量)和氢氧化钾(40mg，5当量)代替碘甲基并且在20℃下搅拌4小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.99(s，9H)，1.49(s，3H)，2.17(s，3H)，2.69(s，3H)，3.67(s，3H)，5.10(s，1H)，5.61(s，2H)，6.91(d，J＝7.65Hz，1H)，7.15(m，1H)，7.24(m，1H)，7.40-7.56(m，4H)，8.55-8.57(m，1H)；MS(EI，m/e)＝505(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(13)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物13a(650mg，1.28mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物13(350mg，56％)。
¹H-NMR(300MHz，dMSO-d6)δ0.86(s，9H)，1.49(s，3H)，2.17(s，3H)，2.60(s，3H)，4.71(s，1H)，5.43(d，1H)，5.58(d，1H)，6.89(d，J＝4.62Hz，1H),7.26-7.30(m，2H),7.49-7.51(m，2H)，7.71(m，1H)，8.00(m，1H)，8.48-8.51(m，1H)；MS(EI，m/e)＝491(M⁺)。
实施例14：2-叔丁氧基2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(14)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(14a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(600mg1.446mmol)反应得到目标化合物14a(750mg，100％)，不同之处在于用2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(58mg，2.26当量)和氢氧化钾(40mg，5当量)代替碘甲基并且在20℃下搅拌4小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.99(s，9H)，1.53(s，3H)，2.17(s，3H)，2.57(s，3H)，2.68(s，3H)，3.67(s，3H)，5.10(s，1H)，5.57(s，2H)，6.56(d，J＝7.74Hz，1H)，7.08(d，J＝7.56Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.40-7.47(m，3H)；MS(EI，m/e)＝520(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(14)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物14a(750mg，1.44mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物14(620mg，85％)。
¹H-NMR(300MHz，dMSO-d6)δ0.88(s，9H)，1.47(s，3H)，2.24(s，3H)，2.46(s，3H)，2.58(s，3H)，4.88(s，1H)，5.45(AB-q，2H)，6.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，),7.54-7.59(m，4H)；MS(EI，m/e)＝505(M⁺)。
实施例15：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(15)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(15a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(207mg，0.5mmol)反应得到目标化合物15a(130mg，57％)，不同之处在于用碘丙烷(0.097mL，2.0当量)和氢氧化钾(164mg，5当量)代替碘甲基并且在20℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.97(s，9H)，0.94-0.99(m，3H)，1.48(s，3H),1.77-1.79(m，2H)，2.28(s，3H)，2.69(s，3H)，3.65(s，3H)，4.16-4.17(m，2H)，5.07(s，1H)，7.25(m，1H)，7.39-7.44(m，3H)；MS(EI，m/e)＝457(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(15)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物15a(130mg，0.284mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物15(95.8mg，76％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.86(s，9H)，0.77-0.84(m，3H)，1.41(s，3H),1.63-1.68(m，2H)，2.21(s，3H)，2.58(s，3H),4.07-4.12(m，2H)，4.99(s，1H)，7.20(m，1H)，7.39(m，2H)，7.50(m，1H)；MS(EI，m/e)＝442(M⁺)。
实施例16：2-叔丁氧基-2-(1-丁基-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(16)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(1-丁基-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(16a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(600mg，5mmol)反应得到目标化合物16a(388mg，57％)，不同之处在于用1-碘代丁烷(0.495mL，3.0当量)和氢氧化钾(400mg，5当量)代替碘甲基并且在20℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.97(s，9H)，0.94-0.97(m，3H)，1.35(m，2H)，1.48(s，3H)，1.72(m，2H)，2.27(s，3H)，2.69(s，3H)，3.65(s，3H)，4.19-4.21(m，2H)，5.07(s，1H)，7.25(m，1H)，7.41-7.44(m，3H)；MS(EI，m/e)＝471(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(1-丁基-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(16)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物16a(388mg，0.823mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物16(270mg，72％)。
¹H-NMR(300MHz，dMSO-d6)δ,0.86-0.95(m，3H)，0.88(s，9H)，0.95-1.32(m，4H)，1.43(s，3H)，1.64(m，2H)，2.27(s，3H)，2.59(s，3H)，4.14(m，2H)，4.90(s，1H)，7.28(m，1H),7.47-7.68(m，3H)，7.45；MS(EI，m/e)＝457(M⁺)。
实施例17：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-异丁基-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(17)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-异丁基-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(17a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(207mg，0.5mmol)反应得到目标化合物17a(56mg，24％)，不同之处在于用1-碘-2-甲基丙烷(0.175mL，3.0当量)和氢氧化钾(164mg，5当量)代替碘甲基并且在20℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.95(d，J＝5.16Hz，6H)，1.00(s，9H)，1.51(s，3H)，2.28(m，1H)，2.29(s，3H)，2.71(s，3H)，3.68(s，3H)，4.00-4.15(m，2H)，5.10(s，1H)，7.26(m，1H)，7.42-7.47(m，3H)；MS(EI，m/e)＝471(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-异丁基-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(17)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物17a(56mg，0.119mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物17(95.8mg，76％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.82(d，J＝5.16Hz，6H)，0.90(s，9H)，1.42(s，3H)，2.20(m，1H)，2.23(s，3H)，2.60(s，3H)，3.98(m，2H)，5.0(s，1H)，7.24(m，1H)，7.43-7.45(m，2H)，7.45-7.53(m，1H)；MS(EI，m/e)＝456(M⁺)。
实施例18：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-异戊基-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(18)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-异戊基-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(18a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(600mg，1.446mmol)反应得到目标化合物18a(290mg，42％)，不同之处在于用1-碘-3-甲基丁烷(0.650mL，3.0当量)和氢氧化钾(400mg，5当量)代替碘甲基并且在20℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.95-1.01(m，6H)，0.99(s，9H)，1.48(s，3H)，1.58(m，2H)，1.64(m，1H)，2.27(s，3H)，2.69(s，3H)，3.66(s，3H)，4.19-4.24(m，2H)，5.07(s，1H)，7.25(m，1H)，7.39-7.44(m，3H)；MS(EI，m/e)＝485(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-异戊基-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(18)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物18a(290mg，0.6mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物18(149mg，53％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.87-0.98(m，6H)，0.96(s，9H)，1.46-1.70(m，3H)，1.50(s，3H)，2.28(s，3H)，2.68(s，3H)，4.23-4.28(m，2H)，5.09(s，1H)，7.28(m，1H),7.45-7.61(m，3H)；MS(EI，m/e)＝471(M⁺)。
实施例19：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(19)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(19a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(600mg，1.446mmol)反应得到目标化合物19a(780mg，94％)，不同之处在于用N-(溴甲基)邻苯二甲酰亚胺(787mg，3.0当量)和氢氧化钾(400mg，5当量)代替碘甲基并且在20℃下搅拌7小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，1.46(s，3H)，2.45(s，3H)，2.65(s，3H)，3.63(s，3H)，5.04(s，1H)，6.08(AB-q，2H)，7.24(m，2H)，7.37(m，2H)，7.73(m，2H)，7.68(m，2H)；MS(EI，m/e)＝573(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(19)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物19a(780mg，1.36mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物19(760mg，100％)。
¹H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(s，9H)，1.23(s，3H)，2.37(s，3H)，2.68(s，3H)，4.74(s，1H)，5.72(s，2H)，7.27(m，3H)，7.52(m，3H)，7.69(m，1H)，7.70(m，1H)；MS(EI，m/e)＝559(M⁺)。
实施例20：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(丙-2-炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(20)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(丙-2-炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(20a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(100mg，0.241mmol)反应得到目标化合物20a(63.3mg，58％)，不同之处在于用3-氯丙-1-炔(0.053mL得到3.0当量)和氢氧化钾(79.5mg，5当量)代替碘甲基并且在20℃下搅拌4小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.97(s，9H)，1.48(s，3H)，2.21(s，1H)，2.39(s，3H)，2.70(s，3H)，3.65(s，3H)，5.07(s，3H)，7.25(m，1H)，7.43(m，3H)；MS(EI，m/e)＝452(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(丙-2-炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(20)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物20a(58mg，0.128mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物20(52.8mg，94％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.99(s，9H)，1.53(s，3H)，2.39(s，3H)，2.64(s，1H)，2.66(s，3H)，5.10(s，2H)，5.12(s，1H)，7.32(m，1H)，7.52(m，3H)；MS(EI，m/e)＝438(M⁺)。
实施例21：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-异丙基-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(21)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-异丙基-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(21a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(800mg，1.93mmol)反应得到目标化合物21a(118mg，14％)，不同之处在于用2-碘丙烷(0.58mL，3.0当量)和氢氧化钾(640mg，5当量)代替碘甲基并且在40℃下搅拌3小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，1.49(s，3H),1.64-1.67(m，6H)，2.35(s，3H)，2.72(s，3H)，3.68(s，3H)，5.09(s，3H)，5.11(m，1H)，7.25(m，1H),7.41-7.49(m，3H)；MS(EI，m/e)＝457(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-异丙基-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(21)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物21a(118mg，0.258mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物21(60mg，53％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.91(s，9H)，1.43(s，3H)，1.57(d，J＝6.69Hz，6H)，2.28(s，3H)，2.60(s，1H)，5.04(s，1H)，5.05(m，1H)，7.22(m，1H)，7.42(m，2H)，7.51(m，1H)；MS(EI，m/e)＝442(M⁺)。
实施例22：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-氰甲基-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(22)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-氰甲基-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(22a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(100mg，0.241mmol)反应得到目标化合物22a(91.5mg，84％)，不同之处在于用氯乙腈(0.046mL，3.0当量)和氢氧化钾(79.5mg，5当量)代替碘甲基并且在20℃下搅拌4小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，1.48(s，3H)，2.38(s，3H)，2.70(s，3H)，3.67(s，3H)，5.07(s，1H)，5.21(s，2H)，7.26(m，1H)，7.41(m，3H)；MS(EI，m/e)＝453(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-氰甲基-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(22)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物22a(81mg，0.178mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物22(76mg，100％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.95(s，9H)，1.55(s，3H)，2.26(s，3H)，2.70(s，3H)，4.96(s，2H)，5.05(s，1H)，7.34(m，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.74(m，1H)；MS(EI，m/e)＝439(M⁺)。
实施例23：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-氰乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(23)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-氰乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(23a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(100mg，0.241mmol)反应得到目标化合物23a(75mg，67％)，不同之处在于用碘代丙腈(iodopropionitrile)(130mg，3.0当量)和氢氧化钾(79.5mg，5当量)代替碘甲基并且在40℃下搅拌4小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.01(s，9H)，1.50(s，3H)，2.37(s，3H)，2.70(s，3H)，2.99(t，J＝3.87Hz，2H)，3.70(s，3H)，4.51(t，J＝3.85Hz，2H)，5.10(s，1H)，7.26(m，1H)，7.41(m，3H)；MS(EI，m/e)＝467(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-氰乙基)-2,3,6-三乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(23)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物23a(70mg，0.15mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物23(53mg，77％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.87(s，9H)，1.42(s，3H)，2.27(s，3H)，2.59(s，3H)，2.87(t，J＝6.36Hz，2H)，4.44(t，J＝6.48Hz，2H)，5.02(s，1H)，7.23(m，1H)，7.39(m，2H)，7.44(m，1H)；MS(EI，m/e)＝453(M⁺)。
实施例24：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-羟乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(24)

