取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物 本发明涉及取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物、它们的生产方法、含这些化合物的药物和取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物对生产药物的用途。
十七肽的孤啡肽(nociceptin)为ORL1(阿片受体样)受体的内源性配体(Meunier等，Nature 377，1995，第532-535页)，后者属于阿片样受体家族并且可以在大脑和脊髓的许多区域发现(Mollereau等，FEBSLetters，341，1994，第33-38页，Darland等，Trends in Neurosciences，21，1998，第215-221页)。通过高亲和力和通过ORL1受体的高选择性可鉴定肽，具有约56pM的Kd值(Ardati等，Mol.Pharmacol.51，第816-824页)。ORL1受体与μ、κ和δ阿片受体同源并且孤啡肽的氨基酸序列与那些已知的阿片样肽具有很强的类似性。通过与Gi/o蛋白偶合，孤啡肽诱导的受体激活，导致抑制腺苷环化酶(Meunier等，Nature 377，1995，第532-535页)。在细胞水平上，关于在钾通道方面的激活μ、κ和δ阿片受体与ORL1受体之间也存在功能类似性(Matthes等，Mol.Pharmacol.50，1996，第447-450页，Vaughan等，Br.J.Pharmacol.117，1996，第1609-1611页)，并且抑制L、N和P/Q型钙通道(Conner等，Br.J.Pharmacol.118，1996，第205-207页，Knoflach等，J.Neuroscience 16，1996，第6657-6664页)。
脑血管内给予孤啡肽后，在各种动物模型中呈现前伤害和痛觉过敏活性(Reinscheid等，Science 270，1995，第792-794页；Hara等，Br.J.Pharmacol.121，1997，第401-408页)。当抑制应激诱导的镇痛时，可以解释这些发现(Mogil等，Neurosci.Letters 214，1996，第131-134页，和Neuroscience 75，1996，第333-337页)。在这一点上，也可以证实孤啡肽地抗焦虑活性(Jenck等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，1997，14854-14858)。
另一方面，在各种动物模型中，尤其是在鞘内给药后，也证实了孤啡肽的抗伤害作用。孤啡肽抑制红藻氨酸-或者谷氨酸刺激基底神经元(Shu等，Neuropeptides，32，1998，第567-571页)或者谷氨酸刺激的脊髓神经元(Faber等，Br.J.Pharmacol.，119，1996，第189-190页)的活性；在小鼠甩尾试验(King等，Neurosci.Lett.，223，1997，第113-116页)、大鼠屈肌反射模型(Xu等，NeuroReport，7，1996，2092-2094)和大鼠福尔马林试验(Yamamoto等，Neuroscience，81，1997，第249-254页)中它具有抗伤害作用。在神经疼痛的模型上也证实了孤啡肽的抗伤害作用(Yamamoto和Nozaki-Taguchi，Anesthesiology，87，1997)，这与脊髓神经的轴索后孤啡肽的活性增加同样特别令人感兴趣。这与经典阿片类药物相反，后者的活性在这些条件下减少(Abdulla和Smith，J.Neurosci.，18，1998，第9685-9694页)。
另外，ORL1受体也参与调节其它的生理和病理生理过程。在它们当中这些包括了学习和记忆进展(Sandin等，Eur.J.Neurosci.，9，1997，第194-197页；Manabe等，Nature，394，1997，第577-581页)、听力(Nishi等，EMBO J.，16，1997，第1858-1864页)、饮食(Pomonis等，NeuroReport，8，1996，第369-371页)、血压调节(Gumusel等，LifeSci.，60，1997，第141-145页；Campion和Kadowitz，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，1997，第309-312页)、癫痫(Gutiérrez等，Abstract536.18，Society for Neuroscience，24，28th Ann.Meeting，Los Angeles，11月7-12日，1998)和利尿(Kapista等，Life Sciences，60，1997，PL 15-21)。Calo等的综述性文章(Br.J.Pharmacol.，129，2000，1261-1283)给出了其中ORL1受体起作用或者高度可能参与的适应征或者生物过程的综述。所引用的这些包括：镇痛、饮食的刺激和调节、对μ-激动剂例如吗啡的影响、戒断症状的治疗、吗啡成瘾可能性的减少、焦虑症、运动性的调节、记忆缺失、癫痫、神经递质尤其是谷氨酸、5-羟色胺和多巴胺释放的调节及由此产生的神经退化性疾病、心血管系统的影响、勃起引发、多尿、尿钠排泄抑制、离子平衡、动脉血压、水潴留紊乱、肠能动性(腹泻)、对呼吸道的松弛作用、排尿反射(尿失禁)。激动剂和拮抗剂作为食欲抑制药、镇痛药(也与阿片类制剂共同给予)或者促智药的用途也被讨论。
结合于ORL1受体并且激活或者抑制它的化合物的可能的应用相当多样性。
本发明的目的是提供作用于孤啡肽/ORL1受体系统的药物并且因此特别适于根据先有技术尤其是治疗与这个系统有关的各种疾病或者用于在此引用的适应征的药物。
因此本发明提供具有通式I的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物，
其中
R1和R2相互独立地选自H；C1-8烷基或者C3-8环烷基，每一个为饱和或不饱和的，分支或未分支的、单-或多取代的或未取代的；芳基或杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；或者通过C1-3亚烷基结合的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；
