氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物 本发明涉及氨氯地平(amlodipine)和阿托伐他汀(atorvastatin)的共同前体药物，其药学上可接受的酸加成盐，其药物组合物和使用这种前体药物和组合物治疗患心绞痛，动脉粥样硬化，结合高血压和高脂血症的患者，和治疗呈现出心脏危险症状的患者(包括人)的方法。
发明背景
3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)至甲羟戊酸的转化是胆固醇生物合成途径中的一种早期和限速步骤。此步骤是由HMG-CoA还原酶催化的。抑制素可抑制HMG-CoA还原酶催化此转化。因而，抑制素均是有效的降脂剂。
在美国专利第5,273,995(其引入此处作为参考)中公开的阿托伐他汀钙目前作为Lipitor销售，并具有下式
阿托伐他汀钙是HMG-CoA的选择性、竞争性抑制剂。因而，阿托伐他汀钙是有效的降脂化合物。阿托伐他汀的游离羧酸形式主要以下式的内酯形式存在，并在美国专利第4,681,893中公开，其引入此处作为参考。
氨氯地平和相关的二氢吡啶化合物在共同转让的美国专利第4,572,909中公开，其引入此处作为参考，它们是有效的抗-局部缺血剂和抗高血压剂。共同转让的美国专利第4,879,303，其引入此处作为参考，公开了氨氯地平苯磺酸盐(也称作氨氯地平苯磺酸盐)。氨氯地平和氨氯地平苯磺酸盐是有效和长效的钙通道阻断剂。因而，氨氯地平，氨氯地平苯磺酸盐和氨氯地平其它药学上可接受的酸加成盐作为抗高血压剂和抗局部缺血剂具有有效性。氨氯地平和其药学上可接受的酸加成盐也在共同转让的美国专利第5,155,120中公开，其在充血性心力衰竭的治疗中具有有效性。氨氯地平苯磺酸盐目前作为Norvasc销售。氨氯地平具有如下式
动脉粥样硬化是一种以不规则分布的脂类沉积在动脉(包括冠状动脉、颈动脉和外周动脉)的内膜中为特征地疾病。动脉粥样硬化性冠心病(以下称为“CHD”)占归因于心血管事件的所有死亡的大约53％。CHD占整个美国心血管保健花费的近一半(约500-600亿美元)，和全国每年医疗支出的约6％。尽管人们试图改善第二危险因素，例如特别是，吸烟，肥胖和缺乏锻炼，以及通过膳食的改进和药物疗法来治疗异常脂血症，但CHD在美国仍然是最普遍的死亡原因。
高血胆固醇和高血脂是与动脉粥样硬化发病有关的病症。众所周知，3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂可有效降低人血浆胆固醇，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平(Brown和Go1dstein，新英格兰医学杂志，1981，305，No.9，515-517)。现已证实降低LDL-C的水平可以预防冠心病(见，例如，斯堪的纳维亚西姆伐他汀生存研究组：对4444名冠心病患者进行的降低胆固醇的随机试验：斯堪的纳维亚西姆伐他汀生存研究(4S)，Lancet，1994，344，1383-89；和Shepherd，J.等，用普伐他汀在患高胆固醇血症的人中预防冠心病，新英格兰医学杂志，1995，333，1301-07)。
心绞痛是胸部剧烈的收缩疼痛，经常自心前区至左肩并向下至左臂辐射。通常心绞痛是由于心脏局部缺血，且通常是由冠心病引起的。
目前，症状性心绞痛的治疗各国之间明显不同。在美国，对于症状稳定的心绞痛患者通常是用外科手术或PTCA治疗的。经过PTCA或其它外科手术治疗的心绞痛患者经常会伴有并发症如再狭窄。这种再狭窄可以表现为对血管成形术诱发的创伤的短期增生反应，也可以表现为在移植血管和血管成形节段中动脉粥样硬化过程的长期发展。
对心绞痛症状的控制包括大量药物的使用，通常是下列种类两种或多种的组合：β-阻断剂，硝酸酯和钙通道阻断剂。即使不是全部，这些患者的大多数还需要用降脂剂治疗。国家胆固醇教育计划(NCEP)认为存在冠状动脉疾病的患者是需要侵入性控制升高的LDL-C的特殊人群。
氨氯地平通过降低总外周阻力，或后负荷来预防劳累性心绞痛患者的心肌缺血，其可以降低速率压力的乘积，从而降低任何特定锻炼水平下的心肌氧需求量。在血管痉挛性心绞痛患者中，已经证实氨氯地平可阻断收缩，从而恢复心肌氧供给。此外，氨氯地平可以通过扩张冠状动脉来增加心肌氧供给。
高血压常常与高脂血症共存，且两者均被认为是发展心脏病，最终导致不利的心脏事件的主要危险因素。这种危险因素的分类可能是由于共同的机理。此外，依从高血压控制的患者通常好于依从高脂血症的患者。因此，同时治疗这些疾病的单一疗法对患者是有利的。
冠心病是一种多因素的疾病，其发病率和严重性受脂类分布，糖尿病存在和患者性别的影响。发病率还受吸烟和左心室肥大的影响，其继发于高血压。为了显著减少冠心病的危险，控制整个危险谱是非常重要的。例如，高血压干预实验已经无法使归因于冠心病的心血管死亡率全部正常化。用胆固醇合成抑制剂对患有和没患冠状动脉疾病的患者进行治疗，可以降低心血管发病率和死亡率的危险。
Framingham心脏研究，一项正在进行的对成年男性和女性的预期性研究，已经显示某些危险因素可以用于预测冠心病的发展(见Wilson等，美国心脏病学杂志，1987，59(14)：91G-94G)。这些因素包括年龄，性别，总胆固醇水平，高密度脂蛋白(HDL)水平，收缩血压，吸烟，葡萄糖不耐性和心脏扩张(在心电图、超声心动图上的左心室肥大，或在胸部X-射线上的心脏增大)。使用多变量逻辑函数可以很容易地给计算器和计算机编程序，以便计算心血管事件的条件概率。这些基于5,209名参与Framingham研究的男性和女性的测定，评估了在不同随访期内冠状动脉疾病的危险。在任意选取的6年间隔中，模型化发病率自小于1％到大于80％。然而，这些发病率一般低于10％，在男性中很少超过45％，在女性中很少超过25％。