叔丁基(2-碘乙氧基)二甲基硅烷的制备
在将2-碘乙醇(1.72g，10mmol)溶解于二甲基甲酰胺(8mL)中之后，将咪唑(0.817g，12mmol)和叔丁基二甲基氯甲硅烷(1.66g，11mmol)加入其中，将混合物在30℃至40℃下搅拌4小时。将水(50mL)加入至反应溶液中，并且将所得的物质用乙酸乙酯/正己烷＝1/1溶液(100mL)萃取。将有机层用食盐水(30mL×3)再次洗涤，用无水硫酸镁干燥，随后减压浓缩，得到2.85g(90％)的目标化合物。该化合物不经纯化直接用于下一步反应。
步骤1：2-叔丁氧基-2-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(24a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(100mg，0.241mmol)反应得到目标化合物24a(37mg，27％)，不同之处在于用叔丁基(2-碘乙氧基)二甲基硅烷(206mg，3.0当量)和氢氧化钾(79.5mg，5当量)代替碘甲基并且在30℃下搅拌4小时。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.08(s，6H)，0.81(s，9H)，0.97(s，9H)，1.47(s，3H)，2.30(s，3H)，2.68(s，3H)，3.66(s，3H)，3.92(m，2H)，4.32(m，2H)，5.07(s，1H)，7.26(m，1H)，7.41(m，3H)；MS(EI，m/e)＝573(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-羟乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(24)的制备
在将化合物24a(66mg，0.115mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)和乙酸 (69.5mg)中之后，将1M的四丁基氟化铵的THF溶液(0.46mL)加入其中，并且将混合物在室温下搅拌3小时。将反应物料减压浓缩，将其加水(2mL)和乙酸乙酯(5mL)溶解，并且用2N的氢氧化钠水溶液中和。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到1-羟基乙基化合物(52mg，100％)。该化合物无需纯化直接用于下一步反应(nest reaction)。
在将上述化合物(52mg)溶解于四氢呋喃(1.08mL)中之后，将4N氢氧化钠/甲醇溶液(0.32mL)加入其中，并且将该混合物在30℃下搅拌18小时。由实施例1的步骤2中相同方式处理所得的物质得到目标化合物24(25mg，49％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.86(s，9H)，1.42(s，3H)，2.22(s，3H)，2.57(s，3H)，3.71(m，2H)，4.23(m，2H)，4.96(s，1H)，7.18(m，1H)，7.36(m，2H)，7.53(m，1H)；MS(EI，m/e)＝444(M⁺)。
实施例25：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(25)

通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物1o(470mg，1.13mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物25(80mg，17％)。
¹H-NMR(300MHz，dMSO-d6)δ0.86(s，9H)，1.37(s，3H)，2.21(s，3H)，2.54(s，3H)，4.99(s，1H)，7.28(m，1H)，7.47(m，3H)，11.1(s，0.8H，-NH)；MS(EI，m/e)＝400(M⁺)。
实施例26和27：(S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(26)和(R)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(27)

步骤1：(R)-4-苄基-3-((S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(26a)和(R)-4-苄基-3-((R-)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(27a)的制备
将化合物1(1.0mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中之后，将二异丙基乙胺(1.04mL，6mmol)和随后O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲，四氟硼酸盐(TBTU)(0.948g，2.5mmol)加入其中，并且将该混合物在35℃下搅拌5小时。在另一烧瓶中，将(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮(0.532g，3mmol)溶解于无水四氢呋喃(8mL)中，其中加入60％氢化钠(0.2g，5mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌30分钟。向此溶液中，加入上述制备的溶液。将所得的物质搅拌30分钟之后，将冰水(20mL)加入其中，并且将所得的物质用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(流出物，乙酸乙酯/正己烷＝1/4或1/6)分离残留物，得到26a和27a的混合物。再次用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/丙酮＝1/50或1/100)分离混合物，从该混合物中得到26a(强极性的部分，22％)和27a(弱极性的部分，54％)。
26a：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.17(s，9H)，1.46(s，3H)，2.29(s，3H)，2.75(m，1H)，2.96(s，3H)，3.24(m，1H)，3.79(s，3H)，4.08(d，2H)，4.40(m，1H)，6.14(s，1H)，7.16-7.43(m，9H)；MS(EI，m/e)＝574(M⁺)。
27a：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.08(s，9H)，1.49(s，3H)，2.30(s， 3H)，2.65(m，1H)，2.96(s，3H)，3.27(m，1H)，3.82(s，3H)，4.14(d，2H)，4.59(m，1H)，6.20(s，1H)，6.92-7.49(m，9H)；MS(EI，m/e)＝574(M⁺)。
步骤2：(S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(26)和(R)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(27)的制备
在将化合物26a和27a的(0.5mmol)分别溶解于四氢呋喃(4mL)和水(2mL)中之后，将30％过氧化氢(1.62mmol)加入其中，并且随后将氢氧化锂水合物(0.5mmol)加入其中。将该溶液在0℃下搅拌2小时。将10％亚硫酸钠(0.63mL)加入至反应材料，将所得的物质搅拌5分钟。用1N的盐酸水溶液将反应物料的pH值调至4到5，并且用二氯甲烷(25mL×3)萃取。合并有机层并且用0.5N的氢氧化钠水溶液(13mL×3)萃取之后，合并水层，并且用10％盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50/1或20/1)分离残留物，分别得到目标化合物26(产率62％)和化合物27(产率72％)。
26：¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.97(s，9H)，1.53(s，3H)，2.32(s，3H)，2.70(s，3H)，3.75(s，3H)，5.10(s，1H)，7.31(m，1H)，7.48(m，2H)，7.61(m，1H)；MS(EI，m/e)＝414(M⁺)。
27：¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.97(s，9H)，1.53(s，3H)，2.32(s，3H)，2.70(s，3H)，3.75(s，3H)，5.10(s，1H)，7.31(m，1H)，7.48(m，2H)，7.61(m，1H)；MS(EI，m/e)＝414(M⁺)。
实施例28和29：(S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)乙酸(28)和(R)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(29)

步骤1：(R)-4-苄基-3-((S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(28a)和(R)-4-苄基-3-((R)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(29a)的制备
在将化合物4(0.267g，0.589mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且将二甲基甲酰胺(1滴)加入其中之后，将混合物冷却至0℃，随后将草酰氯(0.07mL，0.824mmol)缓慢地加入其中。将所得的物质搅拌30分钟同时缓慢升温至室温，随后将所得的物质减压浓缩。在另一烧瓶中，将(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮(0.313g，1.767m mol)溶解于四氢呋喃(3mL)中，并且将混合物冷却至-78℃。将正丁基锂(2.5M己烷溶液)(0.8mL，2.06mmol)在氮气氛下缓慢地加入其中。在将溶液在-78℃下搅拌30分钟之后，将减压浓缩的以上酰氯溶解于四氢呋喃(3mL)中并且加入至该溶液中。所得的物质在相同温度下搅拌15分钟后，将温度升高至室温，随后将所得的物质搅拌30分钟。将20％氯化铵水溶液(3mL)加入至反应物料中以终止反应，将水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)加入其中，并且分离有机层。用乙酸乙酯(15mL)再次萃取水层，并且合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/4或1/6，1％三乙胺)分离残留物，得到28a和29a的混合物。再次用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/正己烷/丙酮＝50/50/1)分离混合物得到28a(强极性的部分，125mg，34％)和29a(弱 极性的部分，122mg，34％)。
28a：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.48(m，4H)，1.06(s，9H)，1.25(m，1H)，1.47(s，3H)，2.33(s，3H)，2.64(m，1H)，2.89(s，3H)，3.19(m，1H),4.05-4.18(m，4H)，4.55(m，1H)，6.18(s，1H)，6.89(d，2H)，7.08(m，2H)，7.25(m，3H)，7.33(m，2H)，7.44(m，1H)；MS(EI，m/e)＝613(M⁺)。
29a：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.50(m，4H)，1.16(s，9H)，1.25(m，1H)，1.44(s，3H)，2.31(s，3H)，2.76(m，1H)，2.91(s，3H)，3.26(m，1H),4.05-4.13(m，4H)，4.39(m，1H)，6.12(s，1H)，7.16-7.40(m，9H)；MS(EI，m/e)＝613(M⁺)。
步骤2：(S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(28)和(R)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(环丙基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(29)的制备
在将化合物28a和29a(0.2mmol)各自溶解于四氢呋喃(2mL)和水(1mL)中之后，将30％的过氧化氢(0.085mL)加入其中，随后将氢氧化锂水合物(17mg，0.4mmol)顺序地加入其中。将溶液在0℃下搅拌2小时。将10％的亚硫酸钠水溶液(0.4mL)加入至反应物料中以终止反应，并且将所得的物质搅拌5分钟。用1N的盐酸水溶液将反应物料的pH值调至4到5，并且用二氯甲烷(15mL×3)萃取。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/丙酮＝9/1以及二氯甲烷/甲醇＝95/5)将残留物纯化，分别得到纯的目标化合物28(产率45％)和化合物29(产率50％)。
28：¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.40(m，4H)，0.94(s，9
H)，1.23(m，1H)，1.49(s，3H)，2.31(s，3H)，2.64(s，3H)，4.15(m，2H)，5.07(s，1H)，7.30(m，1H)，7.46(m，2H)，7.57(m，1H)；MS(EI，m/e)＝454(M⁺)。
29：¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.42(m，4H)，0.99(s，9H)，1.23(m，1H)，1.49(s，3H)，2.31(s，3H)，2.64(s，3H)，4.15(m，2H)， 5.07(s，1H)，7.30(m，1H)，7.46(m，2H)，7.57(m，1H)；MS(EI，m/e)＝454(M⁺)。
实施例30和31：(S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-氰乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(30)和(R)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-氰乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(31)

步骤1：3-(5-((S)-2-((R)-4-苄基-2-噁唑烷-3-基)-1-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)丙腈(30a)和3-(5-((R)-2-((R)-4-苄基-2-噁唑烷-3-基)-1-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)丙腈(31a)的制备
将通过使化合物12(720mg，1.588mmol)以实施例28和29的步骤1中相同的摩尔比反应所获得的(S)-异构体和(R)-异构体的混合物，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝3/1)分离，得到(S)-异构体30a(弱极性化合物，372mg，38％)和(R)-异构体31a(强极性化合物，262mg，27％)。
30a：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.06(s，9H)，1.46(s，3H)，2.35(s，3H)，2.64(m，1H)，2.89(s，3H)，2.97(t，J＝6Hz，2H)，3.27(m，1H)，4.06(m，2H)，4.27(m，3H)，6.18(s，1H)，6.89(m，1H)，7.12(m，2H)，7.25(m，3H)，7.33(m，2H)，7.47(m，1H)；MS(EI，m/e)＝612(M⁺)。
31a：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.17(s，9H)，1.42(s，3H)，2.33(s，3H),2.72-2.79(m，1H)，2.94(s，3H)，2.96(t，J＝7Hz，2H)，3.23(m，1H)，4.10(m，2H),4.38-4.52(m，3H)，6.13(s，1H)，7.14-7.40(m，9H)；MS(EI，m/e)＝612(M⁺)。
步骤2：(S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-氰乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(30)和(R)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-氰乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(31)的制备
通过使(S)-异构体30a(372mg，0.608mmol)和(R)-异构体31a(230mg，0.372mmol)分别地各自以按照实施例28和29的步骤2中相同方式反应，分别获得目标化合物(S)-异构体30(40mg，15％)和(R)-异构体31(169mg，88％)。
30：¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)δ0.88(s，9H)，1.45(s，3H)，2.30(s，3H)，2.62(s，3H)，2.89(t，J＝5Hz，2H)，4.46(t，J＝6Hz，2H)，5.01(s，1H)，7.23(m，1H)，7.42(m，2H)，7.54(m，1H)；MS(EI，m/e)＝453(M⁺)。
31：¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)δ0.97(s，9H)，1.52(s，3H)，2.37(s，3H)，2.69(s，3H)，2.97(t，J＝6Hz，2H)，4.54(t，J＝7Hz，2H)，5.11(s，1H)，7.30(m，1H)，7.51(m，2H)，7.58(m，1H)；MS(EI，m/e)＝453(M⁺)。
实施例32和33：(S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(32)和(R)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(33)