或者基团R1和R2一起形成环且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或者(CH2)3-6，
其中R6选自H；C1-8烷基或者C3-8环烷基，每一个为饱和或不饱和的，分支或未分支的、单-或多取代的或未取代的；芳基或杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的，或者通过C1-3亚烷基结合的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；
R3选自H；C1-8烷基，每一个为饱和或不饱和的，分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；C3-8环烷基、饱和或不饱和的，单-或多取代或者未取代的；芳基或杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；或者通过C1-3亚烷基结合的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；SH、OH、F、Cl、I、Br、CN、NO2、OR26、NR27R28；
其中R26选自饱和或不饱和的，分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的C1-6烷基；饱和或不饱和的，单-或多取代或者未取代的C3-8环烷基；芳基或杂芳基，每一个为未取代的或者由F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CF3、CHF2、CH2F、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SH和/或OH单-或多取代；通过C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基，饱和或不饱和的，每一个为未取代的或者由F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CF3、CHF2、CH2F、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SH和/或OH单-或多取代；
其中R27和R28相互独立地选自H、饱和或不饱和的，分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的C1-6烷基；饱和或不饱和的，单-或多取代或者未取代的C3-8环烷基；芳基或杂芳基，每一个为未取代的或者由F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CF3、CHF2、CH2F、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SH和/或OH单-或多取代；通过C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基，饱和或不饱和的，每一个为未取代的或者由F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CF3、CHF2、CH2F、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SH和/或OH单-或多取代；
或者基团R27和R28一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR29CH2CH2或者(CH2)3-6，其中R29选自H、饱和或不饱和的，分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的C1-6烷基；C3-8环烷基，饱和或不饱和的，单-或多取代或者未取代的；芳基或杂芳基，每一个为未取代的或者由F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CF3、CHF2、CH2F、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SH和/或OH单-或多取代；通过C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基，饱和或不饱和的，每一个为未取代的或者由F、Cl、Br、I、NH2、NO2、CF3、CHF2、CH2F、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SH和/或OH单-或多取代；
R4选自H、饱和或不饱和的，分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的C1-8烷基或者C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、C(X)SR9、S(O2)R9；
其中X＝O或者S，
其中R7选自H、C1-8烷基或者C3-8环烷基，每一个为饱和或不饱和的，分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；芳基、杂芳基，每一个为未取代或者单-或多取代的；通过饱和或不饱和的，分支或未分支的、取代或者未取代的C1-4烷基结合的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基，每一个为未取代或者单-或多取代的；
其中R8选自H、C1-4烷基，饱和或不饱和的，分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的，或者
基团R7和R8一起形成环并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR10CH2CH2或者(CH2)3-6，
其中R10选自H、C1-8烷基或者C3-8环烷基，每一个为饱和或不饱和的，分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；芳基或杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；或者通过C1-3亚烷基结合的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；