Kramsch等，人类高血压杂志，(1995)(增刊1)，53-59公开了钙通道阻断剂(包括氨氯地平)治疗动脉粥样硬化的用途。此参考文献进一步建议可以用氨氯地平和降脂剂的组合治疗动脉粥样硬化。人体试验已经证实钙通道阻断剂对于治疗早期动脉粥样硬化损伤是有益的。(见，例如，Lichtlen，P.R.等，硝苯地平对冠状动脉疾病的血管造影发展的延缓作用，Lancet，1990，335，1109-13；和Waters，D.等，评估钙通道阻断剂对冠状动脉粥样硬化发展影响的对比临床实验，循环，1990，82，1940-53)。US.4,681,893公开了某些抑制素，包括阿托伐他汀，是促血清脂质减少剂，且其在治疗动脉粥样硬化中是有效的。Jukema等，循环，1995(增刊1)，1-197公开了钙通道阻断剂与降脂剂(例如，HMG-CoA还原酶抑制剂)，特别是普伐他汀的组合具有协同作用的证据。Orekhov等，心血管药物与治疗，1997，11，350公开了氨氯地平与洛伐他汀组合治疗动脉粥样硬化的用途。
共同转让的国际专利申请公开号WO99/11259公开了氨氯地平和阿托伐他汀的组合。
发明概述
本发明涉及作为氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物的化合物和其药学上可接受的盐。
本发明特别涉及具有式I的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物，和其药学上可接受的盐。
本发明更特别涉及式I的化合物，其中二氢吡啶环4-位上的碳原子具有(R)-构型，和其药学上可接受的盐。
本发明还更特别涉及式I的化合物，其中二氢吡啶环4-位上的碳原子具有(S)-构型，和其药学上可接受的盐。
本发明还涉及氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物，它是具有式II的化合物，
其中R1和R2独立地选自H和(C1-C4)烷基。特别优选R1和R2各自是H，和其药学上可接受的盐。
本发明更特别涉及式II的化合物，其中二氢吡啶环4-位上的碳原子具有(R)-构型，和其药学上可接受的盐。
本发明还更特别涉及式II的化合物，其中二氢吡啶环4-位上的碳原子具有(S)-构型，和其药学上可接受的盐。
本发明还涉及4-(2-氯-苯基)-2-(2-[(5-{7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酰氧甲基}-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-氨基]-乙氧甲基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-乙基酯5-甲基酯。
本发明还涉及4-(2-氯-苯基)-2-(2-{7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酰氧甲氧羰基氨基}-乙氧甲基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-乙基酯5-甲基酯。
本发明还涉及药物组合物，它们包含氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明特别涉及这样一种组合物，其中的前体药物是4-(2-氯-苯基)-2-(2-[(5-{7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酰氧甲基}-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-氨基]-乙氧甲基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-乙基酯5-甲基酯或是4-(2-氯-苯基)-2-(2-{7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酰氧甲氧羰基氨基}-乙氧甲基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-乙基酯5-甲基酯。
本发明还涉及治疗患心绞痛哺乳动物的心绞痛的方法，包含给予所述哺乳动物心绞痛治疗有效量的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗患心绞痛哺乳动物的心绞痛的方法，包含给予所述哺乳动物心绞痛治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及治疗患高血压和高脂血症哺乳动物的高血压和高脂血症的方法，包含给予所述哺乳动物高血压和高脂血症治疗有效量的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗患高血压和高脂血症哺乳动物的高血压和高脂血症的方法，包含给予所述哺乳动物高血压和高脂血症治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及治疗患动脉粥样硬化哺乳动物的动脉粥样硬化的方法，包含给予所述哺乳动物抗动脉粥样硬化有效量的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐。本发明特别涉及那些情况，其中所述抗动脉粥样硬化的效果是通过动脉粥样硬化斑块发展的减缓而证明的，包括其中所述动脉粥样硬化斑块的形成在冠状动脉、颈动脉或在外周动脉系统中减缓。本发明还特别涉及那些情况，其中所述抗动脉粥样硬化的效果是通过动脉粥样硬化斑块的消退证明的，包括其中所述的消退发生在冠状动脉、颈动脉和/或外周动脉系统中。