步骤1：(R)-4-苄基-3-((S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(32a)和(R)-4-苄基-3-((R-)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(33a)的制备
将通过使实施例2的化合物(250mg，0.708mmol)以实施例28和29的步骤1中相同的摩尔比反应所获得的(S)-异构体和(R)-异构体的混合物，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝3/1)分离，得到(S)-异构体32a(弱极性化合物，132mg，31.8％)和(R)-异构体33a(强极性化合物，112mg，27％)。
32a：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.06(s，9H)，1.35(t，J＝7.5Hz，3H)，1.46(s，3H)，2.29(s，3H)，2.62(m，1H)，2.91(s，3H)，3.23(m，1H)，4.05(m，1H)，4.14(m，1H)，4.27(m，2H)，4.56(m，1H)，6.18(s，1H)，6.91(m，1H)，7.11(m，2H)，7.25(m，3H)，7.33(m，2H)，7.45(m，1H)；MS(EI，m/e)＝587(M⁺)。
33a：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.16(s，9H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，1.43(s，3H)，2.28(s，3H)，2.75(m，1H)，2.93(s，3H)，3.22(m，1H)，4.05(m，2H)，4.30(m，3H)，6.12(s，1H),7.15-7.39(m，9H)；MS(EI，m/e)＝587(M⁺)。
步骤2：(S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(32)和(R)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(33)的制备
通过使(S)-异构体32a(132mg，0.224mmol)和(R)-异构体33a(112mg，0.19mmol)分别地各自以按照实施例28和29的步骤2中相同方式反应，分别获得目标化合物(S)-异构体32(31.5mg，30％)和(R)-异构体33(78mg，70％)。
32：¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)δ0.90(s，9H)，1.24(t，J＝7.25Hz，3H)，1.45(s，3H)，2.26(s，3H)，2.64(s，3H)，4.25(q，J＝7.25Hz，2H)，5.02(s，1H)，7.25(d，J＝9.5Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.58(d，J＝9.5Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝428(M⁺)。
33：¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)δ0.91(s，9H)，1.31(t，J＝7.25Hz，3H)，1.51(s，3H)，2.32(s，3H)，2.69(s，3H)，4.31(q，J＝7.25Hz，2H)，5.10(s，1H)，7.30(d，J＝9.5Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.60(d，J＝9.5Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝428(M⁺)。
实施例34：(S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(34)

在将(S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯34a(350mg，0.87mmol)溶解于四氢呋喃(7.4mL)中之后，将4N的氢氧化钠/甲醇溶液(1.48mL)加入其中，并且将该混合物在18℃下搅拌直到起始物质消失(18小时)。反应完成后，将相同量的4N的盐酸水溶液加入以中和所得的物质，并且减压浓缩溶剂且高真空干燥。在将适量的二氯甲烷加入至残留物中并且过滤去除不溶性物质之后，减压浓缩所得的物质，并且用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50/1)将残留物纯化，得到为白色固体的纯的目标化合物34(329 mg，98％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.87(s，9H)，2.73(s，3H)，3.85(s，3H)，5.23(s，1H)，6.05(m，1H)，7.17(m，1H)，7.47(m，3H)，7.83(m，1H)；MS(EI，m/e)＝386(M⁺)。[α]d20＝⁺121(c0.01甲醇)
实施例35：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-((2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(35)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-((2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(35a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1o(119mg，0.288mmol)反应得到目标化合物35a(164mg，100％)，不同之处在于用(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基-4-甲基苯磺酸酯(189mg，0.576mmol)代替碘甲基并且搅拌3小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.99(s，9H)，1.49(s，3H)，2.04(s，3H)，2.67(s，3H)，3.68(s，3H)，3.91(s，3H)，5.09(s，1H)，5.40(s，2H)，6.27(s，1H)，6.52(s，1H)，7.28(m，1H)，7.44(m，3H))；MS(EI，m/e)＝570(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-((2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(35)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物35a(154mg，0.27mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物35(62mg，40％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.98(s，9H)，1.55(s，3H)，2.17(s， 3H)，2.66(s，3H)，3.84(s，3H)，5.14(s，1H)，5.48(s，2H)，6.21(s，1H)，6.64(s，1H)，7.37(d，J＝9Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.60(d，J＝9Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝556(M⁺)。
实施例36：(S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(吡啶-4-基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(36)

步骤1：(S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(吡啶-4-基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(36a)的制备
通过以按照实施例1的步骤1中的相同方式，使化合物1n(200mg，0.482mmol)反应得到目标化合物36A(164mg，100％)，不同之处在于用(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基-4-甲基苯磺酸酯(189mg，0.576mmol)代替碘甲基并且搅拌3小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.02(s，9H)，1.52(s，3H)，2.15(s，3H)，2.70(s，3H)，3.71(s，3H)，5.13(s，1H)，5.50(m，2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)，7.30(m，1H),7.44-7.52(m，3H)，8.54(d，J＝6Hz，2H)；MS(EI，m/e)＝505(M⁺)。
步骤2：(S)-2-叔丁氧基-2-(4-(4-氯苯基)-1-(吡啶-4-基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(36)的制备
在将化合物36a(160mg，0.316mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水＝2mL/2mL/1mL中之后，将氯化锂(20mg，0.835mmol)加入其中，并且将该混合物在45℃下搅拌18小时。将反应物料冷却至室温，并且用2N的盐酸水溶液将其pH调节至4.0。在将反应物料减压浓缩并且将水完全高真空干燥之后，使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝95/5)分离且纯化所得的物质，得到为固体状的目标化合物36(117.7mg，75％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.96(s，9H)，1.54(s，3H)，2.16(s，3H)，2.64(s，3H)，5.11(s，1H)，5.58(m，2H)，7.03(m，2H)，7.34(m，1H)，7.51(m，2H)，7.64(m，1H)，8.41(m，2H)；MS(EI，m/e)＝491(M⁺)。[α]d20＝123.4(c0.01甲醇)
实施例37：2-叔丁氧基-2-(1-乙基-2,3,6-三甲基-4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(37)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(1-乙基-2,3,6-三甲基-4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(37a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式在制备实施例3中合成的中间体1y(1.70g，5mmol)的反应，得到目标化合物37a(1.52g，83％)，不同之处在于用碘乙基代替碘甲基。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，1.35(t，J＝7.11Hz，3H)，1.47(s，3H)，2.23(s，3H)，2.71(s，3H)，3.67(s，3H)，4.26(q，J＝7.11Hz，2H)，5.06(s，1H)；MS(EI，m/e)＝366(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(1-乙基-2,3,6-三甲基-4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(37b)的制备
在将化合物37a(400mg，1.09mmol)溶解于二甲基乙酰胺(10.9mL)和水(1.09mL)中之后，将苯基硼酸(200mg，1.64mmol)、碳酸氢钠(458mg，5.45mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(56mg，0.109mmol)加入其中，并且将该混合物在氮气下加热至130℃，并且随后搅拌16小时。在将反应物料冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤之后，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝8/1和4/1)将残留物纯化，得到目标化合物37a(280mg，63％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.96(s，9H)，1.36(t，J＝6Hz，3H)，1.46(s，3H)，2.28(s，3H)，2.72(s，3H)，3.66(s，3H)，4.29(q，J＝6Hz， 2H)，5.15(s，1H)，7.28(m，1H),7.38-7.50(m，4H)；MS(EI，m/e)＝408(M⁺)。
步骤3：2-叔丁氧基-2-(1-乙基-2,3,6-三甲基-4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(37)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物37b(270mg，0.66mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物37(173mg，66％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.94(s，9H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)，1.47(s，3H)，2.31(s，3H)，2.67(s，3H)，4.30(q，J＝7.5Hz，2H)，5.17(s，1H)，7.31(m，1H)，7.47(m，3H)，7.58(m，1H)；MS(EI，m/e)＝394(M⁺)。
实施例38：2-叔丁氧基-2-(1-乙基-2,3,6-三甲基-4-(对甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(38)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(1-乙基-2,3,6-三甲基-4-(对甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(38a)的制备
在将化合物37a(380mg，1.03mmol)溶解于二甲基乙酰胺(10.3mL)和水(1.03mL)中之后，将对甲苯基硼酸(para-tolylboronic acid)(210mg，1.55mmol)、碳酸氢钠(433mg，5.15mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(53mg，0.103mmol)加入其中，并且将该混合物在氮气下加热至130℃，并且随后搅拌16小时。在将反应溶液冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤之后，减压浓缩滤液，并且使用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝10/1和5/1)将残留物纯化，得到目标化合物38a(382mg，88％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.96(s，9H)，1.36(t，J＝6Hz，3H)，1.46(s，3H)，2.28(s，3H)，2.72(s，3H)，3.66(s，3H)，4.29(q，J＝6Hz，2H)，5.15(s，1H)，7.28(m，1H),7.38-7.50(m，4H)；MS(EI，m/e)＝408(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(1-乙基-2,3,6-三甲基-4-(对甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(38)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物38a(370mg，0.87mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物38(226mg，63.6％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.96(s，9H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，1.50(s，3H)，2.23(s，3H)，2.46(s，3H)，2.68(s，3H)，4.31(q，J＝7.5Hz，2H)，5.22(s，1H)，7.20(d，J＝9Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.46(d，J＝9Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝408(M⁺)。
实施例39：2-叔丁氧基-2-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(39)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(39a)的制备
在将化合物37a(450mg，1.03mmol)溶解于二甲基乙酰胺(12.2mL)和水(1.22mL)中之后，将4-氟苯基硼酸(256mg，1.83mmol)、碳酸氢钠(512mg，6.1mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(62.3mg，0.122mmol)加入其中，并且将该混合物在氮气下加热至130℃，并且随后搅拌6小时。在将反应物料冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤之后，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝10/1和7/1)将残留物纯化，得到目标化合物39a(324mg，62％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.97(s，9H)，1.35(t，J＝6Hz，3H)，1.48(s，3H)，2.21(s，3H)，2.64(s，3H)，3.66(s，1H)，4.28(q，J＝7.5Hz，2H)，5.11(s，1H),7.09-7.17(m，2H)，7.25(m，1H)，7.48(m，1H)；MS(EI，m/e)＝426(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(39)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物39a(314mg，0.736mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物39(227mg，75％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.98(s，9H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，1.52(s，3H)，2.33(s，1H)，2.69(s，3H)，4.32(q，J＝7.5Hz，2H)，5.15(s，1H)，7.23(m，2H)，7.33(m，1H)，7.61(m，1H)；MS(EI，m/e)＝412(M⁺)。
实施例40：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氰基苯基)-1-乙基-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(40)

步骤1：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氰基苯基)-1-乙基-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(40a)的制备
在将化合物37a(450mg，1.03mmol)溶解于二甲基乙酰胺(12.2mL)和水(1.22mL)中之后，将4-氰基苯基硼酸(420mg，1.83mmol)、碳酸氢钠(512mg，6.1mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(62.3mg，0.122mmol)加入其中，并且将该混合物在氮气下加热至130℃，并且随后搅拌6小时。在将反应物料冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤之后，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝10/1和7/1)将残留物纯化，得到目标化合物40a(227mg，43％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.99(s，9H)，1.34(t，J＝10.5Hz，3H)，1.45(s，3H)，2.31(s，3H)，2.74(s，3H)，3.68(s，3H)，4.32(q，J＝10.5Hz，2H)，4.99(s，1H)，7.43(d，J＝9Hz1H)，7.68(d，J＝6Hz1H)，7.61(m，2H)；MS(EI，m/e)＝433(M⁺)。
步骤2：2-叔丁氧基-2-(4-(4-氰基苯基)-1-乙基-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(40)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物40a(222mg，0.512mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物40(164mg，76.6％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.96(s，9H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，1.45(s，3H)，2.31(s，3H)，2.69(s，3H)，4.30(q，J＝7.5Hz，2H)，5.01(s，1H)，7.50(d，J＝9Hz，1H)，7.76(d，J＝9Hz，1H)，7.85(m，2H)；MS(EI，m/e)＝419(M⁺)。
实施例41：2-(叔丁氧基)-2-(1-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(41)

