用于制备具有5-羟色胺-2受体拮抗作用和α1-阻断作用 的化合物的中间体及其制法 本发明是1998年12月15日递交的申请号为98802887.5，发明名称为“具有5-羟色胺-2受体拮抗作用和α1-阻断作用的吡咯噻嗪和吡咯硫杂吖庚因化合物”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及新的吡咯磺酰胺衍生物，更具体地，本发明涉及吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪衍生物、吡咯并[3，4-e][1，2]噻嗪衍生物、吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因衍生物和吡咯并[3，4-f][1，2]硫杂吖庚因衍生物，以及它们的盐。所说的衍生物和其盐具有选择性良好的强5-羟色胺-2受体拮抗作用，被用于预防和治疗局部缺血性心脏病如心绞痛、心律不齐、心肌梗塞、充血性心力衰竭和PTCA后再狭窄(post-PTCA restenosis)，脑血管障碍如脑血管梗塞和蛛网膜下出血后脑的后遗症，外周循环障碍如闭塞性动脉硬化、闭塞性血栓脉管炎和雷诺病，以及高血压症；所述衍生物的制备方法；含有这些衍生物作为活性成分的药物。
背景技术
5-羟色胺是富含在血小板中的一种化合物，它是血液的组分，并且也存于中枢神经系统，作为神经递质。在血小板中，当受到血栓烷A2、ADP和胶原蛋白等刺激时会释放出5-羟色胺，通过活化血小板的5-羟色胺-2受体和血管平滑肌细胞，它对各种血小板凝聚因子地释放具有协同作用，并且通过α1-受体对去甲肾上腺素引起的血管收缩也有协同作用，因此，会导致强的血小板凝聚和血管收缩[P.M.Vanhoutte，心血管药理杂志(“Journal of Cardiovascular Pharmacology”)，Vol.17(Supple.5)，S6-S12(1991)]。
已知5-羟色胺还可以促进血管平滑肌细胞的增生[S.Araki等，动脉粥样硬化(“Atherosclerosis”)，Vol.83，pp.29-34(1990)]。特别是在动脉粥样硬化或心肌梗塞引起内皮细胞的伤害时，5-羟色胺会加剧血管收缩和血栓的形成，从而引起，甚至停止向心肌、脑和外周器官供血[P.Golino等，新英格兰医学杂志(“The New England Journal ofMedicine”)，Vol.324，No.10，pp.614-648，(1991)；Y.Takiguchi等，血栓形成与淤血(“Thrombosis and Haemostasis”)，Vol.68(4)，pp.460-463(1992)；A.S.Weyrich等，美国生理学杂志(“AmericanJournal of Physiology”)，Vol.263，H349-H358(1992)]。5-羟色胺或5-羟色胺-2受体的这些作用引起了人们的注意，进行了各种尝试，试图用5-羟色胺-2受体拮抗剂作为治疗心脏、大脑和外周组织局部缺血的药物。
以沙波格来(sarpogrelate)为先导，已知某些化合物具有5-羟色胺-2受体拮抗作用。但是它们不包括任何具有吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪骨架、吡咯并[3，4-e][1，2]噻嗪骨架、吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因骨架或吡咯并[3，4-f][1，2]硫杂吖庚因骨架的化合物。那些已知具有5-羟色胺-2受体拮抗作用的那些化合物在效力、毒性、副作用或其他类似问题上都存在许多需要改进的地方。另一方面，把同时具有抗5-羟色胺作用和α1-阻断作用的药物用于治疗和预防高血压和局部缺血心脏病时被认为是特别有效的药物，因为他们有可能减少诸如直立性高血压和反射性心动过速的副作用，由α1-阻断作用和高血压而造成的抗高血压作用所诱导的这些副作用对局部缺血心脏病而言是严重的危险因素。
发明内容
根据前文所述情况，本发明人对具有强5-羟色胺-2受体拮抗作用和低毒性和较小副作用的，用于治疗和预防局部缺血心脏病，脑血管障碍和外周循环障碍的多种化合物进行了广泛的研究。结果发现下文通式(I)所表示的吡咯磺酰胺能够满足上述要求。本发明人还发现按照本发明的化合物还包括了同时具有α1-阻断作用的化合物，这些化合物用作抗高血压等疾病的药物时副作用较小，可被广泛的用于治疗和预防循环系统的疾病。
在上述发现的基础上完成了本发明。本发明的首要的目的是提供了吡咯磺酰胺衍生物或其盐，所述的吡咯磺酰胺衍生物用下面的式(I)表示：
其中
环P表示
是指由下式结构表示的吡咯环：
或
其中R表示烷基、环烷基、环烷基-烷基或取代或未取代的芳烷基；
虚线是指有或没有键；以及，当虚线表示的键存在时，没有Z2，而Z1表示氢原子；而当虚线表示的键不存在时，Z1表示氢原子而Z2表示羟基；或Z1和Z2结合在一起表示氧原子或NOR1基团，其中R1表示氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的芳基；
l表示0或1；
A表示取代或未取代的亚烷基，取代或未取代的亚烯基，或取代或未取代的亚炔基；和
Y表示下述基团：
其中W表示CH、C＝或氮原子；以及当W表示CH时，m为0或1，B表示羰基、磺酰基、亚烷基、亚烯基、其中R2为取代或未取代的芳基的-C(OH)R2-基团、其中R3为取代或未取代的芳基的-CHR3基团，或者表示取代或未取代的环或无环的缩醛基团；当W表示C＝时，m为1，B表示下述基团：
其中的双键偶合于W，以及R4表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的芳烷基；当W表示氮原子时，m为0或1，B表示羰基、磺酰基、亚烷基、亚烯基或其中R5为取代或未取代的芳基的-CHR5-基团；E1和E2各自独立地表示氢原子或低级烷基；以及D表示取代或未取代的芳族烃基，或取代或未取代的芳杂环基基团。
本发明的另一目的是提供了制备式(I)的吡咯磺酰胺衍生物或其盐的方法。
本发明的另一目的是提供一种药物，其中含有式(I)的吡咯磺酰胺衍生物或其药用盐作为活性成分，可用于治疗循环系统的疾病。
实现本发明的最佳方式
在本发明的吡咯磺酰胺衍生物(I)中，环P表示下述吡咯环之一：
或
其中R具有上文所述定义。
优选的键合于吡咯环的氮原子的R基团的实例包括：优选具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基；具有3-8个碳原子的环烷基基团，例如环丙基、环戊基和环己基基团；具有4-8个碳原子的环烷基烷基基团，例如环丙基甲基、环己基甲基和环己基乙基基团；具有7-22个碳原子的芳烷基基团，例如二苯基甲基、苄基和苯乙基基团。上述各个基团的一个或多个氢原子可被相应数目的例如下述的基团所取代：如氟、氯和/或溴的卤原子，例如甲基和/或乙基的优选是1-4个碳原子的烷基基团，和/或例如甲氧基和/或乙氧基的优选是1-4个碳原子的烷氧基基团。其中特别优选甲基和乙基。
另外，按照本发明的式(I)化合物中的l表示0或1，环P和l结合的优选实例可以是(A)和1，(A)和0，以及(B)和1。其中(A)和1以及(A)和0相结合是特别优选的。
另一方面，本发明式(I)化合物中的A基团的优选实例可包括：具有2-10个碳原子的直链或支链的亚烷基基团，例如亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和八亚甲基；具有4-10个碳原子的直链或支链的亚链烯基基团，例如1，4-亚丁-2-烯基和1，5-亚戊-3-烯基；具有4-10个碳原子的直链或支链的亚炔基基团，例如1，4-亚丁-2炔基和1，5-亚戊-3-炔基。上述各个基团的一个或多个氢原子可被相应数目的例如氟、氯和/或溴的卤原子取代。上述基团中特别优选的是三亚甲基和四亚甲基。
还有，本发明式(I)化合物中的Z1和Z2基团的优选实例包括下述形式的结合：当虚线指示的键存在时，没有Z2基团，以及Z1基团表示氢原子；当虚线指示的键不存在时，Z1表示氢原子而Z2表示羟基，或Z1和Z2结合在一起表示氧原子或NOR1基团。
在NOR1基团中，优选的R1基团的实例包括氢原子；优选具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基基团，例如甲基和乙基；具有6-14个碳原子的芳基基团，例如苯基和萘基基团；具有7-22个碳原子的芳烷基基团，例如苄基和苯乙基基团。上述各个基团的一个或多个氢原子可被相应数目的例如下述的基团所取代：如氟、氯和/或溴的卤原子，例如甲基和/或乙基的优选是1-4个碳原子的烷基基团，和/或例如甲氧基和/或乙氧基的优选是具有1-4个碳原子的烷氧基基团。其中特别优选的是氢原子和甲基。