本发明还涉及治疗患动脉粥样硬化哺乳动物的动脉粥样硬化的方法，包含给予所述哺乳动物抗动脉粥样硬化有效量的药物组合物，该药物组合物包含氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及控制有患不利心脏事件危险的哺乳动物心脏危险的方法，包含给予所述哺乳动物心脏危险治疗有效量的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及控制有患不利心脏事件危险的哺乳动物心脏危险的方法，包含给予所述哺乳动物心脏危险治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及通过给予哺乳动物(例如，人)本发明的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐而体内制备阿托伐他汀的方法。
本发明还涉及通过给予哺乳动物(例如，人)本发明的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐而体内制备氨氯地平的方法。
本发明还涉及用氨氯地平治疗哺乳动物的方法，包含给予所述哺乳动物本发明的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及用阿托伐他汀治疗哺乳动物的方法，包含给予所述哺乳动物本发明的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及药物组合物，它们包含一定数量的本发明氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐和一定数量的氨氯地平或其药学上可接受的盐，例如氨氯地平苯磺酸盐。
本发明还涉及药物组合物，它们包含一定数量的本发明氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐和一定数量的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐，例如阿托伐他汀的半钙盐。
本发明还涉及治疗哺乳动物心绞痛的方法，包含给予所述哺乳动物一定数量的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐和一定数量的氨氯地平或其药学上可接受的盐，例如氨氯地平苯磺酸盐。
本发明还涉及治疗哺乳动物动脉粥样硬化的方法，包含给予所述哺乳动物一定数量的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐和一定数量的氨氯地平或其药学上可接受的盐，例如氨氯地平苯磺酸盐。
本发明还涉及控制哺乳动物心脏危险的方法，包含给予所述哺乳动物一定数量的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐和一定数量的氨氯地平或其药学上可接受的盐，例如，氨氯地平苯磺酸盐。
本发明还涉及治疗患高血压和高脂血症哺乳动物的高血压和高脂血症的方法，包含给予所述哺乳动物一定数量的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐和一定数量的氨氯地平或其药学上可接受的盐，例如，氨氯地平苯磺酸盐。
本发明还涉及治疗哺乳动物心绞痛的方法，包含给予所述哺乳动物一定数量的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐和一定数量的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐，例如，阿托伐他汀的半钙盐。
本发明还涉及治疗哺乳动物动脉粥样硬化的方法，包含给予所述哺乳动物一定数量的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐和一定数量的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐，例如，阿托伐他汀的半钙盐。
本发明还涉及控制哺乳动物心脏危险的方法，包含给予所述哺乳动物一定数量的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐和一定数量的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐，例如，阿托伐他汀的半钙盐。
本发明还涉及治疗患高血压和高脂血症哺乳动物的高血压和高脂血症的方法，包含给予所述哺乳动物一定数量的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐和一定数量的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐，例如，阿托伐他汀的半钙盐。