步骤1：2-(叔丁氧基)-2-(1-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(41a)的制备
在将化合物37a(440mg，1.03mmol)溶解于二甲基乙酰胺(11.9mL)和水(1.19mL)中之后，将4-甲氧基苯基硼酸(270mg，1.79mmol)、碳酸氢钠(500mg，5.95mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(61mg，0.119mmol)加入其中，并且将该混合物在氮气下加热至130℃，并且随后搅拌6小时。在将反应物料冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤之后，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝10/1和5/1)将残留物纯化，得到目标化合物41a(316mg，61％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.99(s，9H)，1.37(t，J＝7.5Hz，3H)，1.61(s，3H)，2.31(s，3H)，2.72(s，3H)，3.69(s，3H)，3.92(s，3H)，4.31(q，J＝7.5Hz，2H)，5.23(s，1H),6.96-7.01(m，2H)，7.21(d，J＝10Hz， 1H)，7.49(d，J＝10Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝438(M⁺)。
步骤2：2-(叔丁氧基)-2-(1-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(41)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物41a(310mg，0.707mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物41(257mg，85.6％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.95(s，9H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，1.52(s，3H)，2.31(s，3H)，2.66(s，3H)，3.87(s，3H)，4.29(q，J＝7.5Hz，2H)，5.24(s，1H)，7.00(m，2H)，7.21(d，J＝9Hz，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝424(M⁺)。
实施例42：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(42)

步骤1：(S)-甲基2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸乙酯(42a)的制备
通过以实施例1的步骤1中化合物1n(200mg，0.482mmol)的反应相同方式，得到目标化合物42a(125mg，51％)，不同之处在于用2-(溴甲基)噻吩(170mg，0.964mmol)代替碘甲基并且搅拌3小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，1.47(s，3H)，2.28(s，3H)，2.72(s，3H)，3.66(s，3H)，5.08(s，1H)，5.59(m，2H)，6.90-6.96(m，2H)，7.15(m，1H)，7.24(m，1H)，7.38-7.44(m，3H))；MS(EI，m/e)＝510(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(噻吩-2-基甲 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(42)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物42a(119mg，0.232mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物42(89.8mg，78％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.96(s，9H)，1.50(s，3H)，2.27(s，3H)，2.70(s，3H)，5.09(s，1H)，5.65(s，2H)，6.89(m，2H)，7.15(m，1H)，7.21(m，1H)，7.30(m，1H)，7.50(m，2H))，7.63(m，1H)：MS(EI，m/e)＝496(M⁺)：[α]d20＝183(c0.01甲醇)
实施例43：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(噻吩-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(43)

步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(噻吩-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(43a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(200mg，0.482mmol)的反应，得到目标化合物43a(166mg，67％)，不同之处在于用3-(溴甲基)噻吩(170mg，0.964mmol)代替碘甲基并且搅拌3小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.99(s，9H)，1.47(s，3H)，2.21(s，3H)，2.71(s，3H)，3.67(s，3H)，5.09(s，1H)，5.51(m，2H)，7.00(m，2H)，7.23(m，2H)，7.39-7.48(m，3H))；MS(EI，m/e)＝511(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(噻吩-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(43)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物43a(160mg，0.313mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物43(129.3mg，83％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.98(s，9H)，1.51(s，3H)，2.22(s，3H)，2.68(s，3H)，5.13(s，1H)，5.50(m，2H)，6.87-6.94(m，2H)，7.30-7.34(m，2H)，7.48-7.52(m，2H))，7.59(m，1H)；MS(EI，m/e)＝497(M⁺)。[α]d20＝255.7(c0.01甲醇)
实施例44：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(呋喃-2-基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(44)

步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(呋喃-2-基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(44a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(200mg，0.482mmol)的反应，得到目标化合物44a(73mg，31％)，不同之处在于用2-(溴甲基)呋喃(155mg，0.962mmol)代替碘甲基并且搅拌3小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.97(s，9H)，1.47(s，3H)，2.30(s，3H)，2.71(s，3H)，3.66(s，3H)，5.07(s，1H)，5.40(m，2H)，7.22(m，1H)，7.31(m，1H)，7.40(m，3H)；MS(EI，m/e)＝494(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(呋喃-2-基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(44)的制备
通过以按照实施例36的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物44a(68mg，0.141mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物44(49.2mg，72.7％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.99(s，9H)，1.53(s，3H)，2.33(s，3H)，2.71(s，3H)，5.49(s，2H)，6.14(s，1H)，7.34(m，2H)，7.52(m，2H)，7.60(m，1H)；MS(EI，m/e)＝480(M⁺)。[α]d20＝243.7(c0.01甲醇)
实施例45：(S)-2-(1-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(叔丁氧基)乙酸(45)

3-(溴甲基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的制备

在将3-甲基-1-吡唑(2.0g，24.3mmol)溶解于乙腈(25mL)中之后，将叔丁基二碳酸酯(6.5g，29.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.31g，2.49mmol)在0℃下加入其中，并且将该混合物缓慢温热至室温，并且随后搅拌2小时。将乙酸乙酯(50mL)溶液加入至反应材料，将所得的物质依次用1N额盐酸水溶液(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且随后减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/4)将残留物纯化，得到3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(4.13g，93％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.64(s，9H)，2.34(s，3H)，6.17(s，1H)，7.96(s，1H)。
在将叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(4.0g，21.95mmol)溶解于四氯化碳(73mL)中之后，将N-溴代琥珀酰亚胺(5.47g，50.37mmol)和过氧化苯甲酰(0.744g，3.07mmol)加入其中，并且将混合物回流5.5小时。将反应物料冷却至室温并且搅拌10分钟后，将正己烷(150mL)加入其中。通过过滤去除生成的固体之后，减压浓缩滤液，使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝5/95和10/90)将残留物纯化，得到3-(溴甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.96g，52％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.64(s，9H)，4.48(s，2H)，6.46(s， 1H)，8.02(s，1H)。
步骤1：(S)-2-(1-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(45a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(200mg，0.482mmol)的反应，得到目标化合物45a(192mg，67％)，不同之处在于用如上制备的3-(溴甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(251mg，0.964mmol)代替碘甲基并且搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，1.46(s，3H)，1.64(s，9H)，2.25(s，3H)，2.71(s，3H)，3.67(s，3H)，5.09(s，1H)，5.52(s，2H)，6.12(s，1H)，7.24(m，1H)，7.42(m，3H)，7.89(s，1H)；MS(EI，m/e)＝581(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(1-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(叔丁氧基)乙酸(45)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物45a(185mg，0.311mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物45(78mg，52％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.91(s，9H)，1.44(s，3H)，2.16(s，3H)，2.63(s，3H)，5.06(s，1H)，5.42(s，2H)，5.45(s，1H)，5.87(s，1H)，7.25(m，1H)，7.42(m，3H)，7.55(m，1H)；MS(EI，m/e)＝480(M⁺)。[α]d20＝126.4(c1，甲醇)；mp140℃。
实施例46：(S)-2-(1-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)-2-(叔丁氧基)乙酸(46)

4-(溴甲基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的制备

以与制备实施例的实施例45的相同方式制备4-(溴甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.54g，38％)，不同之处在于用4-甲基-1H-吡唑(2.8g，15.3mmol)代替3-甲基-1H-吡唑。
4-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.66(s，9H)，2.11(s，3H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)。
4-溴甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.65(s，9H)，4.39(s，2H)，7.74(s，1H)，8.10(s，1H)。
步骤1：(S)-2-(1-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(叔丁氧基)乙酸甲酯(46a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(200mg，0.482mmol)的反应，得到目标化合物46a(217mg，76％)，不同之处在于用如上制备的4-(溴甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(251mg，0.964mmol)代替碘甲基并且搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，1.46(s，3H)，1.62(s，9H)，2.25(s，3H)，2.42(s，3H)，3.67(s，3H)，5.08(s，1H)，5.31(s，2H)，7.26(s，1H)，7.42(m，1H)，7.66(m，3H)，7.93(s，1H)；MS(EI，m/e)＝594(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(1-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(叔丁氧基)乙酸(46)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物46a(200mg，0.336mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物46(148mg，92％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.96(s，9H)，1.51(s，3H)，2.26(s，3H)，2.73(s，3H)，5.07(s，1H)，5.43(m，2H)，7.33(m，1H)，7.46(m， 4H)，7.72(m，1H)；MS(EI，m/e)＝480(M⁺)；[α]d20＝117(c1，甲醇)；mp>230℃。
实施例47：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(47)的制备

1-(碘甲基)环丙腈的制备

根据如下发表在文献的方法(J.A.Chem.soc，1988，110，8050-8052)制备1-(碘甲基)环丙烷甲腈。
1)1-氰基环丙烷甲酸甲酯的制备
将1,2-二溴乙烷(10.2g)、氰基乙酸(3.8g)和碳酸钾(11.7g)加入至二甲基甲酰胺(220mL)中，将该混合物在室温下搅拌20小时。通过过滤去除形成的晶体，高真空浓缩滤液。在将乙醚(100mL)加至残留物中之后，通过过滤去除产生的结晶，减压浓缩滤液。在高真空下(bp65至70℃/0.5mmHg)蒸馏残留物，以得到无色液态的目标化合物(1.08g，22.5％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.63(m，2H)，1.69(m，2H)，3.83(s，3H)
2)1-(羟甲基)环丙腈的制备
在将1-氰基环丙烷甲酸甲酯(1.08g，8.5mmol)溶解于四氢呋喃(26mL)中之后，将硼氢化锂(0.2g，9.35mmol)加入其中，并且将该混合物回流1小时。将水(3.5mL)加入至反应物料中，用1N的盐酸水溶液 中和所得的物质并且用乙醚(20mL)萃取10次，并且用无水硫酸镁干燥有机层并且减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正已烷＝2/1)将残留物纯化，得到无色液态的目标化合物(625mg，75.7％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(m，2H)，1.28(m，2H)，2.05(s，1H)，3.64(s，2H)。
3)1-(碘甲基)环丙烷甲腈的制备
在将1-(羟甲基)环丙腈(600mg，6.17mmol)溶解于二甲基甲酰胺(11mL)中之后，将三苯基膦(1.94g，7.4mmol)和咪唑(504mg，7.4mmol)加入其中，并且搅拌该混合物。将碘(1.72g，6.78mmol)在-20℃下在5分钟里分批加入其中，将所得的物质搅拌2小时。将水(30mL)加入至反应物料，并且用乙醚(30mL×2)萃取所得的物质。用无水硫酸镁干燥有机层并且随后减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(乙醚/正己烷＝1/4)将残留物纯化，得到无色液态的目标化合物(908mg，72％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.04(m，2H)，1.60(m，2H)，3.20(s，2H)。
步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(47a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(200mg，0.482mmol)的反应，得到目标化合物47a(160mg，67％)，不同之处在于用如上制备的(碘甲基)环丙烷甲腈(199mg，0.964mmol)代替碘甲基并且搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.00(第9H)，1.28(m，2H)，1.51(s，3H)，1.57(m，2H)，2.46(s，3H)，2.67(s，3H)，4.36(s，2H)，5.09(s，1H)，7.25(m，1H)，7.45(m，3H)；MS(EI，m/e)＝494(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-((1-氰基环丙基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(47)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和 试剂以相同比率，使化合物47a(150mg，0.303mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物47(126.7mg，86.5％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.97(s，9H)，1.28(m，2H)，1.53(s，3H)，2.24(s，3H)，2.66(s，3H)，4.43(s，2H)，5.10(s，1H)，7.33(m，1H)，7.48-7.52(m，2H))，7.59(m，1H)；MS(EI，m/e)＝480(M⁺)。[α]d20＝⁺103(c1，甲醇)
实施例48：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(环丁基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(48)