其中R9选自C1-8烷基或者C3-8环烷基，每一个为饱和或不饱和的，分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；芳基或杂芳基，每一个为未取代或者单-或多取代的；通过饱和或不饱和的，分支或未分支的、取代或者未取代的C1-4烷基结合的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基，每一个为未取代或者单-或多取代的；
R5选自C3-8环烷基、芳基或杂芳基，每一个为未取代或者单-或多取代的，-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12，
其中Y＝O，S或者H2，其中R11选自
H、饱和或不饱和的，分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的C1-7烷基；或饱和或不饱和的，分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的C(O)O-C1-6烷基；
并且其中R12选自
H、C3-8环烷基、芳基或杂芳基，每一个为未取代或者单-或多取代的，
或者R4和R5一起形成环上具有3-8个原子，饱和或不饱和的，单-或多取代的或者未取代的杂环化合物，其可以与其它的环任选稠合，
任选以它们的外消旋体、它们的纯立体异构体、特别是对映体或者非对映体的形式，或者以立体异构体的混合物的形式，特别是对映体或非对映体，以任何混合的比例存在。
为所描述的形式或者它们的酸或者它们的碱的形式或者它们的盐的形式，特别是生理学上相容的酸或者阳离子的生理上相容的盐，或者以它们溶剂合物的形式存在，特别是水合物。
本发明所有这些化合物或者这些组的化合物显示显著结合于ORL1受体。
在本发明的含义内，应理解烷基或者环烷基是饱和和不饱和的(但不是芳族的)、分支的、未分支和环状烃，它可以是未取代或者单-或多取代的。C1-2烷基代表C1或者C2烷基，C1-3烷基代表C1、C2或者C3烷基，C1-4烷基代表C1、C2、C3或者C4烷基，C1-5烷基代表C1、C2、C3、C4或者C5烷基，C1-6烷基代表C1、C2、C3、C4、C5或者C6烷基，C1-7烷基代表C1、C2、C3、C4、C5、C6或者C7烷基，C1-8烷基代表C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或者C8烷基，C1-10烷基代表C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或者C10烷基和C1-18烷基代表C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17或者C18烷基。另外，C3-4环烷基代表C3或者C4环烷基，C3-5环烷基代表C3、C4或者C5环烷基，C3-6环烷基代表C3、C4、C5或者C6环烷基，C3-7环烷基代表C3、C4、C5、C6或者C7环烷基，C3-8环烷基代表C3、C4、C5、C6、C7或者C8环烷基，C4-5环烷基代表C4或者C5环烷基，C4-6环烷基代表C4、C5或者C6环烷基，C4-7环烷基代表C4、C5、C6或者C7环烷基，C5-6环烷基代表C5或者C6环烷基和C5-7环烷基代表C5、C6或者C7环烷基。关于环烷基，该术语也包括饱和的环烷基，其中由杂原子S、N或者O取代1或者2个碳原子。然而，术语环烷基也包括特别是单-或多不饱和的，优选环上不含杂原子的单不饱和的环烷基，前提是该环烷基不为芳族体系。烷基或者环烷基优选为甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基，但也可以是金刚烷基、CHF2、CF3或者CH2OH和吡唑啉酮、氧代吡唑啉酮、[1，4]二噁烷或者二氧戊环。
与烷基和环烷基相联系，在本发明的含义中术语取代的—除非另外特别限定—指至少一个(任选也指几个)氢基被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，在多重取代含义的情况中“多取代的”或“取代的”指在不同的和相同的原子上由相同的或不同的取代基取代多于一次，例如在CF3的情况中在相同的C原子上取代三次或在-CH(OH)-CH＝CH-CHC12的情况中在不同的位置上取代。在本文中特别优选的取代基为F、Cl和OH。关于环烷基，氢基也可被OC1-3烷基或C1-3烷基替代(每一个为单-或多取代的或未取代的)，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、CF3、甲氧基或乙氧基。
术语(CH2)3-6表示-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)1-4表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4-5表示-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
芳基指具有至少一个芳族环但是在即使仅仅其中一个环上也没有杂原子的环系统。实例为苯基、萘基、荧蒽基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘基或1，2-二氢化茚基，特别是9H-芴基或蒽基，其可为未取代或单-或多取代的。
杂芳基指具有至少一个不饱和环的杂环系统，其含有一个或更多个选自氮、氧和/或硫的杂原子并且也可被单-或多取代。从这组杂芳基中，呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、苯并[1，2，5]噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑、吲哚和喹唑啉可通过实例加以引用。
与芳基和杂芳基相联系，术语取代的指由R22、OR22、卤素，优选为F和/或Cl，CF3、CN、NO2、NR23R24、C1-6烷基(饱和的)、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷基或C2-6亚烷基取代芳基或杂芳基。
在这种情况下基团R22代表H、C1-10烷基，优选为C1-6烷基，芳基或杂芳基或者代表通过饱和或不饱和的C1-3烷基，或者通过C1-3亚烷基连接的芳基或杂芳基，其中这些芳基和杂芳基本身可以不被芳基或杂芳基取代。