在本发明的式(I)化合物中，Y是下述基团：
其中B、D、E1、E2、W和m如上文定义。该基团是下式的基团：
其中E1、E2和W如上文定义，是由哌啶或哌嗪衍生的杂环基团，环上有二个或少于二个的氢原子可被相应数目的1-4个碳原子的烷基，例如甲基和/或乙基所取代。
当上述基团是由哌啶衍生的杂环基团时，m为0或1(条件是当m表示1时W表示C＝)；B表示羰基、磺酰基、亚烷基(优选1-4个碳原子的亚烷基，亚甲基是特别优选的)，亚烯基(优选2-5个碳原子的亚烯基，1，3-亚丙-2-烯基是特别优选的)，其中R2为6-14个碳原子的芳基如苯基或萘基的-C(OH)R2-基团(其中的一个或多个氢原子可被取代)，其中R3为6-14个碳原子的芳基如苯基或萘基的-CHR3基团(其中的一个或多个氢原子可被取代)，下述基团：
其中的双键偶合于W，以及R4表示6-14个碳原子的芳基如苯基或萘基，或7-22个碳原子的芳烷基基团，例如苄基和苯乙基，并且这些基团可以是取代的形式，或者表示环或无环的缩醛基团，其中的一个或多个氢原子可被取代。
环或无环的缩醛基团的实例包括：
和
在上述B基团的定义中，R2、R3和R4基团上的取代基的优选实例包括一个或多个具有1-4个碳原子的烷基基团，例如甲基和乙基；具有6-14个碳原子的芳基基团，例如苯基和萘基基团；卤原子，例如氟、氯和/或溴原子；具有1-4个碳原子的烷氧基，例如甲氧基和乙氧基；羟基基团；氰基基团；和硝基基团。
环或无环的缩醛基团的取代基的例子是卤原子，例如氟、氯和/或溴原子；具有1-4个碳原子的烷基基团，例如甲基和乙基；具有6-14个碳原子的芳基基团，例如苯基和萘基基团；具有7-22个碳原子的芳烷基基团，例如苄基和苯乙基；具有1-4个碳原子的亚烷基(此处为RCH＝)基团，例如亚甲基CH2＝和亚乙基CH3CH＝基团。
作为优选的B基团，优选的是羰基。
当杂环基基团是由哌嗪衍生的基团时，m为0或1(优选0)；B表示羰基、磺酰基、亚烷基(优选1-4个碳原子的亚烷基，亚甲基是特别优选的)，亚烯基(优选3-6个碳原子的亚烯基，1，3-亚丙-2-烯基是特别优选的)，其中R5为6-14个碳原子的芳基如苯基或萘基的-CHR5基团。
所述的R5基团可进一步地被一个或多个下述基团取代：卤原子，例如氟、氯和/或溴原子；优选具有1-4个碳原子的烷基，例如甲基和/或乙基；优选具有1-4个碳原子的烷氧基，例如甲氧基和/或乙氧基；羟基基团和/或其它类似基团。
作为优选的B基团，优选的是取代或未取代的苯基亚甲基基团。
优选的D基团的实例包括具有6-28个碳原子的芳族烃基，例如其中有一个或多个氢原子被取代的苯基，和其中有一个或多个氢原子被取代的萘基。
其它优选的D基团的实例包括芳族杂环基团，其中优选的是单环或双环的，并且含有三个或少于三个杂原子的基团，例如吡啶基、嘧啶基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基和吲哚基基团，其中的一个或多个氢原子可被取代。杂原子的实例可以是氧、硫和氮原子。
上述芳族烃基或芳族杂环基团的取代基的实例可包括：卤原子，例如氟、氯和/或溴原子；优选具有1-4个碳原子的烷基基团，例如甲基和乙基；优选具有1-4个碳原子的烷氧基基团，例如甲氧基和乙氧基；具有6-14个碳原子的芳基基团，例如苯基和萘基基团；具有7-22个碳原子的芳烷基基团，例如苄基和苯乙基；优选具有7-22个碳原子的芳烷氧基基团，例如苄氧基；氰基；硝基；羧基；烷氧羰基(其醇的部分优选具有1-6个碳原子)；低级烷基磺酰氨基(其烷基部分优选具有1-4个碳原子)；氨基甲酰基和羟基基团。
在基团D的实例中，优选的包括苯基，该基团可以是未取代的，或是被一个或多个卤原子、烷氧基和/或羟基基团所取代；苯并异噻唑基，该基团可以是未取代的，或是被一个或多个卤原子所取代；苯并异噁唑基，该基团可以是未取代的，或是被一个或多个卤原子所取代；吲唑基，该基团可以是未取代的，或是被一个或多个卤原子所取代。特别优选的是未取代的苯基，和被一个或多个氟原子、甲氧基和/或羟基基团取代的苯基。
很多本发明的化合物(I)具有异构体。应该注意的是这些异构体和它们的混合物都包括在本发明的范围之内。
本发明的吡咯磺酰胺衍生物(I)可用各种方法制备。但是，优选，例如，用下述方法1所得到的吡咯磺酰胺衍生物(IIa)或(IIa’)，按照从方法2起所描述的任何一种方法制备其中的一种。
方法1
用作原料的吡咯磺酰胺衍生物(IIa)和(IIa’)可以用例如下述的方法合成：
方法(a)
式(IIa)和(IIa’)化合物可按照下述流程制得，这就是说，将式(XII)表示的1-取代吡咯-3-磺酸或其盐转化成式(XIII)的1-取代吡咯-3-磺酰卤，使(XIV)表示的甘氨酸、β-丙氨酸或它们的衍生物或它们的有机或无机酸盐与式(XIII)化合物进行反应，并在必要时进行脱保护，得到式(XV)化合物，然后使如此得到的化合物进行闭环反应。
其中M表示氢离子、碱金属离子、碱土金属离子或季铵离子，当M表示氢离子、碱金属离子或季铵离子时p为1，或M表示碱土金属离子时p为2，q为0和1，R6表示氢原子或羧基保护基团，X”表示氯或溴原子，以及R和l如上文定义。
上述流程中式(XII)化合物的M为氢离子；碱金属离子如钠或钾离子；碱土金属离子如钡离子；和季铵离子如吡啶鎓离子。
用于制备式(XII)化合物的有代表性的方法可以提到的是下面两种方法。
[式(XII)化合物的制备方法-1]
式(XII)表示的化合物可按照下述方法制备，这就是说，使磺酰化试剂如三氧化硫·吡啶复合物与1-取代吡咯(XVIII)作用，必要时，将得到的化合物用酸，例如盐酸或硫酸处理，或是用碱，如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钡进行处理。
其中M、R、p和q同上文定义。
[式(XII)化合物的制备方法-2]
式(XII)表示的化合物可按照下述方法制备，这就是说，使三甲基甲硅烷基氯代磺酸酯(XIX)与式(XVII)的1-取代-2-三正丁基锡吡咯在不参加反应的溶剂中进行反应，这些溶剂例如四氯化碳或1，2-二氯乙烷，然后氢化得到的化合物。其中也可以同时存在碱性物质，这样得到的产物就可以是盐。
其中M、R、p和q同上文定义。
另外，用下述方法可得到式(XIII)表示的化合物：使五氯化磷或五溴化磷与式(XII)化合物在不参加反应的溶剂中进行反应，这些溶剂例如乙醚或甲苯。
此外，作为可能要用到的式(XIV)化合物中的R6基团所表示的羧基保护基团，除了低级烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，以及具有7-20个碳原子的芳烷基如苄基和9-蒽甲基以外，还可以是常规的保护基团，如T.W.Greene：有机合成中的保护基(“Protective Groups in Organic Synthesis”)(JohnWiley & Sons，Inc.)中所述的基团等。
就式(XV)化合物的合成而言，可以提到的方法是在必要时，向式(XIII)化合物中加碱，使之与甘氨酸、β-丙氨酸或它们的衍生物或它们的有机或无机酸盐进行反应。可用的碱的实例包括有机碱如三乙胺和吡啶，以及无机碱如碳酸氢钠、碳酸钾或氢氧化钠。
选择性地在用适当的方法进行除去保护基团的反应之后，使如此得到的化合物(XV)进行环化反应，所述除去保护基团的反应例如酸或碱的作用，或是催化还原。于室温至170℃，优选在80℃-120℃下，用有机酸如甲磺酸，无机酸如硫酸或多磷酸或这些有机酸和无机酸和五氧化二磷的混合物一起处理化合物(XV)以完成环化反应。
在此情况下，如果需要，也可以加入不参与反应的溶剂。
另外，环化反应也可按照下述方法进行：选择性地在其中的R6是氢原子的化合物(XV)中加入催化剂如二甲基甲酰胺之后，用草酰氯、亚硫酰氯、亚硫酰溴、草酰溴、光气、三氯化磷、三溴化磷、氯化磷、溴化磷等处理该化合物，使之转化成相应的酰基卤化物，然后在路易斯酸如氯化铝、溴化铝、三氟化硼-乙醚复合物或四氯化锡存在下，于诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或硝基甲烷的溶剂之中，在-20℃至回流温度下处理所述的酰基卤化物。在上述反应中，通过改变反应条件，可以各种比例得到式(IIa)和(IIa’)化合物。
方法(b)
式(IIb)和(IIb’)表示的化合物可按照下述流程制得，也就是说，将式(XX)表示的吡咯-3-磺酸或其盐转化成式(XXI)的吡咯-3-磺酰卤，使(XIV)表示的甘氨酸、β-丙氨酸或它们的衍生物或它们的有机或无机酸盐与上述式(XXI)化合物进行反应，并在必要时进行脱保护，得到式(XXII)化合物，然后使如此得到的化合物进行闭环反应。之后在化合物(IIb)和(IIb’)的吡咯氮原子上分别引入R基团
其中X_表示可消去基团，以及M、R、R6、X”、l和p如上文定义。