(碘甲基)环丁烷的制备

在将环丁基甲醇(1.59g，18.5mmol)溶解于二甲基甲酰胺(33mL)中之后，将三苯基膦(5.82g，22.19mmol)和咪唑(1.51g，22.2mmol)加入其中，并且搅拌该混合物。将碘(5.16g，20.33mmol)在-20℃下在5分钟里分批加入其中，将所得的物质搅拌2小时。将水(30mL)加入至反应物料中，并且用乙醚(30mL×2)萃取所得的物质。用无水硫酸镁干燥有机层并且随后减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(正己烷)将残留物纯化，得到为无色液态的目标化合物(868mg，24％)。
¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.65(m，2H)，1.83(m，2H)，2.11(m，2H)，2.67(m，1H)，3.26(d，2H)。
步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(环丁基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(48a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(200mg，0.482mmol)的反应，得到目标化合物48a(20mg，9.6％)，不同之处在于用如上制备的(碘甲基)环丁烷(186mg，0.964mmol)代替碘甲基并且搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.97(s，9H)，1.47(s，3H),1.88-2.00(m，6H)，2.27(s，3H)，2.70(m，3H)，2.79(m，1H)，3.65(s，3H),4.22-4.25(m，2H)，5.07(s，1H)，7.24(m，1H)，7.41(m，3H)；MS(EI，m/e)＝482(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(环丁基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(48)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物48a(20mg，0.0414mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物48(16.5mg，85％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.88(s，9H)，1.41(s，3H)，1.78-1.88(m，6H)，2.21(s，3H)，2.58(m，3H)，2.71(m，1H),4.17-4.19(m，2H)，5.02(s，1H)，7.21(d，J＝9Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝468(M⁺)。
实施例49：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(环戊基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(49)

步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(环戊基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(49a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(100mg，0.241mmol)的反应，得到目标化合物49a(20mg，16.8％)，不同之处在于用的(碘甲基)环戊烷(200mg，0.964mmol)代替碘甲基并且在30℃下搅 拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，1.27-1.44(m，4H)，1.48(s，3H),1.58-1.77(m，4H)，2.29(s，3H)，2.40-2.49(m，1H)，2.69(s，3H)，3.66(s，3H)，4.05-4.20(m，2H)，5.07(s，1H)，7.24(m，1H)，7.43(m，3H)；MS(EI，m/e)＝496(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(环戊基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(49)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物49a(20mg，0.041mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物49(13mg，68％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.97(s，9H)，1.30-1.40(m，2H)，1.50(s，3H),1.50-1.77(m，6H)，2.33(s，3H)，2.44-2.53(m，1H)，2.69(s，3H)，4.18(m，2H)，5.08(s，1H)，7.32(d，J＝9Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝482(M⁺)。
实施例50：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(环己基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(50)

步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(环己基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(50a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(200mg，0.482mmol)的反应，得到目标化合物50a(42mg，17％)，不同之处在于用(碘甲基)环己烷(279mg，1.446mmol)代替碘甲基并且在30℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，1.02-1.25(m，5H)，1.48(s， 3H)，1.54-1.81(m，6H)，2.26(s，3H)，2.69(m，3H)，3.66(s，3H),3.99-4.11(m，2H)，5.07(s，1H)，7.24(m，1H)，7.43(m，3H)；MS(EI，m/e)＝510(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(环己基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(50)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物50a(42mg，0.082mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物50(40.3mg，98％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.98(s，9H),1.06-1.25(m，5H)，1.52(s，3H)，1.52-1.91(m，6H)，2.31(s，3H)，2.69(m，3H),4.08-4.10(m，2H)，5.12(s，1H)，7.32(d，J＝9Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.61(d，J＝9Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝496(M⁺)。
实施例51：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(51)

2-碘-N,N-二甲基乙酰胺的制备

在将2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(1.3g，10.69mmol)溶解于乙腈(33mL)中之后，将碘化钠(7.23g，48mmol)加入其中，并且将该混合物在60℃下搅拌2小时。将水(30mL)加入至反应材料，并且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取所得的物质。用无水硫酸镁干燥有机层，并且减压浓缩，得到目标化合物(1.2g，53％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.96(s，3H)，3.05(s，3H)，3.74(m，2H)。
步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(51a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(100mg，0.241mmol)的反应，得到目标化合物51a(114mg，95％)，不同之处在于用如上制备的2-碘-N,N-二甲基乙酰胺(200mg，0.964mmol)代替碘甲基并且在30℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.96(s，9H)，1.49(s，3H)，2.23(s，3H)，2.66(s，3H)，2.99(s，3H)，3.22(s，3H)，3.64(s，3H)，5.05-5.07(m，2H)，5.07(s，1H)，7.25(m，1H)，7.41(m，3H)；MS(EI，m/e)＝499(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(51)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物51a(114mg，0.228mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物51(69mg，63％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.96(s，9H)，1.54(s，3H)，2.21(s，3H)，2.69(s，3H)，2.99(s，3H)，3.26(s，3H)，5.07(s，1H)，5.20(m，2H)，7.33(d，J＝9Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.70(d，J＝9Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝485(M⁺)。
实施例52：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(1-羟基环丙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(52)

步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-((1-(苄氧基)环丙基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(52a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(200mg，0.482mmol)的反应，得到目标化合物52a(76.5mg，27.7％)，不同之处在于用((1-(碘甲基)环丙基)甲氧基)苯(278mg，0.964mmol)代替碘甲基并且在30℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.95-0.97(m，4H)，0.97(s，9H)，1.47(s，3H)，2.33(s，3H)，2.66(s，3H)，3.65(s，3H)，4.50(m，2H),4.57-4.62(m，2H)，5.07(s，1H)，7.12(m，2H)，7.23(m，4H)，7.42(m，3H)；MS(EI，m/e)＝574(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-((1-(苄氧基)环丙基)甲基)-2,3,6-三甲基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(52b)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物52a(59mg，0.1mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物52b(38mg，67.8％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.90-0.98(m，4H)，0.98(s，9H)，1.52(s，3H)，2.35(s，3H)，2.66(s，3H),4.52-4.57(m，2H)，4.57-4.60(m，2H)，5.13(s，1H)，7.04(m，2H)，7.26(m，3H)，7.31(d，J＝6Hz，1H)，7.50(t，J＝6Hz，2H)，7.60(d，J＝9Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝560(M⁺)。
步骤3：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(1-羟基环丙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(52)的制备
在将化合物52b(40mg，0.0713mmol)溶解于甲醇(1mL)中之后，将10％的钯碳(4mg)加入其中，并且将混合物在室温下在氢气氛下搅拌2小时。通过硅藻土垫过滤反应物质并且用甲醇充分洗涤。减压浓缩滤液，得到白色固体的目标化合物52(30mg，90％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.77-0.84(m，4H)，0.98(s，9H)，1.54(s，3H)，2.38(s，3H)，2.77(s，3H)，4.46(s，2H)，5.12(s，1H)，7.35(m，1H)，7.57(m，3H)；MS(EI，m/e)＝470(M⁺)。
实施例53：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(53)

步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(53a)的制备
通过以实施例1的步骤1中化合物相同方式，使1n(200mg，0.482mmol)的反应，得到目标化合物53a(129mg，53％)，不同之处在于用3-溴甲基吡啶(243mg，0.96mmol)代替碘甲基并且在30℃下搅拌4小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.01(s，9H)，1.50(s，3H)，2.19(s，3H)，2.72(s，3H)，3.70(s，3H)，5.11(s，1H)，5.51(s，2H)，7.23(m，2H),7.43-7.52(m，4H)，8.50(m，2H)；MS(EI，m/e)＝505(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(53)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物53a(129mg，0.255mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物53(107mg，85.6％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.97(s，9H)，1.55(s，3H)，2.23(s，3H)，2.70(s，3H)，5.10(s，1H)，5.58(m，2H)，7.35(m，2H)，7.52(m，3H)，7.72(m，1H)，8.30(m，1H)，8.42(m，1H)；MS(EI，m/e)＝491(M⁺)。
实施例54：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-氟乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(54)

步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-氟乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(54a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(200mg，0.482mmol)的反应，得到目标化合物54a(140mg，63.6％)，不同之处在于用2-氟乙基4-甲基苯磺酸酯(315mg，1.446mmol)代替碘甲基并且在35℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，1.49(s，3H)，2.30(s，3H)，2.68(s，3H)，3.66(s，3H)，4.48(m，1H)，4.54(m，1H)，4.67(m，1H)，4.85(m，1H)，5.08(s，1H)，7.24(m，1H)，7.39(m，3H)；MS(EI，m/e)＝460(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-氟乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(54)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物54a(120mg，0.260mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物54(95mg，84％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.98(s，9H)，1.53(s，3H)，2.33(s，3H)，2.69(s，3H)，4.53(m，1H)，4.61(m，2H)，4.77(m，1H)，5.12(s，1H)，7.32(d，J＝9Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.61(d，J＝9Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝446(M⁺)；[α]d20＝⁺116(c1，甲醇)
实施例55：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(55)

步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(55a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(200mg，0.482mmol)的反应，得到目标化合物55a(365mg，75％)，不同之处在于用5-(氯甲基)嘧啶(372mg，2.98mmol)代替碘甲基并且在40℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.99(s，9H)，1.48(s，3H)，2.04(s，3H)，2.22(s，3H)，2.69(s，3H)，5.08(s，1H)，5.47(s，2H)，7.23(m，1H)，7.43(m，3H)，8.62(s，1H)，9.11(s，1H)；MS(EI，m/e)＝507(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(55)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物55a(349mg，0.688mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物55(315mg，93％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.97(s，9H)，1.56(s，3H)，2.28(s，3H)，2.69(s，3H)，5.10(s，1H)，5.60(m，2H)，7.35(d，J＝9Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)，8.56(s，2H)，9.04(s，1H)；MS(EI， m/e)＝493(M⁺)。
实施例56：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(噁唑-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(56)

步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(噁唑-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(56a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(360mg，0.869mmol)的反应，得到目标化合物56a(148mg，34％)，不同之处在于用4-(碘甲基)噁唑(544mg，2.603mmol)代替碘甲基并且在35℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，1.48(s，3H)，2.35(s，3H)，2.70(s，3H)，3.66(s，3H)，5.07(s，1H)，5.38(s，2H)，7.26(m，1H),7.39-7.50(m，4H)，7.81(s，1H)；MS(EI，m/e)＝495(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(噁唑-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(56)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物56a(148mg，0.298mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物56(117mg，81.8％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.92(s，9H)，1.47(s，3H)，2.28(s，3H)，2.63(s，3H)，5.07(s，1H)，5.37(s，2H)，7.43(m，1H),7.45-7.54(m，4H)，8.03(s，1H)；MS(EI，m/e)＝481(M⁺)。
实施例57：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(1-羧甲基)-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(57)

步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(1-羧甲基)-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(145mg，0.35mmol)的反应，得到目标化合物57a(153.8mg，87％)，不同之处在于用溴乙酸乙酯(117mg，0.07mmol)代替碘甲基并且在35℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.97(s，9H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.49(s，3H)，2.21(s，3H)，2.67(s，3H)，3.65(s，3H)，4.24(q，J＝7.5Hz，2H)，5.04(m，3H)，7.23(m，1H)，7.41(m，3H)；MS(EI，m/e)＝501(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(1-羧甲基)-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(57)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物57a(70mg，0.14mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物57(57.3mg，90％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.90(s，9H)，1.49(s，3H)，2.22(s，3H)，2.63(s，3H)，3.55(t，OH)，4.77(m，2H)，4.99(s，1H)，7.32(m，1H)，7.51(m，3H)；MS(LC-Es，m/e)＝459(M⁺1⁺)。
实施例58：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(1-(环丙基)甲基)-(4-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(58)