基团R23和R24，其可为相同或不同的，表示H、C1-10烷基，优选为C1-6烷基，芳基、杂芳基或通过饱和或不饱和的C1-3烷基或者通过C1-3亚烷基连接的芳基或杂芳基，其中这些芳基和杂芳基本身可以不被芳基或杂芳基取代。
或者基团R23和R24一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR25CH2CH2或(CH2)3-6，和
基团R25表示H、C1-10烷基，优选为C1-6烷基，芳基或杂芳基或者表示借助饱和的或者不饱和的C1-3烷基，或者通过C1-3亚烷基连接的芳基或杂芳基，其中这些芳基和杂芳基本身可以不被芳基或杂芳基取代。
术语盐指任何形式的本发明的活性成分，其中它呈现离子形式或者是带电的并且与相反离子(阳离子或阴离子)偶合或者是在溶液中。这也包括活性成分与其它的分子和离子的络合物，特别是借助离子相互作用络合的络合物。特别地(并且这也是本发明的优选实施方案)，它指生理学上相容的盐，特别是与阳离子或者碱的生理学上相容的盐和与阴离子或者酸的生理学上相容的盐或者与生理学上相容的酸或者生理学上相容的阳离子形成的盐。
在本发明的含义中，术语“与阴离子或者酸的生理学上相容的盐”应理解为意指至少一种本发明的化合物的盐-通常是质子化的，例如在氮上-作为含有至少一种阴离子的阳离子，其在生理学上-特别是应用于人和/或哺乳动物-是可相容的。在本发明的含义中，这可理解为尤其是指与生理学上相容的酸形成的盐，即具体活性的成分与无机酸或者有机酸的盐，其在生理学上-特别是应用于人和/或哺乳动物-是可相容的。具体的酸的生理学上相容的盐的实例为以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、枸橼酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氢1b6-苯并[d]异噻唑-3-酮(糖精酸)、单甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-脂酮酸、乙酰基甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸。盐酸盐是特别优选的。
在本发明的含义中，术语“与生理学上相容的酸形成的盐”应理解为意指具体活性的成分与无机酸或者有机酸所成的盐，其在生理学上-特别是应用于人和/或哺乳动物-是可相容的。盐酸是特别优选的。生理学上相容的酸的实例为：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、枸橼酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氢1λ6-苯并[d]异噻唑-3-酮(糖精酸)、单甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-脂酮酸、乙酰基甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸。
在本发明的含义中，术语“与阳离子或碱的生理学上相容的盐”应理解为意指至少一种本发明的化合物的盐-通常是(去质子化的)酸，作为与至少一种，优选为无机酸阳离子相容的阴离子，其在生理学上-特别是应用于人和/或哺乳动物-是可相容的。特别优选的为碱和碱土金属以及NH4+的盐，而且特别为(单)或(二)钠盐、(单)或(二)钾盐、镁盐或钙盐。
在本发明的含义中，术语“与生理学上相容的阳离子形成的盐”应理解为意指作为阴离子与至少一种无机酸阳离子的至少一种相关化合物，其在生理学上-特别是应用于人和/或哺乳动物-是可相容的。特别优选的为碱和碱土金属以及NH4+的盐，而且特别为(单)或(二)钠盐、(单)或(二)钾盐、镁盐或钙盐。
在一个优选的实施方案中，以这样的方法合成式I的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物
R1和R2相互独立地选自H；饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的C1-8烷基；或者基团R1和R2一起形成环并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR6CH2CH2或(CH2)3-6，其中R6选自H；饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的C1-8烷基，
优选地
R1和R2相互独立地选自H；饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的C1-4烷基；
或者基团R1和R2一起形成环并且表示(CH2)4-5，
特别是
R1和R2相互独立地选自甲基或者乙基或者基团R1和R2一起形成环并且表示(CH2)5。
在一个优选的实施方案中，以这样的方法合成式I的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物，
R3选自H；C1-8烷基，每一个为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；饱和或不饱和的、单-或多取代或者未取代的C3-8环烷基；芳基或杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；或者通过C1-3亚烷基连接的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；SH、OH、F、Cl、I、Br、CN、NO2、NH2、OR26；
其中R26选自C1-6烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；
优选地
R3选自H；C1-6烷基，每一个为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；SH、OH、F、Cl、I、Br、CN、NO2、NH2、OR26；
其中R26选自C1-6烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；
特别是
R3选自H。
在一个优选的实施方案中，以这样的方法合成式I的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物，