上述流程中，式(XX)化合物可以吡咯为原料，按照方法1的方法(a)制备化合物(XII)-1的方法制备。由式(XX)化合物向化合物(IIb)和(IIb’)的转化可按照与方法1的方法(a)中由化合物(XII)转化成化合物(IIa)和(IIa’)的类似的方法进行。
为了使化合物(IIb)转化为化合物(IIa)，可将化合物(IIb)用有机或无机碱处理，然后处理式(XVIa)或(XVIb)化合物，或者使式(XVIa)或(XVIb)化合物在这样的碱存在下与化合物(IIb)进行反应。
式(XVIa)化合物中X_表示的可消去基团的实例可包括卤原子如氯、溴和碘，烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基，芳基磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基。有机或无机碱的实例可包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺、甲醇钠和叔丁醇钾。另外，在上述反应中可用作溶剂的包括丙酮、2-丁酮、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。该反应在-20℃至回流温度下进行。
另一方面，化合物(IIb’)向化合物(IIa’)的转化也按照与化合物(IIb)转化为化合物(IIa)类似的方法进行。
方法2：
在吡咯磺酰胺衍生物(I)中，其中的Z1和Z2一起表示氧原子的式(Ia)化合物可按照例如下述的任意一种方法合成。
方法(a)
各种式(Ia)化合物可按照下述流程制得，就是说，将式(II)化合物与式(III)化合物反应，使式(II)化合物转化成式(IV)化合物，然后使式(V)表示的含氮化合物或其盐与式(IV)化合物反应。
其中X和X’为相同或不同的可消去基团，A、环P、Y和l与上文定义相同。
在上述反应中，由化合物(II)向化合物(IV)的转化可通过使化合物(II)与有机或无机碱反应，然后再使式(III)化合物与化合物(II)反应，或者在这些碱存在下使化合物(III)作用于化合物(II)。
化合物(III)中的X和X’是可消去基团。有代表性的是卤原子如氯和溴，烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基，芳基磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基。
有机或无机碱的实例可包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺、乙醇钠、双(三甲硅烷基)氨化物和叔丁醇钾。反应在-78℃至回流温度下，于不参与反应的溶剂中进行。
为了由式(IV)化合物和含氮化合物(V)制备式(Ia)化合物，只需要使含氮化合物(V)或其有机酸或无机酸的盐有与化合物(IV)，在选择地存在有机或无机碱，和选择性地加入碱金属碘如碘化钾或碘化钠的条件下，在有或没有溶剂的情况下于室温至150℃下进行反应，所述的有机碱例如三乙胺、吡啶、可力丁或叔丁醇钾，所述的无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢化钠，所述的溶剂例如丙酮、2-丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇等。
含氮化合物(V)的实例可包括1-苯基哌嗪、1-(2-氟苯基)哌嗪、1-(3-氟苯基)哌嗪、1-(4-氟苯基)哌嗪、1-(4-羟基苯基)哌嗪、1-(2-氯苯基)哌嗪、1-(3-氯苯基)哌嗪、1-(4-氯苯基)哌嗪、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-(3-甲氧基苯基)哌嗪、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪、1-(4-甲磺酰氨基苯基)哌嗪、1-(4-氰基苯基)哌嗪、1-(4-氨基甲酰基苯基)哌嗪、1-(4-甲氧羰基苯基)哌嗪、1-(2-吡啶基)哌嗪、1-(2-嘧啶基)哌嗪、1-苄基哌嗪、1-联苯基甲基哌嗪、1-肉桂基哌嗪、1-苯甲酰基哌嗪、1-(4-苄氧基苯甲酰基)哌嗪、1-(4-羟基苯甲酰基)哌嗪、1-(2-呋喃甲酰基)哌嗪、1-(1，2-苯并异噁唑-3-基)哌嗪、4-苯基哌啶、4-苄基哌啶、α，α-双(4-氟苯基)-4-哌啶甲醇、4-(4-氟苯甲酰基)哌啶、4-苯甲酰基哌啶、4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶、4-(4-氯苯甲酰基)哌啶、4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶、4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-哌啶、4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌啶、4-[双(4-氟苯基)亚甲基]哌啶和4-(4-氟苯甲酰基)哌啶亚乙基缩醛。
这些化合物或者在本领域是已知的，或者是容易用本领域已知的方法制备，或是可用与这些已知方法类似的方法制备。
方法(b)
另外，式(Ia)化合物可按照下述反应式，通过使式(VI)表示的含氮化合物与式(II)表示的化合物反应而制得：
其中A、环P、X、Y和l与上文定义相同。
由化合物(II)向化合物(Ia)的转化可通过下述反应实现：将化合物(II)用有机或无机碱处理，然后使其与化合物(VI)反应；或者在有机或无机碱存在下使化合物(VI)与式(II)化合物反应。反应条件与上述方法2的方法(a)中使化合物(II)转化成化合物(IV)所用的反应条件类似。另外，化合物(VI)也可以用本领域已知的方法，通过使化合物(III)与化合物(V)的反应合成，
方法3
在式(I)吡咯磺酰胺衍生物中，化合物(Ic)和(Ie)中的Z1和Z2结合在一起表示NOR1基团，都可以通过下述任意一种方法合成。
方法(a)
各种式(Ie)化合物可按照下述流程制得，就是说，使羟胺或其衍生物(VII)，或其盐与式(IV)表示的化合物反应，然后与含氮化合物(V)反应。
其中A、环P、R1、X、Y和l与上文定义相同。
必要时，化合物(IV)和羟胺或其衍生物(VII)的反应可在有机碱如吡啶、三乙胺、可力丁或乙酸钠存在下，或在无机碱如碳酸钾或氢氧化钠存在下进行反应。羟胺或其衍生物(VII)可以其有机酸盐或无机酸盐的形式使用。
上述反应在0℃至回流温度下进行，优选为0℃-100℃，还需要使用适当的溶剂如甲醇、乙醇、丁醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
另外，使用上文方法2，方法(a)所述由化合物(IV)转化成化合物(Ia)的类似方法可使如此得到的化合物(VIII)转化成化合物(Ie)。
方法(b)
按下述反应式，使羟胺或其衍生物(VII)或其盐与化合物(Ib)作用得到各种化合物(Ic)。
其中A、环P、R1和l与上文定义相同，Y’表示下述基团：
其中W表示CH时，B’表示磺酰基、亚烷基、亚烯基、其中R2为取代或未取代芳基的-C(OH)R2-基团，其中R3为取代或未取代芳基的-CHR3基团，或者表示取代或未取代的环或无环的缩醛基团；当W表示＝O时，B’表示下述基团：
其中的双键偶合于W，以及R4表示取代或未取代的芳基，或取代或未取代的芳烷基基团；；当W表示氮原子时，B’表示羰基、磺酰基、亚烷基、亚烯基或其中R5为取代或未取代的芳基的-CHR5-基团；以及D、E1、E2和m与上文定义相同。
使用上文方法3，方法(a)所述由化合物(IV)转化成化合物(VIII)的类似方法可将化合物(Ib)转化成化合物(Ic)。
方法4
在式(I)吡咯磺酰胺衍生物中，其中的Z1表示氢原子而Z2表示羟基的各种化合物(Id)和(If)可通过下述任意一种方法合成。
方法(a)
各种式(If)化合物可按照下述反应流程制得，就是说，将式(IV)表示的化合物还原，然后与含氮化合物(V)反应。
其中A、环P、X、Y和l与上文定义相同。
由化合物(IV)转化成化合物(IX)的反应可按下述方法完成：于-78℃至回流温度，优选在-20℃至室温的温度下，在常用的溶剂中用还原剂如硼氢化钠、硼氢化钾或氰基硼氢化钠处理式(IV)表示的化合物。
使用上文方法2，方法(a)所述由化合物(IV)转化成化合物(Ia)的类似方法将化合物(IX)转化成化合物(If)。
方法(b)
按照下述反应式还原式(Ib)表示的化合物，得到各种式(Id)化合物。
其中A、环P、Y’和l与上文定义相同。
使用上文方法4，方法(a)所述由化合物(IV)转化成化合物(IX)的类似方法可将化合物(Ib)转化成化合物(Id)。