步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(1-(环丙基)甲基)-(4-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(58a)的制备
在将化合物1n(260mg，0.66mmol)在氮气下溶解于二甲基甲酰胺(3mL)中之后，将2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯酚(188mg，1.76mmol)、碳酸钾(463mg，3.35mmol)和四(三苯膦)钯(153mg，1.13mmol)加入其中，并且将该混合物在130℃搅拌6小时。在通过硅藻土垫过滤反应物料并且用乙酸乙酯洗涤之后，减压浓缩滤液，并且随后将残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/7)纯化，得到目标化合物58a(31mg，10％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.41-0.49(m，4H)，0.98(s.9H)，1.24(m，1H)，1.59(s，3H)，2.20(s，3H)，2.31(s，3H)，2.35(s，3H)，2.67(s，3H)，3.65(s，3H)，4.10(m，2H)，4.84(br.s，OH)，5.23(s，1H)，6.91(s，1H)，7.08(s，1H)；MS(EI，m/e)＝478(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(1-(环丙基)甲基)-(4-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(58)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物58a(30mg，0.0626mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物58(23.5mg，81％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.36-0.44(m，4H)，0.91(s.9H)，1.24(m，1H)，1.50(s，3H)，2.20(s，3H)，2.23(s，3H)，2.29(s，3H)，2.59(s，3H)，4.11(m，2H)，5.25(s，1H)，6.79(s，1H)，7.09(s，1H)；MS(EI，m/e)＝464(M⁺)。
实施例59：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(2,2,2-三 氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(59)

2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯的制备

将三氟甲磺酸酯(12.5mL，44.3mmol)和2,2,2-三氟乙醇(6.25mL，62.4mmol)在氮气氛下在室温下搅拌30分钟，随后在90至95℃下加热回流。3小时后，将所得的物质冷却至室温并且常压蒸馏(90至91℃)，以得到无色液态的目标化合物(12.3g，85％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.70(q，2H)。
步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(2,2,2-三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(59a)的制备
在将化合物1n(100mg，0.241mmol)溶解于二甲基氨基吡啶中之后，将2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(223mg，0.964mmol)和碳酸钾(167mg，1.205mmol)加入其中，并且将该混合物在50℃下搅拌18小时。将水(30mL)加入至反应材料，并且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取所得的物质。在用无水硫酸镁干燥有机层并且减压浓缩之后，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/4)将残留物纯化，得到目标化合物59a(15mg，12.6％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，1.48(s，3H)，2.29(s，3H)，2.69(s，3H)，3.66(s，3H)，4.76-4.89(m，2H)，5.07(s，1H)，7.22(m，1H)，7.40-7.44(m，3H)；MS(EI，m/e)＝496(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(2,2,2-三氟甲 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(59)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物59a(15mg，0.03mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物59(14.4mg，97％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.99(s，9H)，1.54(s，3H)，2.34(s，3H)，2.69(s，3H)，4.99-5.02(m，2H)，5.13(s，1H)，7.34(m，1H)，7.50-7.61(m，3H)；MS(EI，m/e)＝482(M⁺)。
实施例60：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(3-氰基丙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(60)

4-碘代丁腈的制备

在将4-溴丁腈(1.48g，10mmol)溶解于乙腈(30mL)中之后，将碘化钠(6g，40mmol)加入其中，并且将混合物在60℃下搅拌70分钟。在将温度降至室温之后，将水(30mL)加入至该反应材料，并且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取所得的物质。通过用1％硫代硫酸钠水溶液洗涤有机层去除过量的碘，用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩，以得到目标化合物(1.86g，95％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.13(m，2H)，2.53(t，J＝13.8Hz，2H)，3.30(t，J＝13Hz，2H)。
步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(3-氰基丙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(60a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(100mg，0.241mmol)的反应，得到目标化合物60a(93mg，83％)，不同之处在于用如上制备的4-碘代丁腈(140mg，0.723mmol)代替碘甲基并且在35℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ00.98(s，9H)，1.48(s，3H)，2.16-2.30(m，2H)，2.36(s，3H),2.37-2.41(t，J＝6Hz，2H)，2.68(s，3H)，3.67(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，5.07(s，1H)，7.21(m，1H),7.40-7.44(m，3H)；MS(EI，m/e)＝481(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(3-氰基丙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸((S)-I)(60)的制备
通过以按照实施例1的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物60a(85mg，0.181mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物60(78.5mg，92％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.96(s，9H)，1.51(s，3H),2.06-2.09(m，2H)，2.33(s，3H)，2.44-2.49(t，J＝7.5Hz，2H)，2.67(s，3H)，4.33-4.37(m，2H)，5.48(s，1H)，7.29(m，1H)，7.47-7.55(m，3H)；MS(EI，m/e)＝467(M⁺)。
实施例61：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(3-氰基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(61)

3-(碘甲基)苄腈的制备

在将3-(羟基甲基)苄腈(1.33g，10mmol)溶解于二甲基甲酰胺(18mL)中之后，将三苯基膦(3.14g，12mmol)和咪唑(0.82g，12mmol)加入其中，并且将该混合物冷却至-20℃。将碘(2.79g，11mmol)分5份加入其中，并且将所得的物质在-10℃下搅拌2小时。将5％的氯化铵水溶液(60mL)加入至反应溶液中，并且将所得的物质用乙醚/乙酸乙酯＝1/1溶液(60mL×2)萃取。合并有机层，用1％硫代硫酸钠水溶液洗涤以去除多余的碘，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且随后减压浓缩。并且使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/9)将残留物分离并且纯化，得到白色粉末状的目标化合物(1.9g，78％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.41(s，2H)，7.2-7.66(m，4H)；MS(EI，m/e)＝243(M⁺)。
步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(3-氰基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(61a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(100mg，0.241mmol)的反应，得到目标化合物61a(94mg，73％)，不同之处在于用3-(碘甲基)苄腈(117mg，0.482mmol)代替碘甲基并且在35℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.02(s，9H)，1.52(s，3H)，2.15(s，3H)，2.71(s，3H)，3.70(s，3H)，5.12(s，1H)，5.45-5.59(m，2H)，7.26-7.56(m，8H)；MS(EI，m/e)＝529(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(3-氰基苄基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(61)的制备
在将化合物61a(89mg，0.167mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水＝1.2mL/1.2mL/0.6mL中之后，将氯化锂(20mg，0.835mmol)加入其中，并且将该混合物搅拌18小时同时加热至45℃。将反应物料冷却至室温，并且用2N的盐酸水溶液将其pH调节至4.0。在将反应物料减压浓缩并且高真空干燥之后，使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝95/5)将残留物分离并且纯化，以得到固体目标化合物61(58.7mg，68％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.00(s，9H)，1.56(s，3H)，2.19(s，3H)，2.68(s，3H)，5.15(s，1H)，5.60(s，2H),7.34-7.62(m，8H)；MS(EI，m/e)＝515(M⁺)。
实施例62：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(呋喃-3-基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(62)

2-(碘甲基)呋喃的制备

在将呋喃-2-基甲醇(981mg，10mmol)溶解于二甲基甲酰胺(18mL)中之后，将三苯基膦(3.14g g，12mmol)和咪唑(0.82g，12mmol)加入其中，并且将混合物冷却至-20℃。将碘(2.79g，11mmol)分5份加入其中，将所得的物质在-10℃下搅拌2小时。将5％的氯化铵水溶液(60mL)加入至反应溶液中，并且将所得的物质用乙醚/乙酸乙酯＝1/1溶液(60mL×2)萃取。合并有机层，用1％硫代硫酸钠水溶液洗涤以去除多余的碘，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并且减压蒸馏以得到无色液体状的目标化合物(960mg，46％)。
步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(呋喃-3-基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(62a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(200mg，0.481mmol)的反应，得到目标化合物62a(122mg，51.2％)，不同之处在于用如上制备的2-(碘甲基)呋喃(200mg，0.964mmol)代替碘甲基并且在35℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，1.47(s，3H)，2.25(s，3H)，2.71(s，3H)，3.66(s，3H)，5.08(s，1H)，5.28(s，2H)，6.35(s，1H)，7.25(m，1H)，7.30(m，2H)，7.41(m，3H)；MS(EI，m/e)＝494(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(呋喃-3-基甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(62)的制备
通过以按照实施例36的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物62a(115mg，0.236mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物62(107mg，96.1％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.98(s，9H)，1.50(s，3H)，2.26(s，3H)，2.68(s，3H)，5.12(s，1H)，5.48(s，2H)，6.25(s，1H),7.28-7.38(m，3H),7.47-7.59(m，3H)；MS(EI，m/e)＝480(M⁺)。
实施例63：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(63)

步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(63a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式使得化合物1n(200mg，0.481mmol)的反应，得到目标化合物63a(190mg，77％)，不同之处在于用5-(氯甲基)噻唑(129mg，0.964mmol)代替碘甲基并且在35℃下搅拌2小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，1.47(s，3H)，2.29(s，3H)，2.72(s，3H)，3.67(s，3H)，5.08(s，1H)，5.63(s，2H)，7.22(m，1H)，7.39-7.44(m，3H)，7.77(s，1H)，8.67(s，1H)；MS(EI，m/e)＝512(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(63)的制备
通过以按照实施例36的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物63a(178mg，0.347mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物63(168mg，97％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.98(s，9H)，1.52(s，3H)，2.32(s，3H)，2.73(s，3H)，5.11(s，1H)，5.74(s，2H)，7.33(d，J＝9Hz，1H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)，7.65(d，J＝6Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.87(s，1H)；MS(EI，m/e)＝498(M⁺)。
实施例64：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(噻唑-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(64)

步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(噻唑-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(64a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(200mg，0.481mmol)的反应，得到目标化合物64a(178mg，72％)，不同之处在于用2-(氯甲基)噻唑(129mg，0.964mmol)代替碘甲基并且在35℃下搅拌2小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，1.48(s，3H)，2.28(s，3H)，2.71(s，3H)，3.67(s，3H)，5.09(s，1H)，5.76(s，2H)，7.23(m，2H),7.40-7.45(m，3H)，7.71(s，1H)；MS(EI，m/e)＝512(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(噻唑-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(64)的制备
通过以按照实施例36的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和 试剂以相同比率，使化合物64a(178mg，0.347mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物64(164mg，95％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.96(s，9H)，1.51(s，3H)，2.26(s，3H)，2.68(s，3H)，5.10(s，1H)，5.79(s，2H)，7.32(m，1H)，7.44-7.51(m，4H)，7.65(m，1H)，7.71(m，1H)；MS(EI，m/e)＝498(M⁺)。
实施例65：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-二甲氨基乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(65)

2-碘-N,N-二甲基乙胺盐酸盐

在将2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(1.44g，10mmol)溶解于乙醇(60mL)中，将碘化钠(3.74g，25mmol)加入其中，并且将该混合物回流加热3小时。将反应物料冷却至室温，并且通过过滤去除不溶性物质。减压浓缩滤液，并且得到的残留物不经纯化直接用于下一步反应。
步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-二甲氨基乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(65a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(100mg，0.241mmol)的反应，得到目标化合物65a(52mg，45％)，不同之处在于如上制备的2-碘-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(236mg，0.723mmol)代替碘甲基并且在35℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.01(s，9H)，1.50(s，3H)，2.35(s， 3H)，2.62(s，6H)，2.66(s，3H)，2.93(t，J＝6Hz，2H)，3.67(s，3H)，4.47(t，J＝6Hz，2H)，5.15(s，1H)，7.28(m，1H),7.46-7.52(m，3H)；MS(EI，m/e)＝485(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(2-二甲氨基乙基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(65)的制备
通过以按照实施例36的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物65a(52mg，0.107mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物65(24.3mg，49％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.91(s，9H)，1.50(s，3H)，2.22(s，3H)，2.73(t，2H)，2.87(s，6H)，3.22(t，J＝6Hz，2H)，4.39-4.24(m，2H)，4.99(s，1H)，7.24(d，J＝9Hz，1H)，7.47(m，3H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝471(M⁺)。
实施例66：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(66)