R4选自H、C(X)R7、C(X)NR7R8、C(X)OR9、C(X)SR9或S(O2)R9，其中X＝O或者S。
优选地
R4选自H、C(X)R7、C(X)NR7R8或者C(X)OR9，其中X＝O，
特别是
R4选自H或者C(O)R7；优选地R7选自
H或者C1-8烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；
优选地
为H或者C1-3烷基，饱和的、未取代的、分支或未分支的；
特别是CH3。
在一个优选的实施方案中，以这样的方法合成式I的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物
R4和R5一起形成在环上具有3-8个原子的，饱和或不饱和的、单-或多取代或者未取代的杂环化合物，优选在环上具有5-7个原子，其中除了所要求的N以外，在环上有0-1个选自N、S或O的其它的杂原子；
其中由R4和R5一起形成的杂环化合物可任选与其它的环稠合，优选与芳族和/或杂芳族环稠合，其中这些环可与其它的芳族和/或杂芳族环稠合，
特别是由R4和R5一起形成的杂环化合物可与一个或两个其它的环稠合，
由R4和R5一起形成的杂环化合物优选与两个其它的环以R4和R5一起表示下式的这样的方式稠合，
在一个优选的实施方案中，以这样的方法合成式I的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物，
R4选自H或者C1-8烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的，
优选地
为H或者C1-6烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的，
特别是
H或饱和的、未分支的和未取代的C1-3烷基。
在一个优选的实施方案中，以这样的方法合成式I的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物，
R5选自C3-8环烷基、芳基或杂芳基，每一个为未取代或者单-或多取代的；
优选地
R5选自环丁基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊环基、苊基(acenaphthyl)、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、芴基、荧蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑基或1，2-二氢苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉酮基、氧代吡唑啉酮基、二氧戊环基、金刚烷基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基，每一个为未取代或者单-或多取代的；
特别是
R5选自环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊环基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基，每一个为未取代或者单-或多取代的。
在另一个特别优选的实施方案中，以这样的方法合成式I的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物，
R5选自-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12
其中Y＝O、S或H2，
优选地R5选自-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2R12
其中Y＝O或S，
特别是
R5选自-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-C(Y)R12或-C(Y)-CH2R12
其中Y＝O，
至于这个实施方案，它是特别优选的，如果
R11选自
H、饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的C1-4烷基；或者饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的C(O)O-C1-4烷基；
优选地为
H、饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的C1-4烷基；或者饱和的、未分支的、单-或多取代或者未取代的C(O)O-C1-2烷基；
特别是
H、CH3、C2H5和C(O)O-CH3
和/或它仅作为特别优选的，如果
R12选自C3-8环烷基、芳基或杂芳基，每一个为未取代或者单-或多取代的；
优选地
R12选自环丁基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊环基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基、芴基、荧蒽基、苯并噻唑基、苯并三唑基或苯并[1，2，5]噻唑基或1，2-二氢苊基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、吡唑啉酮基、氧代吡唑啉酮基、二氧戊环基、金刚烷基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基或喹唑啉基，每一个为未取代或者单-或多取代的；
特别是
R12选自环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒽基、吲哚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢化茚基、苯并二噁烷基、苯并二氧戊环基、苊基、咔唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基或嘧啶基，每一个为未取代的或者单-或多取代的。
另外，特别是自以下的组中特别优选地选择本发明的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物：
·N-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基环已基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺二盐酸盐，非极性非对映体，