方法5
在式(I)吡咯磺酰胺衍生物中，其中的虚线为键，Z1表示氢原子的各种化合物(Ig)可通过下述任意一种方法合成。
方法(a)
各种式(Ig)化合物可按照下述流程制得，就是说，使式(IX)表示的化合物脱氢得到式(X)表示的化合物，然后使含氮化合物(V)与式(X)表示的化合物反应。
其中A、环P、X、Y和l与上文定义相同，
上述反应中，式(IX)表示的化合物向式(X)表示的化合物的转化通过下述方法完成：将式(IX)表示的化合物用酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，在-20℃-100℃，优选-20℃至室温下，于溶剂如水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿或甲苯之中反应。
或者，使甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氯化磷、磷酰氯、亚硫酰氯等和碱如三乙胺、吡啶或可力丁与化合物(IX)反应，也可使之转化成化合物(X)，必要时，反应可在溶剂如二氯甲烷、氯仿或甲苯中进行。
使用上文方法2的方法(a)所述由化合物(IV)转化成化合物(Ia)的类似方法可将化合物(X)转化成化合物(Ig)。
方法(b)
按照下述反应式使式(If)表示的化合物脱氢，可得到各种式(Ig)化合物：
其中A、环P、Y和l与上文定义相同。
在上述反应中，使用上文方法5的方法(a)所述由化合物(IX)转化成化合物(X)的类似方法，可将化合物(If)转化成化合物(Ig)。
如果需要，按照上述各种方法得到的化合物(I)与一种酸反应可将该化合物转化成它们的盐。然后，用诸如重结晶或柱色谱的方法可纯化得到的盐。
使本发明的吡咯磺酰胺衍生物(I)转化成它们的盐所使用的酸的实例包括无机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸和氢溴酸；有机酸如马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、己二酸、棕榈酸和单宁酸。
另外，本发明的吡咯磺酰胺衍生物(I)还包括含有不对称中心的那些化合物。通过一种或多种方法可分离外消旋体混合物，从而可得到单一光学活性的物质。可以使用的方法包括：
(1)用光学活性柱分离；
(2)用光学活性酸使其转化成盐，接着重结晶进行分离；
(3)通过酶反应分离；
(4)通过将上述(1)-(3)的方法结合使用进行分离。
正如下文试验所证明的，按照上述方法制备得到的吡咯磺酰胺衍生物(I)和它们的盐具有强的5-羟色胺-2的阻断活性。而且，发现本发明的化合物(I)也包括了同时具有α1-阻断作用的化合物。由毒性试验的结果知道，本发明的化合物(I)有很高的安全性。
所以，本发明的化合物(I)可用作治疗循环系统疾病如局部缺血性心脏病，脑血管障碍，外周循环障碍和高血压的药物。
当本发明的吡咯磺酰胺衍生物(I)用作药物时，可以用有效量给药。另外，也可以按照已知的方法制成各种制剂形式施用。
作为药物，其制剂形式的实例包括口服给药的制剂形式如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊和糖浆，以及肠胃外给药的形式如注射剂或栓剂。无论使用什么制剂形式，已知可用于药物制剂形式的液体或固体填充剂或载体均可使用。
这些填充剂或载体的实例包括聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、环糊精、黄蓍胶、硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、聚乙烯醇、二氧化硅、乳糖、结晶纤维素、蔗糖、淀粉、磷酸钙、植物油、羧甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、水、乙醇、甘油、甘露糖醇、糖汁等等。
当本发明化合物(I)用作药物时，其剂量可根据需要治疗的患者的给药目的、年龄、体重、症状等变化。在口服给药时，日剂量通常是大约0.01-1000mg。
下面将进一步详细的描述本发明的参考实施例，实施例和试验。但是，应该注意的是，下面的实施例不以任何方式限制本发明。
具体实施方式
参考实施例1
3-吡咯磺酸钠(化合物1)的合成
将30.0g(447mmol)吡咯、75.0g(471mmol)三氧化硫·吡啶复合物和250ml 1，2-二氯乙烷组成的混合物回流16小时，滗析出反应混合物最上面的一层，在残余物中依次加入150ml水和30g碳酸钠。得到的反应混合物沸腾后，减压蒸出溶剂。在残余物中加入乙醇-水(9∶1v/v，500ml)，接着回流1小时。将反应混合物热过滤，使滤液冷却，收集沉淀出的结晶，用冷却的乙醇和乙醚洗涤，然后减压干燥，得到17.0g粉末状结晶。
参考实施例2
2-(3-吡咯磺酰胺基)乙酸苄基酯(化合物2)的合成
将16.9g(100mmol)化合物1和22.9g(110mmol)五氯化磷在750ml乙醚中的悬浮液于室温搅拌2小时，然后回流4小时。在反应混合物冷却下来之后，过滤。滤液依次用冰水(二次)、冷却的饱和碳酸氢钠水溶液、冰水和冷却的饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，由此得到11.2g 3-吡咯磺酰氯的粗制的结晶。
由如此得到的全部粗制结晶、32.6g(96.6mmol)甘氨酸苄基酯对甲苯磺酸盐、19.6g(193mmol)三乙胺和250ml四氢呋喃(下文称为“THF”)的混合物回流6小时，减压浓缩反应混合物。在残余物中加入乙酸乙酯，得到的混合物依次用10％柠檬酸水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物于甲醇中加热，用活性炭处理，然后在甲醇中重结晶，由此得到12.6g标题化合物(以3-吡咯磺酸酯为基础计算产率为43％)。
参考实施例3
3-(3-吡咯磺酰胺基)丙酸苄基酯(化合物3)的合成
将1.66g(10mmol)参考实施例2的方法得到的3-吡咯磺酰氯、7.03g(20mmol)β-丙氨酸苄基酯对甲苯磺酸盐、4.05g(40mmol)三乙胺和100ml THF的混合物回流16小时，减压浓缩反应混合物。在残余物中加入乙酸乙酯，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、10％柠檬酸水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物用硅胶(Merck & Co.Inc.No.9385)(以后的实施例中使用相同的硅胶)柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/1)，由此得到2.82g标题化合物(产率：92％)。
参考实施例4
2-(3-吡咯磺酰胺基)乙酸(化合物4)的合成
在4.85g(16mmol)化合物2的150ml THF溶液中加入480mg 10％的钯-碳，接着在氢气流中于室温搅拌15小时。过滤反应混合物，滤液减压浓缩。残余物在乙腈中重结晶，得到2.87g标题化合物(产率：88％)。
参考实施例5
3-(3-吡咯磺酰胺基)丙酸(化合物5)的合成
在19.60g(64mmol)化合物3的400ml THF溶液中加入1.96g 5％的钯-碳，接着在氢气流中于室温搅拌4小时。过滤反应混合物，滤液减压浓缩。残余物在乙酸乙酯中重结晶，得到11.96g标题化合物(产率：86％)。
参考实施例6
2，3，4，5-四氢吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物6)和2，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物7)的合成
在冰冷却下，将5.00g(24.5mmol)化合物4、4.27ml(49mmol)草酰氯、120ml THF和3滴DMF混合，把得到的混合物搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，在残余物中加入120ml 1，2-二氯乙烷。在冰冷却和搅拌下，加入6.53g(49mmol)氯化铝，接着再在同一温度下搅拌2.5小时。在冰冷却下加入43ml 6N盐酸，将得到的混合物用氯化钠饱和，然后将如此得到的混合物用THF萃取三次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/1→2/1)，由此得到2.27g化合物6和62mg化合物7(产率分别为50％和1％)。
参考实施例7