4-(溴甲基)-2-氟吡啶的制备

在将4-甲基-2-氟吡啶(1.0g，9mmol)溶解于四氯化碳(20mL)中之后，将N-溴代琥珀酰亚胺(1.76g，9.9mmol)和过氧化苯甲酰(12.6mg)加入其中，并且将该混合物回流18小时。将反应物料冷却至室温，并且将正己烷(150mL)加入其中之后搅拌10分钟。在通过过滤将生成的 固体去除之后，减压浓缩滤液，随后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/20)将残留物纯化，得到目标化合物(525mg，44.9％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.39(s，2H)，6.96(s，1H)，7.20(d，1H)，8.10(d，1H)；MS(EI，m/e)＝190(M⁺)。
步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(66a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(200mg，0.482mmol)的反应，得到目标化合物66a(233mg，92.3％)，不同之处在于如上制备的4-(溴甲基)-2-氟吡啶(183mg，0.962mmol)代替碘甲基并且在35℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.99(s，9H)，1.48(s，3H)，2.14(s，3H)，2.67(s，3H)，3.67(s，3H)，5.10(s，1H)，5.50(m，2H)，6.58(s，1H)，6.95(m，1H)，7.26(m，1H),7.42-7.51(m，3H)，8.13(d，J＝3Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝523(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-((2-氟吡啶-4-基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(66)的制备
通过以按照实施例36的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使步骤1中获得的羧酸酯化合物66a(230mg，0.439mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物66(103mg，46％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.01(s，9H)，1.54(s，3H)，2.15(s，3H)，2.64(s，3H)，5.21(s，1H)，5.47(m，2H)，6.59(s，1H)，6.92(m，1H)，7.29(m，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.65(m，1H)，8.13(d，J＝3Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝509(M⁺)。
实施例67：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(67)

5-(溴甲基)-2-氟吡啶的制备

在将5-甲基-2-氟吡啶(1.0g，9mmol)溶解于四氯化碳(20mL)中之后，将N-溴代琥珀酰亚胺(1.76g，9.9mmol)和过氧化苯甲酰(12.6mg)加入其中，并且将该混合物回流18小时。将反应物料冷却至室温，并且将正己烷(150mL)加入其中之后搅拌10分钟。在通过过滤去除生成的固体之后，减压浓缩滤液，随后用硅胶柱色谱法(流出物，用乙酸乙酯/正己烷＝1/20)将残留物纯化，得到目标化合物(1.28mg，74.8％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.47(s，2H)，6.94(d，1H)，7.84(吨，1H)，8.23(s，1H)；MS(EI，m/e)＝190(M⁺)。
步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(67a)制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(200mg，0.482mmol)的反应，得到目标化合物67a(225mg，89％)，不同之处在于如上制备的5-(溴甲基)-2-氟吡啶(183mg，0.962mmol)代替碘甲基并且在35℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.99(s，9H)，1.47(s，3H)，2.19(s，3H)，2.52(s，3H)，3.68(s，3H)，5.09(s，1H)，5.46(m，2H)，6.84(d，J＝9Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.40-7.45(m，3H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，8.10(s，1H)；MS(EI，m/e)＝523(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(67)的制备
通过以按照实施例36的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率使化合物67a(220mg，0.42mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物67(196mg，92％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.99(s，9H)，1.54(s，3H)，2.24(s，3H)，2.69(s，3H)，5.14(s，1H)，5.53(m，2H)，6.99(d，J＝9Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.50-7.54(m，2H),7.62-7.67(m，2H)，7.99(s，1H)；MS(EI，m/e)＝509(M⁺)。
实施例68：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(68)

3-(溴甲基)-2-氟吡啶的制备

在将2-氟-3-甲基吡啶(1.0g，9mmol)溶解于四氯化碳(20mL)中之后，将N-溴代琥珀酰亚胺(1.76g，9.9mmol)和过氧化苯甲酰(12.6mg)加入其中，并且将该混合物回流18小时。将反应物料冷却至室温，并且搅拌正己烷(150mL)10分钟后加入其中。在通过过滤去除生成的固体之后，减压浓缩滤液，使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/20)将残留物纯化，得到目标化合物(1.02mg，61％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.50(s，2H)，7.22(t，1H)，7.84(t，1H)，8.21(d，1H)；MS(EI，m/e)＝190(M⁺)。
步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(68a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(200mg，0.482mmol)的反应，得到目标化合物68a(180mg，71.4％)，不同之处在于如上制备的3-(溴甲基)-2-氟吡啶(183mg，0.962mmol)代替碘甲基并且在35℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.99(s，9H)，1.49(s，3H)，2.18(s，3H)，2.68(s，3H)，3.68(s，3H)，5.10(s，1H)，5.49(s，2H)，7.06(t，J＝6Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.32(t，J＝4.5Hz，1H)，7.41-7.46(m，3H)，8.09(m，1H)；MS(EI，m/e)＝523(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(68)的制备
通过以按照实施例36的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率使化合物68a(174mg，0.33mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物68(122.7mg，73％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.92(s，9H)，1.50(s，3H)，2.16(s，3H)，2.59(s，3H)，5.08(s，1H)，5.52(m，2H)，6.54-7.11(m，2H)，7.29(m，1H),7.45-7.57(m，3H),7.93-8.02(m，1H)；MS(EI，m/e)＝509(M⁺)。
实施例69：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(69)

(2,2-二氟环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯的制备

在将按照公知的方法(参考文献：氟化学，2003J.，119，39-51)合成(2,2-二氟环丙基)甲醇(550mg，5mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中并且在冰水中冷却之后，将三乙胺(0.83mL，6mmol)和对甲苯磺酰氯(0.97g，5mmol)顺序地加入其中，并且将该混合物搅拌18小时同时缓慢升温至室温。用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤反应物料，用无水硫酸镁干燥，并且随后减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/6)将残留物分离并且纯化，得到油状的目标化合物(470mg，61％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.16-1.21(m，1H)，1.19-1.56(m，1H)，1.88-1.96(m，1H)，2.45(s，3H)，4.09(d，J＝7.92Hz，2H)，7.35(d，J＝7.92Hz，2H)，7.80(d，J＝8.04Hz，2H)。
步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-2,3,6-三甲基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(69a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(200mg，0.482mmol)的反应，得到目标化合物69a(143mg，62％)，不同之处在于如上制备的(2,2-二氟环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯(253mg，0.964mmol)代替碘甲基并且在35℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.97(s，9H),1.29-1.37(m，2H)，1.42(s，3H)，2.07-2.09(m，1H)，2.22(s，3H)，2.62(s，3H)，3.58(s，3H),4.01-4.03(m，1H),4.40-4.47(m，1H)，5.01(s，1H)，7.17(m，1H)，7.26-7.36(m，3H)；MS(EI，m/e)＝504(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(69)的制备
通过以按照实施例36的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率使化合物69a(90mg，0.178mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物69(40mg，46％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.99(s，9H)，1.38-1.45(m，2H)，1.52(s， 3H),2.02-2.19(m，1H)，2.33(s，3H)，2.69(s，3H)，4.25-4.33(m，1H)，4.46-4.86(m，1H)，5.13(s，1H)，7.32(m，1H),7.48-7.60(m，3H)；MS(EI，m/e)＝490(M⁺)。
实施例70：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(70)

1-(2-碘乙基)吡咯烷-2-酮的制备

在将1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮(2.28g，17.7mmol)溶解于二甲基甲酰胺(32mL)中之后，将三苯基膦(5.5g，21.24mmol)和咪唑(1.43g，21.24mmol)加入其中，并且搅拌该混合物。将碘(5g，19.47mmol)在-20℃下在5分钟里分批加入其中，将所得的物质搅拌2小时。将水(30mL)溶液加入至反应物料中，并且用乙醚(100×2)萃取所得的物质。用无水硫酸镁干燥有机层，并且随后减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(流出物，二乙醚/正己烷＝1/1)将残留物纯化，得到呈无色液态的目标化合物(2.14mg，51％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ,2.04-2.09(m，2H)，2.37-2.40(m，2H),3.23-3.28(m，2H)，3.45-3.50(m，2H),3.64-3.69(m，2H)；MS(EI，m/e)＝239(M⁺)。
步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(70a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(200mg，0.482mmol)的反应，得到目标化合物70a(60mg，24％)，不同之处在于如上制备的1-(2-碘乙基)吡咯烷-2-酮(230mg，0.964mmol)代替碘甲基并且在35℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.97(s，9H)，1.48(s，3H)，1.85(m，2H)，2.22(t，J＝6Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.68(s，3H)，3.33(t，J＝6.0Hz，2H)，3.61(t，J＝6.0Hz，2H)，3.66(s，3H)，4.39(t，J＝6.0Hz，2H)，5.08(s，1H)，7.25(t，J＝4.5Hz，1H),7.43-7.39(m，3H)；MS(EI，m/e)＝525(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(70)的制备
通过以按照实施例36的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率使化合物70a(60mg，0.114mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物70(64mg，92％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.98(s，9H)，1.53(s，3H),1.72-1.77(m，2H)，2.08(t，J＝6Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.69(s，3H),3.26-3.35(m，2H)，4.44-4.50(m，2H)，3.58(t，J＝4.5Hz，2H)，4.44-4.50(m，2H)，5.13(s，1H)，7.25(t，J＝4.5Hz，1H),7.43-7.39(m，3H)；MS(EI，m/e)＝511(M⁺)。
实施例71：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(71)

1-(碘乙基)吡咯烷HI盐的制备

将三苯基膦(4.46g，17.7mmol)、咪唑(1.2g，17.7mmol)和碘(4.5g，17.7mmol)溶解于四氢呋喃(90mL)中，并且将混合物搅拌5分钟。
将1-(吡咯烷-1-基)乙醇(2.0mL，17.7mmol)缓慢加入其中，并且将所得的物质在室温下搅拌4小时。将生成的白色固体过滤、合并、用乙酸乙酯充分洗涤并且干燥，以得到目标化合物(3.8g，61％)。
步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(71a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(200mg，0.482mmol)的反应，得到目标化合物71a(97mg，39％)，不同之处在于如上制备的1-(2-碘乙基)吡咯烷碘酸盐(510mg，1.446mmol)代替碘甲基并且在35℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，1.51(s，3H)，2.02(m，4H)，2.34(s，3H)，2.75(s，3H)，3.10(m，4H),3.29-3.25(m，2H)，3.67(s，3H)，4.56-4.51(t，J＝7.5Hz，2H)，5.07(s，1H),7.23-7.21(m，1H)，7.43-7.39(m，3H)；MS(EI，m/e)＝511(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(2-(2-(吡咯烷-1-基基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(71)的制备
通过以按照实施例36的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率使化合物71a(97mg，0.189mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物71(52mg，67％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.93(s，9H)，1.53(s，3H)，1.93(m，4H)，2.30(s，3H)，2.75(s，3H),2.94-3.02(m，6H)，4.37(t，J＝7.5Hz，2H)，4.97(s，1H)，7.28(d，J＝8.16Hz，1H)，7.45(d，J＝8.01Hz，2H)，7.89(四，J＝8.13Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝497(M⁺)。
实施例72和73：(S)-2-(叔丁氧基)-2-((R)-4-(5-氯苯并二氢吡喃-6-基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(72)和(S)-2-(叔丁 氧基)-2-((S)-4-(5-氯苯并二氢吡喃-6-基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(73)