·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基环己烷-1，4-二胺三盐酸盐，非极性非对映体，
·N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基环己烷-1，4-二胺三盐酸盐，极性非对映体，
·(S)-2-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)甲基丙酸酯三盐酸盐，非极性非对映体，
·(S)-2-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)甲基丙酸三盐酸盐，极性非对映体，
·(S)-2-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸二盐酸盐，非极性非对映体，
也任选为它们的外消旋体、引证的或其它纯的立体异构体，特别是对映体或非对映体的，或者为立体异构体，特别是以任何比率混合比率的对映体或非对映体的混合物的形式；也任选为酸或碱的形式或其它的盐的形式，特别是生理学上相容的盐或者生理学上相容的酸或阳离子的盐；或者为它们的溶剂合物，特别是水合物的形式。
本发明的物质是无毒性的，所以它们适合作为药物中的药用活性成分。
因此，本发明也提供含至少一种本发明的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物的药物，任选以它的外消旋体、纯的立体异构体，特别是对映体或非对映体的形式，或者是以任何混合比率的立体异构体，特别是对映体或非对映体的混合物的形式存在；为所描述的形式或者其酸或其碱的形式或者以其盐的形式存在，特别是生理学上相容的盐或者生理学上相容的酸或阳离子的盐；或者以其溶剂合物，特别是水合物的形式存在，并且任选含有合适的添加剂和/或辅助物质和/或任选其它的活性成分。
除了至少一种本发明的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物以外，本发明的药物任选含有合适的添加剂和/或辅助物质，例如载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、染料和/或粘合剂并且可作为以注射溶液剂、滴剂或者止咳糖浆剂(linctuses)形式存在的液体剂型给药，作为以颗粒剂、片剂、丸剂、贴剂、胶囊、硬膏剂或气溶胶形式存在的半固体剂型给药。所使用的辅助物质等和它们的量的选择依药物是否经以下途径给药而定：口服、经口、非肠道、静脉、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、口腔或直肠途径或者局部，例如皮肤、粘膜或者眼内。以片剂、锭剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、止咳糖浆剂和糖浆剂形式存在的制剂适于口服给药，溶液剂、混悬剂、易于重构成的干燥制剂和喷雾剂适于非肠道、局部和吸入给药。以缓释注射剂、可溶解的形式或者任选加入促进皮肤渗透的试剂的硬膏剂形式存在的本发明的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物为适于经皮给药的制剂。可用于口服或经皮给药的制剂形式可在延迟的基础上释放本发明的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物。原则上，可向本发明的药物中加入本领域技术人员已知的其它另外的活性成分。
给予患者的活性成分的量根据患者的体重、给药方式、适应症和疾病的严重性而变化。常规给予0.005-1000mg/kg，优选为0.05-5mg/kg的至少一种本发明的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物。
对所有以上的本发明的药物形式，如果除至少一种取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物以外，特别优选药物还含阿片类，优选为强力阿片类，特别是吗啡，或者麻醉药，优选为环己巴比妥或者氟烷。
在药物的优选形式中，其含有的本发明的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物作为纯的非对映体和/或对映体的形式、作为外消旋体或者作为非对映体和/或对映体的非等摩尔或者等摩尔的混合物的形式存在。
如在关于先前技术的序言中所解释的那样，ORL1受体已被鉴别，特别是在疼痛发生时。因此，本发明的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物可以用于生产治疗疼痛，特别是急性疼痛、神经疼痛或者慢性疼痛的药物。
因此，本发明也提供本发明的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物，其任选以它们的外消旋体、它们的纯立体异构体、特别是对映体或者非对映体的形式存在，或者以立体异构体的混合物的形式存在，特别是对映体或非对映体，以任何混合的比例存在，为所描述的形式或者它们的酸或者它们的碱的形式或者它们的盐的形式存在，特别是生理上可相容的酸或者阳离子的生理上可相容的盐，或者以它们溶剂合物的形式存在，特别是水合物，在生产治疗疼痛，特别是疼痛、神经疼痛或者慢性疼痛的药物中的用途。
如在序言中已陈述的，除了它们在疼痛发生时的作用以外，ORL1受体也在许多其它的医学相关的生理过程中起作用，具体地说，本发明也提供本发明的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物，其任选以它们的外消旋体、它们的纯立体异构体、特别是对映体或非对映体的形式存在，或者以立体异构体的混合物的形式，特别是对映体或非对映体以任何混合的比例存在，为所描述的形式或者它们的酸或者它们的碱的形式或者它们的盐的形式存在，特别是生理上可相容的酸或者阳离子的生理上可相容的盐，或者以它们溶剂合物，特别是水合物的形式存在，用于生产治疗以下疾病的药物中的用途：焦虑症、应激反应和与应激反应有关的综合征、抑郁症、癫痫、阿尔滋海默氏病、老年性痴呆、一般性认知机能障碍、学习和记忆困难(作为促智药)、戒断症状、酒精和/或毒品和/或药物滥用和/或依赖性、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、瘙痒、偏头痛、听力障碍、肠能动性缺乏、饮食紊乱、食欲缺乏、肥胖症、运动紊乱、腹泻、恶病质、尿失禁或者作为肌肉松弛剂、抗惊厥药或者麻醉药或者在用阿片类镇痛药或者麻醉药治疗共同给予，用于利尿或者尿钠排泄抑制和/或减轻焦虑。