3，4，5，6-四氢-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物8)和3，4，5，7-四氢-2H-吡咯并[3，4-f][1，2]硫杂吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物9)的合成
将6.00g(27.5mmol)化合物5和300g多磷酸组成的混合物于100℃的油浴中搅拌1小时。反应混合物用冰冷却后倾入冰水中。加入浓氢氧化钠水溶液调节pH为4。接着用氯化钠饱和，得到的混合物用THF萃取三次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝2/1)，由此得到2.50g化合物8和497mg化合物9(产率分别为46％和9％)。
实施例1
1-甲基吡咯-3-磺酸钠一水合物(化合物10)的合成
在氩气氛中，一边搅拌一边缓慢地将9.44g(50mmol)三甲基甲硅烷基氯代磺酸酯的50ml四氯化碳溶液加入18.5g(50mmol)1-甲基-2-三正丁基甲锡烷基吡咯的150ml四氯化碳溶液，然后在50℃搅拌30分钟，在室温搅拌30分钟。于反应混合物中加入300ml饱和碳酸氢钠水溶液，接着在室温搅拌20分钟。使反应混合物分层，收集水层，用乙醚洗涤(100ml×3次)。由水层中减压蒸出水，于残余物中加入乙醇，使得到的混合物沸腾，热过滤。减压蒸出滤液中的溶剂，如此得到的固体用正戊烷洗涤(200ml×2次)，减压干燥。得到无色粉末状结晶(6.67g)。
实施例2
1-甲基吡咯-3-磺酸钠一水合物(化合物10)的合成(另一种方法)
将48.3g(595mmol)1-甲基吡咯、100g(628mmol)三氧化硫·吡啶复合物和325ml 1，2-二氯乙烷组成的混合物回流24小时，滗析出反应混合物最上面的一层，在残余物中依次加入225ml水和100g碳酸钠。使得到的反应混合物沸腾后，减压蒸出溶剂。在残余物中加入乙醇-水(9∶1v/v，1167ml)，将如此得到的混合物回流30分钟，热过滤。减压浓缩滤液，残余物用水-乙醇重结晶，得到7.05g粉末状结晶。
实施例3
2-[3-(1-甲基吡咯)磺酰胺基]丙酸苄基酯(化合物11)的合成
将7.40g(36.8mmol)实施例1得到的1-甲基吡咯-3-磺酸钠一水合物和9.25g(44.4mmol)五氧化磷在303ml乙醚中的悬浮液于室温搅拌2小时。过滤反应混合物，滤液依次用冷却水、冷却的半饱和碳酸氢钠水溶液、冷却水和冷却的饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩，由此得到4.14g 3-(1-甲基吡咯)磺酰氯的粗制结晶。
将如此得到的全部粗制结晶、12.18g(34.65mmol)β-丙氨酸苄基酯对甲苯磺酸盐、7.01g(69.3mmol)三乙胺和200ml THF组成的混合物回流17小时后，使反应混合物冷却下来，过滤，减压浓缩滤液，在残余物中加入乙酸乙酯，得到的混合物依次用水、10％柠檬酸水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/1)，由此得到5.97g标题化合物(产率：50％)。
实施例4
3-[3-(1-甲基吡咯)磺酰胺基]丙酸(化合物12)的合成
在5.595g(17.36mmol)化合物11的200ml THF溶液中加入560mg5％的钯-碳，接着在氢气流中于室温搅拌24小时。过滤反应混合物，滤液减压浓缩。残余物在2-丙醇-二异丙醚中重结晶，得到3.49g标题化合物(产率：81％)。
实施例5
5-甲基-2，3，4，5-四氢吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物13)的合成
将2.06g(14mmol)化合物6、1.3ml(14mmol)硫酸二甲酯、1.90g(14mmol)碳酸钾于140ml丙酮中的悬浮液在室温搅拌5小时。过滤反应混合物，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：THF/二氯甲烷＝1/7)，由此得到2.40g标题化合物(产率为86％)。
实施例6
6-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物14)的合成
将200mg(1mmol)化合物8、126mg(1mmol)硫酸二甲酯和138mg(1mmol)碳酸钾于20ml丙酮中的悬浮液回流12小时。减压浓缩反应混合物，在残余物中加入饱和氯化钠水溶液，得到的混合物用氯仿萃取(三次)，有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：甲醇/氯仿＝1/19)，由此得到135mg标题化合物(产率：63％)。
实施例7
7-甲基-3，4，5，7-四氢-2H-吡咯并[3，4-f][1，2]硫杂吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物15)的合成
将480mg(2.4mmol)化合物9、303mg(2.4mmol)硫酸二甲酯和332mg(2.4mmol)碳酸钾于50ml丙酮中的悬浮液在室温搅拌22小时。减压浓缩反应混合物，在残余物中加入水和1g柠檬酸，得到的混合物用氯仿萃取(三次)，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：甲醇/氯仿＝1/19)，由此得到347mg标题化合物(产率：68％)。
实施例8
7-甲基-3，4，5，7-四氢-2H-吡咯并[3，4-f][1，2]硫杂吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物15)的合成(另一种方法)
将497mg(2mmol)化合物12和25g多磷酸组成的混合物于100℃的油浴中搅拌1小时。把反应混合物加入约200ml冰水中，加入碳酸钾调节pH为4。接着用氯化钠饱和，得到的混合物用氯仿萃取三次。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，由此得到80mg标题化合物(产率71％)。
实施例9
2-(3-氯丙基)-5-甲基-2，3，4，5-四氢吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物16)的合成
将200mg(1mmol)化合物13、189mg(1.2mmol)1-溴-3-氯丙烷和345mg(2.5mmol)碳酸钾于5ml丙酮中的悬浮液回流6小时。过滤反应混合物，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/30)，由此得到125mg标题化合物(产率为45％)。
实施例10
2-(3-溴丙基)-5-甲基-2，3，4，5-四氢吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物17)的合成
将500mg(2.5mmol)化合物13、2.5g(12.5mmol)1，3-二溴丙烷和690mg(5mmol)碳酸钾于25ml丙酮中的悬浮液回流12小时。过滤反应混合物，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/40)，由此得到274mg标题化合物(产率为34％)。
实施例11
2-(3-氯丙基)-6-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物18)的合成
将214mg(1mmol)化合物14、630mg(4mmol)1-溴-3-氯丙烷和276mg(2mmol)碳酸钾于5ml丙酮中的悬浮液回流6小时。过滤反应混合物，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/2)，由此得到275mg标题化合物(产率为95％)。
实施例12
2-(3-氯丙基)-4-肟基-5-甲基-2，3，4，5-四氢吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪1，1-二氧化物(化合物19)的合成
将300mg(1.08mmol)化合物16、113mg(1.62mmol)盐酸羟胺和159mg(1.62mmol)乙酸钾于10ml甲醇中的悬浮液回流7小时。在反应混合物中加入75mg(1.08mmol)盐酸羟胺和106mg(1.08mmol)乙酸钾，再回流13小时。后处理和纯化如实施例9，由此得到277mg标题化合物(产率为88％)。
实施例13
2-(3-氯丙基)-4-肟基-6-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因1，1-二氧化物(化合物20)的合成