本发明还涉及治疗哺乳动物的方法，包含给予所述哺乳动物一定数量的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐和一定数量的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐，例如，阿托伐他汀的半钙盐。
氨氯地平是外消旋化合物，这归因于二氢吡啶环4-位的手性碳原子。其R和S对映体可以按照Arrowsmith等，药物化学杂志，1986，29，1696描述的方法制备。氨氯地平的钙通道阻断活性基本上限制在S(-)异构体和含R(+)和S(-)形式的外消旋混合物中。(见国际专利申请号PCT/EP94/02697)。R(+)异构体没有多少，或根本没有钙通道阻断活性。然而，R(+)异构体是有效的平滑肌细胞迁移抑制剂。因而，R(+)异构体在治疗或预防动脉粥样硬化中是有效的。(见国际专利申请号PCT/EP95/00847)。基于上述，技术人员可以选择制备本发明化合物的异构体，其中氨氯地平部分是R(+)异构体，S(-)异构体或R(+)异构体和S(-)异构体的外消旋混合物。
此处和权利要求中使用的术语“心脏危险”意为受试者将来患上不利的心脏事件(如心肌梗塞，心动停止，心力衰竭或心肌缺血)的可能性。心脏危险是使用上述Framingham危险方程来计算的。术语“心脏危险的控制”意为基本上减少将来患不利心脏事件的危险。
发明详述
本发明的共同前体药物可以按照下列说明书和实施例的描述很容易地制备。特别是，为了制备具有式I结构的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物，在有适宜的碱和任选有催化剂如碘化钠存在的情况下，在反应惰性溶剂中使阿托伐他汀与1，3-二氧杂环戊烯酮衍生物，优选4，5-双(溴甲基)-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮反应。此处使用的术语“反应惰性溶剂”和“惰性溶剂”指的是溶剂或溶剂的混合物，其不与起始物质、试剂、中间体或产物以不利地影响所期望产物产率的方式相互作用。特别优选的这种溶剂是醋酸乙酯。用于此反应的适宜的碱包括无机碱，如碳酸钾和碳酸钠。该反应在0℃-大约室温进行约4-约16小时。优选在室温下进行反应大约8小时。将阿托伐他汀的中间体2-氧代-1，3-二氧戊环衍生物分离，并与氨氯地平和适宜的碱在反应惰性溶剂中反应。适宜的这种溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。反应在0℃-大约室温进行约4-约16小时。优选在0℃进行反应大约8小时。
为了制备具有式II结构的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物，将氨氯地平与氯甲酸氯甲基酯和适宜的有机碱在-10℃-大约室温的温度下在反应惰性溶剂中反应。优选此反应是在0℃的氯仿中进行的。用于此反应的优选的碱是吡啶。反应混合物通常加热至大约室温以进行反应。通常反应进行大约2-大约24小时，优选16小时。将残余物溶解在阿托伐他汀半钙盐的二甲基甲酰胺溶液中。反应混合物在约80℃加热大约22小时。
氨氯地平可以按照美国专利第4,572,909中描述的方法很容易地制备，该文献引入此处作为参考。目前作为Norvasc出售的氨氯地平苯磺酸盐可以按照美国专利第4,879,303中描述的方法制备，该文献引入此处作为参考。氨氯地平和氨氯地平苯磺酸盐是有效和长效的钙通道阻断剂。
氨氯地平的R和S对映体可以按照Arrowsmith等，药物化学杂志，1986，29，1696，中描述的方法制备。
阿托伐他汀可以按照美国专利第4,681,893中描述的方法制备，该文献引入此处作为参考。目前作为Lipitor出售的阿托伐他汀半钙盐可以按照美国专利第5,273,995中描述的方法很容易地制备，该文献引入此处作为参考。
术语“药学上可接受的酸加成盐”定义但不限制为如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，醋酸盐，苯磺酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐这样的盐。
氨氯地平和阿托伐他汀瞬时前体药物的酸加成盐可以通过其游离碱形式与适当的酸反应来制备。当盐是一元酸(例如，盐酸盐，氢溴酸盐，对甲苯磺酸盐，醋酸盐)，二元酸的氢盐形式(例如，硫酸氢盐，琥珀酸盐)或三元酸的二氢盐形式(例如磷酸二氢盐，柠檬酸盐)时，至少使用1摩尔当量，通常是一摩尔过量的酸。然而，当需要如硫酸盐，半琥珀酸盐，磷酸氢盐和磷酸盐这样的盐时，则通常使用适当且准确的化学当量的酸。游离碱与酸通常在共溶剂中结合，所期望的盐自其中沉淀出来，或可以通过浓缩和/或非溶剂的加入而分离。
此外，本发明氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物和其药学上可接受的盐可以水合物或溶剂化物的形式出现。所述水合物和溶剂化物也包括在本发明的范围之内。
本发明的共同前体药物，药物组合物和方法均适于治疗用途，可作为哺乳动物(特别是人)动脉粥样硬化，心绞痛，和以高血压和高脂血症共存为特征的病症的治疗药物。此外，因为这些疾病和病症与心脏病和不利的心脏病症的发展密切相关，这些化合物、组合物和方法通过其抗动脉粥样硬化、抗心绞痛、抗高血压和抗高脂血症的作用，在心脏危险的控制中是有效的。