在以上应用之一中，如果使用取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物，可以优选其作为纯的非对映体和/或对映体、作为外消旋体或作为非对映体和/或对映体的非等摩尔量或者等摩尔量的混合物存在。
通过给予治疗有效量的本发明的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物或者本发明的药物，本发明也提供用于治疗(特别是以上适应症之一)需要治疗疼痛特别是慢性疼痛的非-人哺乳动物或者人的方法。
本发明也提供用于生产如在以下描述中和实施例中阐述的本发明的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物的方法。
特别适宜的是用于生产其中R3＝H的本发明式I的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物的方法，以下称作基本方法A，方法包括以下步骤：
a.在具有式HNR01R02的化合物存在下，使式II的用基团S1和S2保护的环己烷-1，4-二酮与氰化物优选为氰化钾反应，得到式III保护的N-取代的1-氨基-4-氧代环己烷腈衍生物；
然后，以任何顺序和任选多于一次，任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，保护基被消除至少一次并且任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情况下，保护基被引入至少一次并且任选进行酰化、烷基化或者磺酰化，
b.使式III的氨基腈与环戊二烯基环辛-1，5-二烯钴(I)[cpCo(cod)]接触并在乙炔下照射，以便产生式IVa的化合物；
然后，以任何顺序和任选多于一次，任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，保护基被消除至少一次并且任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情况下，保护基被引入至少一次并且任选进行酰化、烷基化或者磺酰化，
c.消除式IVa的化合物中的保护基S1和S2，以产生式IV的四取代的4-氨基环己酮衍生物；
然后，以任何顺序和任选多于一次，任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，保护基被消除至少一次并且任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情况下，保护基被引入至少一次并且任选进行酰化、烷基化或者磺酰化，
d.用具有式HNR04R05的化合物将式IVa的四取代的4-氨基环己酮衍生物还原性胺化，以产生式V的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物；
然后，以任何顺序和任选多于一次，任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，保护基被消除至少一次并且任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝H的化合物的情况下，保护基被引入至少一次并且任选进行酰化、烷基化或者磺酰化，直到产生式I的化合物，
其中R1、R2、R4和R5具有对本发明式I化合物所给出的含义和
R01和R02相互独立地选自H，H用保护基保护；C1-8烷基或者C3-8环烷基，每一个为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；芳基或杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；或者通过C1-3亚烷基连接的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；
或者基团R01和R02一起形成环并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR06CH2CH2或者(CH2)3-6，
其中R06选自H，H用保护基保护；C1-8烷基或者C3-8环烷基，每一个为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；芳基或杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；或者芳基、C3-8环烷基或者通过C1-3亚烷基连接的杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；
R04选自H，H用保护基保护；C1-8烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；
R05选自H，H用保护基保护；C3-8环烷基、芳基或杂芳基，每一个为未取代或者单-或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12
其中Y＝H2，
其中R11选自
H、C1-7烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；
和其中R12选自
H、C3-8环烷基、芳基或杂芳基，每一个为未取代或者单-或多取代的，
或者R04和R05一起形成在环上具有3-8个原子的，饱和或不饱和的、单-或多取代或者未取代的杂环化合物；
并且S1和S2相互独立地选自保护基或者一起表示保护基，优选为单缩醛(monoacetal)。
用于生产其中R3＝H的本发明的式I的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物的方法是特别适宜的，以下称作可选择的方法A，包括以下步骤：
a.用具有式HNR04R05的化合物将式II的用基团S1和S2保护的环己烷-1，4-二酮还原性胺化，以产生式VI的4-氨基环己酮衍生物；