将404mg(1.39mmol)化合物18、290mg(4.17mmol)盐酸羟胺和342mg(4.17mmol)乙酸钠于40ml甲醇中的悬浮液回流22小时。在反应混合物中加入97mg(1.39mmol)盐酸羟胺和114mg(1.39mmol)乙酸钠，再回流19小时。减压浓缩反应混合物，在残余物中加入半饱和的碳酸钾水溶液。得到的混合物用氯仿萃取三次。有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿)，由此得到338mg标题化合物(产率：80％)。
实施例14
2-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-5-甲基-2，3，4，5-四氢吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物21)的合成
将54mg(0.17mmol)化合物17、46mg(0.25mmol)1-(4-氟苯基)哌嗪和57mg(0.58mmol)碳酸氢钠于3.4ml二噁烷中的悬浮液回流7小时。后处理和纯化按实施例9进行，由此得到67mg标题化合物(产率为94％)。
实施例15
2-[3-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丙基]-6-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物22)的合成
将116mg(0.4mmol)化合物18、97mg(0.4mmol)4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐、134mg(1.6mmol)碳酸氢钠和120mg(0.8mmol)碘化钠于5ml乙腈中的悬浮液回流17小时。后处理按实施例13进行，残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：甲醇/氯仿＝3/97)，由此得到137mg标题化合物(产率：74％)。
实施例16
2-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-6-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物23)的合成
将116mg(0.4mmol)化合物18、108mg(0.6mmol)1-(4-氟苯基)哌嗪，83mg(0.6mmol)碳酸钾和120mg(0.8mmol)碘化钠于6ml乙腈中的悬浮液回流19小时。减压浓缩反应混合物，在残余物中加入半饱和的碳酸钾水溶液。得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：甲醇/氯仿＝3/97)，由此得到173mg标题化合物(产率：100％)。
实施例17
2-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-7-甲基-3，4，5，7-四氢-2H-吡咯并[3，4-f][1，2]硫杂吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物24)的合成
将236mg(1.1mmol)化合物15、308mg(1.2mmol)1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪和304mg(2.2mmol)碳酸钾于15ml 2-丁酮中的悬浮液回流16小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，由此得到276mg标题化合物(产率：58％)。
实施例18
2-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-4-肟基-5-甲基-2，3，4，5-四氢吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪1，1-二氧化物(化合物25)的合成
将116mg(0.4mmol)化合物19、108mg(0.6mmol)1-(4-氟苯基)哌嗪、134mg(1.6mmol)碳酸氢钠和120mg(0.8mmol)碘化钠于8ml乙腈中的悬浮液回流23小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：甲醇/二氯甲烷＝1/20)，由此得到152mg标题化合物(产率：87％)。
实施例19
2-[3-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丙基]-4-肟基-5-甲基-2，3，4，5-四氢吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪1，1-二氧化物(化合物26)的合成
将116mg(0.4mmol)化合物19、389mg(0.6mmol)4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐、134mg(1.6mmol)碳酸氢钠和120mg(0.8mmol)碘化钠于8ml乙腈中的悬浮液回流24小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：甲醇/二氯甲烷＝1/15)，由此得到90mg标题化合物(产率：49％)。
实施例20
2-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-5-肟基-6-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因1，1-二氧化物(化合物27)的合成
将112mg(0.4mmol)化合物20、108mg(0.6mmol)1-(4-氟苯基)哌嗪、83mg(0.6mmol)碳酸钾和120mg(0.8mmol)碘化钠于6ml乙腈中的悬浮液回流18小时。减压浓缩反应混合物，在残余物中加入半饱和的碳酸钾水溶液。水层用氯化钠饱和，得到的混合物用THF萃取。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：甲醇/氯仿＝3/97)，由此得到53mg标题化合物(产率：29％)。
实施例21
2-[3-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丙基]-5-肟基-6-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因1，1-二氧化物(化合物28)的合成
将112mg(0.4mmol)化合物20、97mg(0.4mmol)4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐、134mg(1.6mmol)碳酸氢钠和120mg(0.8mmol)碘化钠于5ml乙腈中的悬浮液回流14小时。后处理和纯化按实施例15进行，由此得到181mg标题化合物(产率：95％)。
实施例22
2-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-4-羟基-5-甲基-2，3，4，5-四氢吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪1，1-二氧化物(化合物29)的合成
在冰冷却和搅拌的条件下，在42mg(0.1mmol)化合物21于5ml乙醇的悬浮液中缓慢加入38mg(1mmol)硼氢化钠。得到的混合物在冰冷却下搅拌1小时，再在室温搅拌13小时。在反应混合物中加入5ml水，得到的混合物在室温搅拌5小时，减压浓缩。后处理和纯化按实施例15进行，由此得到36mg标题化合物(产率：85％)。
实施例23
2-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-5-羟基-6-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫杂吖庚因1，1-二氧化物(化合物30)的合成
在冰冷却和搅拌的条件下，在240mg(0.57mmol)化合物23于5ml乙醇的悬浮液中缓慢加入200mg(5.3mmol)硼氢化钠。得到的混合物在冰冷却下搅拌1小时，再在室温搅拌4小时。在冰冷却下把饱和氯化铵水溶液加入反应混合物，接着再加入饱和碳酸氢钠水溶液使反应混合物碱化。水层用二氯甲烷萃取，有机层用硫酸镁钠干燥，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：甲醇/二氯甲烷＝1/20)，由此得到186mg标题化合物(产率：77％)。
实施例24