本发明的化合物和组合物作为哺乳动物(例如，人)动脉粥样硬化治疗药剂的有效性是通过以下描述的常规测定法和临床记录中的本发明化合物和组合物的活性来证明的。
氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物治疗动脉粥样硬化的效果
此研究是对氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物对于冠状动脉和颈动脉疾病的发展/消退的作用的预期性随机评估。该研究用于说明氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物对于减缓或阻止已存在的冠状动脉疾病(CAD)的发展或使已存在的冠状动脉疾病消退是有效的，这可以在已确定患有疾病的受试者中，通过冠状血管造影或颈动脉超声的变化加以证实。
该研究是一种冠状动脉疾病的血管造影记录，其是对最少约500名受试者，优选约780-1200名受试者进行的双盲，安慰剂-对照试验。特别优选在该研究中对大约1200名受试者进行研究。在满足下述的一定进入标准之后，允许受试者进入本研究。
进入标准：允许进入此试验的受试者必须满足一定的标准。因而，受试者必须是成年人，男性或女性均可，年龄为18-80岁，其在冠状血管造影中表现出临床症状。在随后的评估中，受试者具有显著的病灶损伤，如30％-50％的血管造影存在，该评估是通过在一个最小节段(非PTCA，非旁路或非MI血管)中的定量冠状血管造影(QCA)进行的，其中判断该节段在未来的3年内不太可能需要干预。要求经受分析的节段尚未受到干预。由于经皮经腔心脏血管成形术(PTCA)是通过气囊导管的插入而干预节段的，因此需要分析非PTCA节段。还要求所分析的节段没有受血栓形成事件，如心肌梗塞(MI)的影响。因而需要非MI血管。所要分析的节段包括：左干，近端，中端和远端左前降支，第一和第二对角分支，近端和远端左旋动脉，第一或最大间隙钝形边缘，近端，中端和远端右冠状动脉。在有合格血管造影照片时，或在接受合格血管造影照片前3个月内，通过导管插入术或放射性核素心室造影术或ECHO心电图测定，受试者的射血分数大于30％，条件是没有发生干预事件，如血栓形成事件或手术，如PTCA。
通常，由于患者数量和任一设备的物理限制，该研究是在多个场所进行的。在进入研究时，受试者要经过定量冠状血管造影以及B-型颈动脉超声照相，并在指定的测试中心对颈动脉的顺应性进行评估。这给每个受试者建立了基线。一旦允许进入试验，受试者随机地接受氨氯地平苯磺酸盐(10mg)和安慰剂或阿托伐他汀钙(10mg)和安慰剂或氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐(大约5-160mg)。该方案中上述所有剂量均是每日剂量。氨氯地平苯磺酸盐的用量可以根据需要而变化。通常，受试者在开始时摄入10mg，然后根据临床医生的决定逐渐降至5mg。
对受试者监测1-3年，通常优选3年。在整个研究过程中，以规则的间隔对颈动脉动脉粥样硬化和顺应性进行B型颈动脉超声评估。通常，6个月的间隔较为适宜。此评估通常是用B超设备进行的。然而，本领域的技术人员也可以使用其它方法进行此评估。
冠状血管造影在1-3年的治疗期结束时进行。基线和治疗后的血管造影照片以及干预颈动脉B超可用来评估新的损伤或已存在的动脉粥样硬化损伤的发展。动脉顺应性的测量值用来评估相对于基线和6个月评估期的变化。
此研究的首要目的是为了说明，氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐可以降低动脉粥样硬化损伤的发展，其是通过对患临床冠状动脉疾病的受试者进行定量冠状血管造影(QCA)而测定的。QCA可以测定所测动脉腔内的通畅程度。
本研究的第一终点是冠状动脉树平均节段直径均值的变化。因此，动脉节段的直径可沿着该节段长度的方向在各个部分进行测量。然后确定该节段的平均直径。在确定了许多节段的平均节段直径后，确定所有节段均值的平均值，以得到平均节段直径的均值。摄入氨氯地平和阿托伐他汀共同前体药物或其药学上可接受盐的受试者的平均节段直径更缓慢地减小，并完全停止，或平均节段直径增加。这些结果分别代表动脉粥样硬化缓慢发展，动脉粥样硬化停止发展和动脉粥样硬化消退。
本研究的第二个目的是证实氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐可以减少颈动脉动脉粥样硬化的发展速率，其是通过对12个不同壁节段的平均最大内膜-中间厚度的测量值(平均最大值)作为时间函数的斜率进行测定的。摄入氨氯地平和阿托伐他汀共同前体药物或其药学上可接受盐的受试者的内膜-中间厚度更缓慢地增加，停止增加或降低。这些结果分别代表动脉粥样硬化缓慢发展，动脉粥样硬化停止发展和动脉粥样硬化消退。
本发明化合物和组合物作为哺乳动物(例如，人)心绞痛治疗药剂的有效性是通过以下描述的常规测定法和临床记录中，本发明化合物和组合物的活性来证实的。
氨氯地平和阿托伐他汀共同前体药物治疗心绞痛的效果
本研究是说明氨氯地平和阿托伐他汀共同前体药物或其药学上可接受的盐治疗症状性心绞痛的有效性的，双盲，平行，随机研究。
进入标准：受试者是年龄在18-80岁之间的男性或女性，有过典型胸部疼痛史，并伴有下列心脏局部缺血的客观证据之一：(1)应激试验节段自ECG升高约1毫米或更多；(2)踏车应激试验呈阳性；(3)超声显示新的壁运动异常；或(4)冠状血管造影照片有明显的限定狭窄。通常，大约30-50％的狭窄被认为是明显的。