步骤1：(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯苯并二氢吡喃-6-基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(72b)的制备
在将化合物1x(425mg，1.25mmol)溶解于二甲基甲酰胺(6mL)中之后，将2-(5-苯并二氢吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane)(424mg，1.44mmol)、碳酸钾(520mg，3.76mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(290mg，0.25mmol)加入其中，并且将该混合物在氮气氛下加热至130℃并且搅拌18小时。将反应物料冷却至室温，减压浓缩，并且随后用硅胶柱色谱法(流出物，正己烷/乙酸乙酯＝3/1)将残留物分离并且纯化，得到为2种异构体混合物的目标化合物72b(318mg，54％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.96(s，4.5H)，1.11(s，4.5H)，1.44(s，1.5H)，1.46(s，1.5H)，2.07(t，3H)，2.16(s，2H)，2.28(m，3H)，2.31(s，1H)，2.69(s，3H)，2.80(s，1H)，2.83(m，2H)，3.57(s，1.5H)，3.64(s，1.5H)，3.66(s，3H)，4.21(m，2H)，5.11(s，0.5H)，5.12(s，0.5H)，6.7-6.8(m，1.26H),7.22-7.25(m，0.67H)，7.26(m，0.5H)，8.24(s，1H)，8.24(s，1H)，8.40(Bs，1H)；MS(EI，m/e)＝470(M⁺)。
步骤2：(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯苯并二氢吡喃-6-基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(72c)的制备
在将步骤1中制备的化合物72b(317mg，0.673mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中之后，将氢氧化钾(111mg，1.68mmol)和四丁基溴化铵(34mg)加入其中，并且将碘(0.21mL，3.36mmol)在室温下缓慢地加入其中。将反应物料在30℃下搅拌18小时，将冷却水加入其中，并且用2N的盐酸水溶液将所得的物质的pH调节至5至6。分离有机层，并且将水层用二氯甲烷萃取一次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，并且随后硅胶柱色谱法(流出物，正己烷/乙酸乙酯＝6/1)将残留物用纯化，得到为2种异构体混合物的72C(216mg，66纯化％)，并且将该化合物直接用于下一步反应。
MS(EI，m/e)＝484(M⁺)。
步骤3：(S)-2-(叔丁氧基)-2-((R)-4-(5-苯并二氢吡喃-6-基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(72)和(S)-2-(叔丁氧基)-2-((S)-4-(5-氯苯并二氢吡喃-6-基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(73)的制备
通过以按照实施例36的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率使化合物72C(216mg，0.445mmol)反应得到化合物，将该化合物分离成2个异构体并且使用硅胶柱色谱法(流出物，二氯甲烷/甲醇＝95/5)纯化，分别得到弱极性的化合物72(58mg，29％)和强极性的73(68mg，34％)。
72：¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.12(s，9H)，1.50(s，3H),2.11-2.06(m，2H)，2.31(s，3H)，2.80(s，3H)，2.87-2.82(m，2H)，3.75(s，3H)，4.85-4.19(m，2H)，5.18(s，1H)，6.79(d，J＝9Hz，1H)，6.96(d，J＝9Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝470(M⁺)。
73：¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.03(s，9H)，1.56(s，3H)，2.19-2.09(m，2H)，2.32(s，3H)，2.71(s，3H)，2.87-2.77(m，2H)，3.75(s，3H)，4.23-4.20(m，2H)，5.16(s，1H)，6.88(d，J＝9Hz，1H)，7.36(d，J＝9Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝470(M⁺)。
实施例74和75：(S)-2-(叔丁氧基)-2-((R)-4-(8-氟-5-甲基苯并二氢吡喃-6-基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(74)和(S)-2-(叔丁氧基)-2-((S)-4-(8-氟-5-甲基苯并二氢吡喃-6-基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(75)

步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(8-氟-5-甲基苯并二氢吡喃-6-基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(74a)的制备
在将化合物1x(425mg，1.25mmol)溶解于二甲基甲酰胺(6mL)中之后，将2-(8-氟-5-甲基苯并二氢吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(420mg，1.44mmol)、碳酸钾(520mg，3.76mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(290mg，0.25mmol)加入其中，并且将混合物在氮气氛中加热至130℃并且搅拌18小时。将反应物料冷却至室温，减压浓缩，并且随后用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝6/1)将残留物分离并且纯化，得到为2种异构体混合物的目标化合物74a(263mg，45％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.00(s，5.2H)，1.09(s，3.8H)，1.23(s，2H)，1.39(s，1.5H)，1.42(s，1.5H)，1.74(s，1.5H)，1.77(s，1.5H)， 2.04(t，2H)，2.28(s，3H)，2.62(m，2H)，2.64(s，1.5H)，2.69(s，1.5H)，3.58(s，1.5H)，3.64(s，1.5H)，4.30(m，2H)，5.15(s，1H)，6.75(d，J＝11.4Hz，0.5H)，7.06(d，J＝10.7Hz，0.5H)，8.30(Bs，1H)；MS(EI，m/e)＝468(M⁺)。
步骤2：(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((S)-4-(8-氟-5-甲基苯并二氢吡喃-6-基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(74b)和(2S)-2-(叔丁氧基)-2-((R)-4-(8-氟-5-甲基苯并二氢吡喃-6-基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(75b)的制备
在将步骤1中制备的化合物74a(260mg，0.555mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中之后，将氢氧化钾(91mg，1.38mmol)和四丁基溴化铵(28mg)加入其中，并且将碘(0.17mL，2.77mmol)在室温下缓慢地加入其中。将反应物料在30℃下搅拌18小时，将冷却水加入其中，并且用2N的盐酸水溶液将所得的物质的pH调节至5至6。在分离有机层并且将水层用二氯甲烷萃取一次之后，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，并且减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝6/1)将残留物的2个异构体分离并且纯化，分别得到强极性的异构体74B(112mg，43％)具有较和弱极性的异构体75b(80mg，30％)。
74B：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.00(s，9H)，1.47(s，3H)，1.73(s，3H)，2.11-2.15(m，2H)，2.27(s，3H)，2.65-2.67(m，2H)，2.73(s，3H)，3.63(s，3H)，3.74(s，3H)，4.27-4.30(m，2H)，5.12(s，1H)，7.03(d，J＝12Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝482(M⁺)
75B：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ，1.11(s，9H)，1.42(s，3H)，2.16-2.13(m，2H)，2.26(s，3H),2.73-2.69(m，2H)，2.77(s，3H)，3.57(s，3H)，3.74(s，3H)，4.31-4.29(m，2H)，5.11(s，1H)，6.76(d，J＝12Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝482(M⁺)
步骤3：(S)-2-(叔丁氧基)-2-((R)-4-(8-氟-5-甲基苯并二氢吡喃-6-基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(74)和(S)-2-(叔丁氧基)-2-((S)-4-(8-氟-5-甲基苯并二氢吡喃-6-基)-1,2,3,6-四甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(75)的制备
以实施例70和71的步骤3中相同方式将(S)-异构体74B(80mg，0.166mmol)和(R)-异构体75b(112mg，0.232mmol)水解，以分别得到目标化合物(S)-异构体74(59mg，76％)和(R)-异构体75(91mg，84％)。
74：¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.90(s，9H)，1.37(s，3H)，1.61(s，3H),2.02-1.98(m，2H)，2.19(s，3H)，2.60(s，3H)，2.60-2.58(m，2H)，3.62(s，3H)，4.14-4.11(m，2H)，5.08(s，1H)，6.98(d，J＝12Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝468(M⁺)。
75：¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ1.12(s，9H)，1.45(s，3H)，1.82(s，3H)，2.15-2.12(m，2H)，2.30(s，3H)，2.76(s，3H)，2.76(m，2H)，3.75(s，3H)，4.27-4.24(m，2H)，5.12(s，1H)，6.72(d，J＝12Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝468(M⁺)
实施例76：(S)-2-(叔丁氧基)-2-((R)-1-(环丙基甲基)-4-((R)-8-氟-5-甲基苯并二氢吡喃-6-基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(76)

步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-((R)-1-(环丙基甲基)-4-((R)-8-氟-5-甲基苯并二氢吡喃-6-基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(76a)的制备
用实施例74和75的步骤1和步骤2中同样的方法得到产率为65％ 的目标化合物76a，不同之处在于在步骤2中用环丙基碘代替碘甲基。所得到的物质是(R)-异构体，并且因为产量非常小所以忽略(S)-异构体。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.46-0.51(m，4H)，1.15(s，9H)，1.22(m，1H)，1.42(s，3H)，1.79(s，3H)，2.15(m，2H)，2.30(s，3H)，2.71(m，2H)，2.74(s，3H)，3.57(s，3H)，4.10(m，2H)，4.29(m，2H)，5.10(s，1H)，6.77(d，J＝12Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝522(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-((R)-1-(环丙基甲基)-4-((R)-8-氟-5-甲基苯并二氢吡喃-6-基)-2,3,6-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(76)的制备
以实施例72和73的步骤3中相同方式将(R)-异构体76a(68mg，0.13mmol)的甲基酯化合物水解，以得到目标化合物76(54mg，82％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.44-0.51(m，4H)，1.13(s，9H)，1.22(m，1H)，1.46(s，3H)，1.83(s，3H)，2.14(m，2H)，2.34(s，3H)，2.73(s，3H)，2.74(m，2H)，4.17(m，2H)，4.26(m，2H)，5.13(s，1H)，6.72(d，J＝12Hz，1H)；MS(EI，m/e)＝508(M⁺)。
实施例77：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(77)

步骤1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(77a)的制备
通过以实施例1的步骤1中相同方式，使化合物1n(200mg，0.482mmol)的反应，得到目标化合物77a(186mg，76％)，不同之处在于用2-(碘甲基)吡嗪(212mg，0.864mmol)(510mg，1.446mmol)代替碘甲 基并且在35℃下搅拌18小时。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，1.49(s，3H)，2.23(s，3H)，2.69(s，3H)，3.67(s，3H)，5.08(s，1H)，5.62(s，2H)，7.26(m，1H)，7.40-7.45(m，3H)，8.36(s，1H)，8.45(s，1H)，8.51(s，1H)：MS(EI，m/e)＝507(M⁺)。
步骤2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(77)的制备
通过以按照实施例36的步骤2中的相同方式、使用相同的溶剂和试剂以相同比率，使化合物77a(156mg，0.307mmol)反应，得到为白色固体的纯的目标化合物77(135mg，92％)。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.96(s，9H)，1.55(s，3H)，2.27(s，3H)，2.68(s，3H)，5.10(s，1H)，5.67(q，J＝8.13Hz，2H)，7.35(d，J＝7.98Hz，1H)，7.49(t，J＝6.18Hz，2H)，7.71(d，J＝7.68Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.46(s，1H)，8.55(s，1H)：MS(EI，m/e)＝493(M⁺)。
实验实施例1：本发明的化合物对HIV-1抑制作用研究和毒性试验
为了研究本发明的化合物对HIV-1的抑制作用，根据已知的方法(H.tanaka等，J.Med.Chem.,(医学有机化学杂质)，1991，34，349)，进行了如下对HIV-1抑制效果的体外试验。MT-4细胞作为宿主细胞，并且研究了本发明的化合物对病毒感染的MT-4细胞的细胞毒性的抑制程度。
首先，将MT-4细胞以1×10⁴细胞/孔的浓度分散在培养基中，并且接种HIV-1以使浓度为500TCI₅₀(在该细胞的50％被感染时的浓度)/孔。在接种之后，立即将细胞分散液以每板100微升转移至放置有本发明的化合物的样品的平的微量滴定板。将样品在17℃下培养大约4至5天，并且使用MTT法测定了病毒抑制效果。另外，还通过使用MTT方法测量实验性病毒感染细胞的存活能力来对细胞毒性进行测定。使用叠氮胸苷(AZT)和雷特格韦作为对照化合物。结果下表1中表示。
表1