2-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-5-羟基-7-甲基-3，4，5，7-四氢-2H-吡咯并[3，4-f][1，2]硫杂吖庚因1，1-二氧化物(化合物31)的合成
在冰冷却和搅拌的条件下，在174mg(0.4mmol)化合物24于8ml乙醇的悬浮液中缓慢加入151mg(4mmol)硼氢化钠。得到的混合物在冰冷却下搅拌1小时，再在室温搅拌13小时。在反应混合物中加水(80ml)，把得到的混合物再在室温搅拌30分钟，减压浓缩。后处理和纯化按实施例15进行，由此得到151mg标题化合物(产率：86％)。
实施例1-24得到的化合物的物理数据列于表1-6。
表1
化合物
性质 NMR(δppm)* IR(cm-1)
结构式
编号
m.p.(重结晶溶剂) ()：检测频率 ()：测量方法 无色粉状结晶 (400MHz)(D20/TSP-d4**) (KBr) ≥250℃ 3.67(3H，s)，6.37(1H，s)， 3446，3132，1636， 6.75(1H，s)，7.11(1H，s) 1526，1186，1148， 1060，1048，942， 802，699，662无色油 (400MHz) (film) 2.60(2H，t，J＝6.2Hz)，3.23(2H，m)， 3283，1732，1519， 3.66(3H，s)，4.93(1H，br.t)， 1323，1155，1119， 6.38(1H，m)，6.59(1H，m)， 801，699 7.11(1H，m)，7.28-7.41(5H，m)淡黄色粉状 (400MHz)(DMSO-d6/TMS) (KBr)结晶 2.37(2H，t，J＝7.2Hz)，2.92(2H，m)， 3281，1718.1522.95.5-98.0℃ 3.66(3H，s)，6.27(1H，m)， 1422，1310，1241，(异丙醇-异丙醚) 6.83(1H，m)，6.99(1H，br)， 1150，1040，801， 7.25(1H，m)，12.18(1H，br) 688
*在CDCl3中测定，以TMS为内标，另有说明者除外。
**TSP-d4＝3-(三甲基甲硅烷基)丙醇钠-d4
表2
化合物
性质 NMR(δppm)* IR(cm-1)
结构式
编号 m.p.(重结晶溶剂) ()：检测频率 ()：测量方法 无色粉状结晶 (270MHz) (KBr) 142.0-143.0℃ 3.98(3H，s)，4.16(2H，d，J＝7.3Hz)， 3196，1673，1648， (乙酸乙酯-己烷) 5.30(1H，t，J＝7.3Hz)， 1382，1328，1307， 6.55(1H，d，J＝2.6Hz)， 1209，1162，1142， 6.91(1H，d，J＝2.6Hz) 1083，762 无色棱形结晶 (270MHz)(DMSO-d6/TMS) (KBr) 132.0-133.5℃ 3.01(2H，m)，3.33(2H，m)，3.82(3H，s)， 3303，1652，1481， 6.52(1H，d，J＝2.6Hz)， 1403，1321，1200， (氯仿) 7.22(1H，d，J＝2.6Hz)， 1151，1094，1018， 7.86(1H，t，J＝5.6Hz) 983，866，783， 766，674 (400Hz)(DMSO-d6/TMS) (KBr) 淡黄色棱形结晶 2.83(2H，m)，3.38(2H，m)， 3235，1642，1538， 135.0-138.0℃ 3.68(3H，s)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)， 1322，1242，1153， (乙酸乙酯-异丙醚) 7.45(1H，d，J＝2.4Hz)，7.75(1H，br.s.) 1050，858，755 (270MHz) (KBr) 无色棱形结晶 2.08(2H，四重峰，J＝6.6Hz)， 1680，1387，1326， 96.0-97.0℃ 3.35(2H，t，J＝6.6Hz)， 1210，1150，1011， 乙酸乙酯-己烷 3.65(2H，t，J＝6.6Hz)， 900，774，705 3.99(3H，s)，4.22(2H，s)， 6.53(1H，d，J＝2.6Hz)， 6.92(1H，d，J＝2.6Hz)
*在CDCl3中测定，以TMS为内标，另有说明者除外。
表3
化合物
性质 NMR(δppm)* IR(cm-1)
编号 结构式 m.p.(重结晶溶剂) ()：检测频率 ()：测量方法(270MHz) (KBr)无色棱形结晶 2.16(2H，四重峰，J＝6.6Hz)， 1680，1484，1389，84.0-85.0℃ 3.34(2H，t，J＝6.6Hz)， 1328，1260，1212，(乙酸乙酯-己烷) 3.50(2H，t，J＝6.6Hz)，3.99(3H，s)， 1149，1006，898， 4.23(2H，s)，6.53(1H，d，J＝2.6Hz)， 715 6，91(1H，d，J＝2.6Hz)(270MHz) (KBr)无色针状结晶 2.04(2H，四重峰，J＝6.6Hz)， 3120，2964，1661，71.0-74.0℃ 3.17(2H，t，J＝6.6Hz)，3.25(2H，m)， 1472，1405，1375，(乙酸乙酯-己烷) 3.53-3.67(4H，m)，3.92(3H，s)， 1330，1213，1196， 6.66(1H，d，J＝2.6Hz)， 1152，1096，1026， 6.81(1H，d，J＝2.6Hz) 964，854，757， 707(270MHz) (KBr)无色棱形结晶 2.09(2H，四重峰，J＝6.6Hz)， 3465，1610，1483，126.0-127.0℃ 3.17(2H，t，J＝6.6Hz)， 1365，1298，1207，乙酸乙酯-己烷 3.67(2H，t，J＝6.6Hz)，3.84(3H，s)， 1148，1023，994， 4.64(2H，s)，6.48(1H，d，J＝2.6Hz)， 936，848，795 6.71(1H，d，J＝2.6Hz)，7.53(1H，s)(400MHz) (KBr)无色棱形结晶 2.04(2H，四重峰J＝6.4Hz)， 3358，3120，2949，110.0-111.0℃ 3.15-3.21(4H，m)，3.60-3.66(4H，m)， 1486，1413，1308，(乙酸乙酯-己烷) 3.73(3H，s)，6.57(1H，d，J＝2.9Hz)， 1194，1142，1062， 6.60(1H，d，J＝2.9Hz)，7.59(1H，s) 988，953，936， 907，870，757， 730，707
*在CDCl3中测定，以TMS为内标，另有说明者除外。
表4
化合物
性质 NMR(δppm)* IR(cm-1)
结构式
编号 m.p.(重结晶溶剂) ()：检测频率 ()：测量方法 (270MHz) (KBr) 无色针状结晶 1.81(2H，四重峰，J＝7.3Hz)， 2950，2833，1684， 141.0-142.0℃ 2.47(2H，t，J＝7.3Hz)，2.58(4H，m)， 1510，1386，1335， (乙酸乙酯-己烷) 3.11(4H，m)，3.27(2H，t，J＝7.3Hz)， 1238，1155，1005， 3.98(3H，s)，4.23(2H，s)， 900，815，782， 6.52(1H，d，J＝2.6Hz)， 719 6.84-6.99(5H，m) (270MHz) (KBr) 无色粉状结晶 1.69-1.89(6H，m)，2.06(2H，m)， 2948，2778，1726， 105.0-107.0℃ 2.41(2H，m)，2.95(2H，m)， 1668，1596，1508， (乙酸乙酯-己烷) 3.06(2H，t，J＝7.3Hz)，3.18(1H，m)， 1464，1405，1375， 3.24(2H，m)，3.56(2H，m)，3.92(3H，s)， 1322，1228，1146， 6.65(1H，d，J＝2.6Hz)， 1046，980，856， 6.80(1H，d，J＝2.6Hz)，7.14(2H，m)， 755 7.96(2H，m)(270MHz) (KBr)无色粉状结晶 1.77(2H，四重峰，J＝7.3Hz)， 3609，3128，2842，72.0-73.5℃ 2.44(2H，t，J＝7.3Hz)，2.57(4H，m)， 1661，1508，1452，(乙酸乙酯-己烷) 3.03-3.14(6H，m)，3.25(2H，m)， 1404，1386，1318， 3.56(2H，m)，3.92(3H，s)， 1247，1216，1143， 6.65(1H，d，J＝2.6Hz)， 1038，1014，980， 6.80(1H，d，J＝2.6Hz)， 958，930，846， 6.87(2H，m)，6.95(2H，m) 828，780，710无色油 (400KHz) (film) 1.81(2H，四重峰，J＝7.0Hz)，2.46(2H，t， 3124，2945，2819， J＝7.0Hz)，2.58(4H，m)，3.05(2H，m)， 1655，1531，1509， 3.10(4H，m)，3.16(2H，t，J＝7.0Hz)， 1456，1329，1232， 3.68(2H，m)，3.71(3H，s)，6.86(2H，m)， 1156，1038，959， 6.95(2H，m)，7.14(1H，d，J＝2.5Hz)， 827，717 7.25(1H，d，J＝2.5Hz)