对每个受试者评估大约10-32周。通常至少需要10周来完成本研究。在此筛选中应有充足的受试者，以确保对大约200-800名受试者，优选大约400名受试者进行评估以完成该研究。在4周内对受试者进行筛选，以使其符合上述进入标准。在符合筛选标准之后，洗掉受试者目前使用的抗心绞痛药物，并使其稳定在长效硝酸酯如硝酸甘油，异山梨醇-5-单硝酸酯或异山梨醇二硝酸酯上。术语“洗掉”与此筛选连用时，表示停止服用目前的抗心绞痛药物，以使所述全部药物基本上自受试者体内清除。8周时间是优选的洗掉期且受试者对所述硝酸酯建立了稳定的剂量。在长效硝酸酯稳定剂量下，每周发作一次或两次心绞痛的受试者一般允许跳过洗掉期。受试者稳定在硝酸酯上后，受试者进入随机阶段，条件是受试者每周持续发作一次或两次心绞痛。在随机阶段，受试者被随机置于下述四组研究中的一组。在完成洗掉阶段后，符合进入标准的受试者经过24小时移动心电图(ECG)如Holter监测，运动应激试验如踏车，并使用PET(光子发射断层照相术)扫描评估心肌灌注，以建立每位受试者的基线。当进行应激试验时，踏车的速度和踏车的坡度可以由技师控制。踏车的速度和坡度的角度在试验期间逐渐增加。各速度和坡度增加之间的时间间隔通常使用改进的Bruce方案来确定。
在完成基线调查后，受试者开始下列四组研究中的一组：(1)安慰剂；(2)阿托伐他汀钙(大约2.5-大约160mg)；(3)氨氯地平苯磺酸盐(大约2.5-大约20mg)；或(4)氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物(大约5-160mg)。然后对受试者监测2-24周。本领域的技术人员可以理解，氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物的药学上可接受的盐也可用于本研究的第四组中。这些其它形式的氨氯地平和阿托伐他汀共同前体药物的剂量的计算可以很容易地通过与所涉及物质的分子量的简单比率来完成。
监测期结束之后，受试者经过以下调查：(1)24小时移动ECG，如Holter监测；(2)运动应激试验(例如，使用所述改进Bruce方案的踏车)；和(3)使用PET扫描的心肌灌注评估。患者每天仍有疼痛的局部缺血事件和硝酸甘油的消耗。通常期望准确记录试验期间患者心绞痛发作的次数。因为患者通常摄入硝酸甘油来减轻心绞痛发作的疼痛，因此患者服用硝酸甘油的次数可以合理准确地记录心绞痛发作的次数。
为了证实本发明化合物和组合物的效果，并确定本发明共同前体药物的给药剂量，进行试验的人员可以使用所述试验评估受试者。通过用ECG检测，成功的治疗可以使局部缺血事件的发生率较低，使受试者更长时间或更高强度水平地踏车，或在踏车运动时没有疼痛，或在光子发射断层照相(PET)上产生更好的灌注或较少的灌注缺损。
本发明化合物和组合物作为治疗患高血压并高脂血症哺乳动物(例如，人)的高血压和高脂血症的药物的有效性是通过下述常规测定法和临床方案中的本发明化合物和组合物的活性来证实的。
氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物治疗同时患有高血压和高
脂血症患者的效果
此研究是说明氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐控制轻度，中度，或重度高血压和高脂血症受试者的高血压和高脂血症效果的双盲，平行，随机研究。
对每个受试者评估10-20周，优选14周。要有充足的受试者供筛选，以确保评估约400-800个受试者，以完成此研究。
进入标准：受试者是年龄在18-80岁之间的，同时患有高血压和高脂血症的男性或女性。高脂血症的存在是通过评估与某些阳性危险因素有关的受试者的低密度脂蛋白(LDL)水平来证实的。如果受试者没有冠心病(CHD)，且阳性危险因素少于2个，那么如果受试者的LDL大于或等于190，则认为受试者患有高脂血症。如果受试者没有CHD，且有两个或多个阳性危险因素，那么如果受试者的LDL大于或等于160，则认为受试者患有高脂血症。如果受试者患有CHD，那么如果受试者的LDL大于或等于130，则认为受试者患有高脂血症。
阳性危险因素包括：(1)男性超过45岁；(2)女性超过55岁，其中所述女性没有经受激素替代疗法(HRT)；(3)早发性心血管疾病的家族史；(4)受试者目前是个吸烟者；(5)受试者患有糖尿病；(6)HDL小于45；和(7)受试者患高血压。HDL高于60被认为是阴性危险因素，且可以抵消上述阳性危险因素之一。
静息舒张压(BP)大于90或静息收缩压BP大于140，则表明有高血压存在。所有血压通常是由间隔5分钟的3次测量的平均值来确定的。
对受试者进行筛选，使其符合上述进入标准。满足所有筛选标准后，洗掉受试者目前所用的抗高血压药和降脂剂，并将受试者置于NCEPATP II的饮食步骤1。在NCEP ATP II(成人治疗方案，第二次修订版)的饮食步骤1提出了可作为总热量摄取的一部分而消耗的饱和和不饱和脂肪的量。与此筛选有关的术语“洗掉”指的是停止服用目前使用的抗高血压药和降脂剂，以便使所述药物基本上从受试者的体内清除。最新诊断过的受试者通常不进行治疗，直到试验开始。这些受试者也被置于NCEP的饮食步骤1。在4周的洗掉和饮食稳定期后，对受试者进行下列基线调查：(1)血压和(2)禁食脂类筛选。禁食脂类筛选确定受试者在禁食状态的基线脂类水平。通常，受试者禁食12小时，然后测量脂类水平。
在完成基线调查之后，受试者开始服用下列药物之一：(1)固定剂量的氨氯地平苯磺酸盐，通常约2.5-10mg；(2)固定剂量的阿托伐他汀钙，通常约10-80mg；或(3)氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物(约5-160mg)。受试者保持这些剂量最少6周，通常不超过8周。本领域的技术人员可以理解，氨氯地平和阿托伐他汀共同前体药物的药学上可接受的盐也可以用于本调查的第三组。这些形式的氨氯地平和阿托伐他汀共同前体药物的剂量的计算可以很容易地通过与所涉及物质的分子量的简单比率来完成。受试者在6-8周结束之后返回测试中心，然后重复基线评估。将研究结束后受试者的血压与受试者刚刚进入时的血压进行比较。脂类筛选测定受试者的总胆固醇，LDL-胆固醇，HDL-胆固醇，甘油三酯，apoB，VLDL(极低密度脂蛋白)和脂类的其它成分。治疗后得到的数值较之治疗前值的改善表明试验化合物的有效性。
本发明的化合物和组合物作为控制有不利心脏事件危险的哺乳动物(例如，人)心脏危险的药物的有效性，是通过本发明化合物和组合物在下述常规测定法和临床方案中的活性来证实的。
氨氯地平和阿托伐他汀共同前体药物对将来有心血管事件危险的受试者的效果
本研究是说明氨氯地平和阿托伐他汀共同前体药物或其药学上可接受的盐在存在未来心血管事件危险性的受试者中，降低未来事件总危险性计算值的效果的双盲，平行，随机研究。此危险性是用Framingham危险方程计算的。如果受试者与用Framingham危险方程计算的平均值间存在一个以上的标准偏差，则该受试者被认为存在发生未来心血管事件的危险性。该研究用于评估氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物控制心血管危险的效果，其是通过同时控制患轻度至中度高血压和高脂血症患者的高血压和高脂血症进行的。
对每个受试者评估10-20周，优选14周。募集足够的受试者，以确保评估约400-800个受试者，以完成该研究。
进入标准：本研究所包括的受试者是年龄在18-80岁间的男性或女性成年受试者，其基线为5年的危险性，所述危险性高于通过Franmingham心脏研究确定的所述受试者年龄和性别的中值，其中该研究是一种对成年男女进行的预期性研究，它说明某些危险因素可用来预测冠心病的发展。对年龄，性别，收缩压和舒张压，吸烟习惯，是否存在糖不耐受，是否存在左心室肥大，超过Framingham人口标准一个标准偏差以上的血清胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)全部进行评估，以确定患者是否有发生不利心脏事件的危险性。将危险因素的值代入Framingham危险方程中，并进行计算，以确定受试者是否存在发生未来心血管事件的危险性。
筛选受试者以使其符合上述进入标准。满足所有筛选标准之后，洗掉患者目前使用的抗高血压药和降脂剂，以及任何可能影响筛选结果的其它药物。然后将受试者置于如上面高血压和高脂血症部分所述的NCEP ATP II的饮食步骤1。最新诊断过的受试者通常不进行治疗，直到试验开始。这些受试者也被置于NCEP ATP II的饮食步骤1。4周的洗掉和饮食稳定期后，对受试者进行下列基线调查：(1)血压；(2)禁食；(3)脂类筛选；(4)葡萄糖耐受试验；(5)ECG；和(6)心脏超声。这些试验是使用本领域技术人员公知的标准方法进行的。ECG和心脏超声通常用于测定是否存在左心室肥大。
在完成基线调查之后，患者开始服用下列药物之一：(1)固定剂量的氨氯地平(约2.5-10mg)；(2)固定剂量的阿托伐他汀(约10-80mg)；或(3)氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物(约5-160mg)。本领域的技术人员都会理解，氨氯地平和阿托伐他汀共同前体药物的药学上可接受的盐也可用于本发明中。这些其它形式的氨氯地平和阿托伐他汀共同前体药物的剂量的计算可以很容易地通过与所涉及物质的分子量的简单比率来完成。患者保持这些剂量，并被要求在6-8周内返回，以重复基线评估。此时，将新的数值代入Framingham危险方程，以确定受试者未来心血管事件的危险性是否降低，升高或没有改变。
以上测定方法证实了氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物或其药学上可接受的盐治疗心绞痛，动脉粥样硬化，高血压和高脂血症，和控制心脏危险的有效性，同时还提供了对本发明化合物之间的活性进行比较以及与其它已知化合物的活性进行比较的方法。这些对比结果可用于确定哺乳动物，包括人治疗这类疾病的剂量水平。
下列给药剂量和在说明书和权利要求书中给出的其它给药剂量是针对体重约65kg-约70kg的普通人类受试者的。本领域的技术人员可以很容易地根据患者的病史以及所存在的疾病如糖尿病确定出体重在65kg-70kg范围之外的患者所需的剂量。此处和权利要求中所给出的所有剂量均为每日剂量。
通常，根据本发明，氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物通常是以约2.5mg-约20mg的剂量给药的。本领域的技术人员可以理解，氨氯地平和阿托伐他汀共同前体药物的游离碱形式或其它的盐形式也可用于本发明。这些其它形式氨氯地平和阿托伐他汀共同前体药物的给药剂量的计算是通过与所涉及物质的分子量进行简单的比较来完成的。