*在CDCl3中测定，以TMS为内标，另有说明者除外。
表5
化合物
性质 NMR(δppm)* IR(cm-1)
结构式
编号 m.p.(重结晶溶剂) ()：检测频率 ()：测量方法无色针状结晶 (270MHz)(DMSO-d6/TMS) (KBr)177.0-178.0℃ 1.71(2H，m)，2.38(2H，t，J＝6.6Hz)， 2833，1513，1332，(乙醇) 2.47(4H，m)，2.94(2H，t，J＝6.6Hz)， 1244，1203，1156， 3.05(4H，m)，3.83(3H，s)，4.51(2H，s)， 950，824，725， 6.42(1H，d，J＝3.3Hz)，6.93(2H，m)， 695 7.02(2H，m)，7.06(1H，d，J＝3.3Hz)， 11.89(1H，s)无色针状结晶 (270MHz)(DMSO-d6/TMS) (KBr)209.0-210.0℃(分解) 1.56(2H，m)，2.64-2.78(4H，m)， 2953，1684，1598， 2.04(2H，m)，2.33(2H，m)，2.85-2.95 1508，1412，1330，(乙醇) (4H，m)，3.35(1H，m)，3.84(3H，s)， 1206，1157，973， 4.49(2H，s)，6.42(1H，d，J＝3.3Hz)， 942，837，778， 7.08(1H，d，J＝3.3Hz)，7.34(2H，m)， 739，721 8.04(2H，m)，11.89(1H，s)无色粉状结晶 (400MHz)(DMSO-d6/TMS) (KBr)237.0-239.0℃ 1.69(2H，四重峰，J＝6.9Hz)，2.33(2H，m)， 2960，2824，1509， 2.48(4H，m)，2.93(2H，m)，2.99(2H，t， 1448，1323，1245，乙腈一异丙醚 J＝6.9Hz)，3.05(4H，m)，3.55(2H，m)， 1231，1195，1150， 3.67(3H，s)，6.37(1H，d，J＝2.9Hz)， 1040，993，995， 6.89(1H，d，J＝2.9Hz)，6.92(2H，m)， 924，816，757， 7.02(2H，m)，11.78(1H，s) 728，706无色粉状结晶 (400MHz) (KBr)192.5-195.0℃ 1.72-1.96(6H，m)，2.14(2H，m)， 3402，2953，1680， 2.46(2H，m)，2.99-3.08(4H，m)， 1597，1505，1450，(乙酸乙酯-己烷) 3.16-3.28(3H，m)，3.55(2H，m)， 1412，1327，1196， 3.75(3H，s)，6.56(1H，d，J＝3.0Hz)， 1150，993，973， 6.59(1H，d，J＝3.0Hz)，7.14(2H，m)， 855，726，700 7.95(2H，m)，10.13(1H，br.s)
*在CDCl3中测定，以TMS为内标，另有说明者除外。
表6
化合物
性质 NMR(δppm)* IR(cm-1)
编号 结构式 m.p.(重结晶溶剂) ()：检测频率 ()：测量方法无色粉状结晶 (400MHz) (KBr)157.5-161.5℃ 1.83(2H，m)，2.35(2H，m)，2.46(1H，m)， 3528，2953，2820， 2.61(2H，m)，2.70(1H，m)，2.82(2H，m)， 2360，1510，1464，(乙酸乙酯-己烷) 2.95-3.05(3H，m)，3.52(1H，dd，J＝2.0Hz， 1310，1232，1209， 14.8Hz)，3.63(3H，s)，3.92(1H，m)，4.20 1140，1059，1003， (1H，dd，J＝2.8Hz，14.8Hz)，4.52(1H，t， 958，920，815， J＝2.3Hz)，6.44(1H，d，J＝3.0Hz)，6.60 776，738，713 (1H，d，J＝3.0Hz)，6.79(2H，m)，6.94(2H，m)无色油 (270MHz) (film) 1.82(2H，四重峰，J＝7.3Hz)，1.93(1H，m)， 3500，2822，1731， 2.14(1H，m)，2.40(1H，m)，2.49- 1505，1456，1232， 2.65(5H，m)，2.78(1H，m)，3.10(4H，m)， 1138，930，818， 2.25-2.38(2H，m)，3.67(3H，s)， 706 4.40(1H，m)，4.92(1H，m)，6.43- 6.45(2H，m)，6.87(2H，m)，6.95(2H，m)无色片状结晶 (400MHz) (KBr)165.5-169.0℃ 1.81(2H，四重峰，J＝7.1Hz)，1.92(2H，m)， 3122，2959，2828，(乙酸乙酯-己烷) 2.47(2H，m)，2.59(4H，m)，2.83(1H，m)， 1509，1448，1328， 3.05-4.05(6H，m)，3.44(1H，m)，3.62 1247，1151，1124， (3H，s)，4.12(1H，m)，4.87(1H，br.s)， 1062，1009，928， 6.56(1H，d，J＝2.4Hz)，6.87(2H，m)， 897，830，780， 6.95(2H，m)，7.02(1H，d，J＝2.4Hz) 758，711，692
*在CDCl3中测定，以TMS为内标，另有说明者除外。
试验
下文描述的方法对本发明某些化合物、其抗5-羟色胺(5-HT)作用和抗α1-作用进行了研究。一些有代表性的化合物的结果列于表7。
(1)抗5-羟色胺(5-HT)作用
切除各个Hartley雄性豚鼠(体重：300-500g)的较好的肠系膜动脉进行试验。切割成螺旋状的形式悬挂于装满Tyrode溶液的Magnus筒中，试验张力0.3g，所述溶液用95％的O2和5％的CO2的气体混合物充气，并保持在37℃。使用等长传感器(“UL-10”，SHINKOH K.K.制造)和压力前置放大器(“DSA-605A”，SHINKOH K.K.制造)测量张力的变化。等长张力(isometric tension)用笔记录仪(“VP-6537A”，NATIONAL K.K.制造)记录。以10-5M 5-HT引起的收缩作为100％，测定各种试验药物以10-7M和10-6M存在时，10-5M 5-HT所引起的百分收缩率作为抗5-HT作用的指标。
(2)抗α1-作用
切除各个Hartley雄性豚鼠(体重：300-500g)的胸主动脉进行试验。切割成螺旋状的形式以1g的负载悬挂于装满Tyrode溶液的Magnus筒中，所述溶液用95％的O2和5％的CO2的气体混合物充气，并保持在37℃。使用等长传感器(“TB-612J”，Nihon KohdenCorporation制造)和压力前置放大器(“AP-620G”，Nihon KohdenCorporation制造)测量张力的变化。等长张力用热敏笔记录仪(“WT-647G”，Nihon Kohden Corporation制造)记录。以10-5M去甲肾上腺素(NE)引起的紧张性收缩作为100％，测定添加各种试验药物10-8M和10-7M时的百分收缩率，作为抗α1-作用的记录。
表7 化合物 编号 抗5-HT作用 (％对照) 抗α1作用 (％对照) 10-7M 10-6M 10-8M 10-7M 22 25 26 27 30 75.3 69.8 54.6 76.2 83.5 21.3 19.6 18.2 22.7 37.2 91.2 65.3 99.6 91.2 102.3 64.9 24.1 73.1 53.0 88.0
产业上开发利用的可能性
本发明的吡咯磺酰胺衍生物(I)和其盐具有强5-羟色胺-2阻断作用和安全性。因此，本发明利用其对5-羟色胺-2受体的拮抗作用而提供了一种药物，这些作用可用于治疗例如各种循环系统疾病如局部缺血的心脏病，脑血管障碍和外周循环障碍。另外，本发明的化合物也包括了同时具有α1-阻断作用的化合物。因为这些化合物对抗高血压也有效，因此在治疗各种循环系统疾病时都可使用。