本发明的化合物通常是以药物组合物的形式给药的，该药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。因而，本发明的化合物可以任何常规的口服，胃肠外或透皮给药形式单独地或共同地给药。
用于口服给药的药物组合物可以是溶液，混悬液，片剂，丸剂，胶囊，粉末等形式。含各种赋形剂如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸钙的片剂可以与各种崩解剂如淀粉，优选马铃薯或木薯淀粉，和某些复合硅酸盐，连同粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯胶一起使用。此外，润滑剂如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石对于制备片剂往往是非常有用的。相似类型的固体组合物也可用作软-和硬-填充的明胶胶囊的填充物；这方面的优选材料还包括乳糖或奶糖，和高分子量的聚乙二醇。当需要用含水混悬液和/或酏剂进行口服给药时，本发明的化合物可与各种甜味剂，矫味剂，着色剂，乳化剂和/或混悬剂，及稀释剂如水，乙醇，丙二醇，甘油及其各种组合结合使用。
本发明的组合物还可以控释制剂，如缓释或快释制剂的形式给药。本发明化合物的这种控释给药制剂可以使用本领域技术人员熟知的方法来制备。优选的给药方法是由护理医师或本领域的其它本领域的技术人员在评估了受试者的病症和需要之后作出决定的。
胃肠外给药可以使用在芝麻油或花生油或含水丙二醇中形成的溶液，和相应的水溶性盐的无菌水溶液。如果需要，可以将这种含水溶液进行适当地缓冲，并首先用充足的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些含水溶液特别适于静脉内，肌肉内，皮下和腹腔内注射。就此而论，所用的无菌含水介质可以很容易地通过本领域技术人员公知的标准技术来制备。
制备各种具有一定量活性成分的药物组合物的方法对于本领域的技术人员来说是已知的，或由于此公开的内容而对其是显而易见的。例如，参见Remington药物科学，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，第19版(1995)。
本发明的药物组合物可以包含0.1％-95％，优选1％-70％的本发明化合物。在任何情况下，所要给药的组合物将包含对所要治疗受试者的病症或疾病有效量的一定量本发明化合物。
应当理解，本发明不仅限于所描述的具体实施方案，在不背离下列权利要求所定义的精神和范围的情况下，可以进行各种变化和改进。
实施例1
4-(2-氯-苯基)-2-(2-[(5-{7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酰氧甲基}-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-氨基]-乙氧甲基}-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-乙基酯5-甲基酯
5℃时，将4，5-双(溴甲基)-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(10g，36.8mmol)的醋酸乙酯(10ml)溶液滴加到阿托伐他汀(7.45g，12.9mmol)、碳酸氢钾(3g)和碘化钠(0.05g)的醋酸乙酯(60ml)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中，室温搅拌该混合物8小时。边搅拌边加入冷水(30ml)，并分离有机相，用5％含水氯化钠清洗，并在无水硫酸钠上干燥。减压下除去溶剂并用硅胶柱色谱纯化残余物，以生产阿托伐他汀的5-溴甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯。0℃搅拌阿托伐他汀的5-溴甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯(7.7g，10mmol)，氨氯地平(5.25g，10mmol)和碳酸氢钾(1g，10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)混合物8小时。在真空中除去溶剂，并在氯仿中溶解残余物。用水清洗氯仿溶液，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩，以生产实施例1的标题化合物。
实施例2
4-(2-氯-苯基)-2-(2-{7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-吡略-1-基]-3，5-二羟基-庚酰氧甲氧羰基氨基}-乙氧甲基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-乙基酯5-甲基酯
将氯甲酸氯甲基酯(2.85g，22mmol)加到氨氯地平(10.5g，20mmol)和吡啶(1.6g)的300ml氯仿溶液中，所述溶液在冰浴中冷却。室温搅拌反应混合物16小时，用水清洗，干燥(无水硫酸钠)并在减压下浓缩。将残余物溶解在含阿托伐他汀(10.75g，0.018mol)钙盐的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，并在80℃加热反应混合物20小时。在真空中除去二甲基甲酰胺，并将残余物与氯仿-己烷研磨，以生产实施例2的标题化合物。