然后，以任何顺序和任选多于一次，任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R04和/或R05＝用保护基保护的H的化合物的情况下，保护基被消除至少一次并且任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R04和/或R05＝H的化合物的情况下，保护基被引入至少一次并且任选进行酰化、烷基化或者磺酰化，
b.在具有式HNR01R02的化合物存在下，使式VI的4-氨基环己酮衍生物与氰化物，优选氰化钾反应，得到具有式VII的环己酮腈衍生物；
然后，以任何顺序和任选多于一次，任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，保护基被消除至少一次并且任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝H的化合物的情况下，保护基被引入至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，
c.具有式VII的环己酮腈衍生物与环戊二烯基环辛-1，5-二烯钴(I)[cpCo(cod)]接触并在乙炔下照射，以产生式V的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物，
然后，以任何顺序和任选多于一次，任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，保护基被消除至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝H的化合物的情况下，保护基被引入至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，直到产生式I的化合物，
其中R1、R2、R4和R5具有对本发明式I化合物所给定的含义和
R01和R02相互独立地选自H，H用保护基保护；C1-8烷基或者C3-8环烷基，每一个为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；芳基或杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；或者通过C1-3亚烷基连接的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；
或者基团R01和R02一起形成环并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR06CH2CH2或者(CH2)3-6，其中R26选自H，H用保护基保护；C1-8烷基或者C3-8环烷基，每一个为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；芳基或杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；或者通过C1-3亚烷基连接的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；
R04选自H，H用保护基保护；C1-8烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；
R05选自用保护基保护的H；C3-8环烷基、芳基或杂芳基，每一个为未取代或者单-或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12
其中Y＝H2，
其中R11选自
H、C1-7烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；
和其中R12选自
H、C3-8环烷基、芳基或杂芳基，每一个为未取代或者单-或多取代的，或者R04和R05一起形成在环上具有3-8个原子的，饱和或不饱和的、单-或多取代或者未取代的杂环化合物；
并且S1和S2相互独立地选自保护基或者一起表示保护基，优选为单缩醛。
对两种方法A，如果R01、R02、R04、R05和/或R06上H的保护基选自烷基、苄基或者氨基甲酸酯，例如FMOC、Z或者Boc，则是特别合适的。
对主要方法A，如果在甲酸铵、乙酸铵或NaCNBH3存在下在步骤d中发生还原性胺化，则是特别合适的。
对主要方法A，如果在步骤d中不用HNR04R05还原性胺化，特别合适的是使化合物IV与羟胺反应并且在肟形成后还原。
对主要方法A，如果在步骤b中照射，特别合适的是持续5-7小时和/或在室温下和/或在饱和乙炔气氛下和/或在保护性气体下发生。对可选择的方法A，如果在步骤c中照射，特别合适的是持续5-7小时和/或在室温下和/或在饱和乙炔气氛下和/或在保护性气体下发生。
用于生产本发明的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物的方法也是适宜的，以下称作基本方法B，方法包括以下步骤：
a.在具有式HNR01R02的化合物存在下，使式II的用基团S1和S2保护的环己烷-1，4-二酮与氰化物，优选为氰化钾反应，得到式III的保护的N-取代的1-氨基-4-氧代环己烷腈衍生物；
然后，以任何顺序和任选多于一次，任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，保护基被消除至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情况下，保护基被引入至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，
b.使式III的氨基腈与有机金属试剂反应，优选为格利雅试剂或者有机锂试剂，其具有式金属-2-吡啶-R3，以产生式IVa的化合物；
然后，以任何顺序和任选多于一次，任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，保护基被消除至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情况下，保护基被引入至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，
c.消除式IVa的化合物中的保护基S1和S2，以产生式IV的四取代的4-氨基环己酮衍生物；
然后，以任何顺序和任选多于一次，任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，保护基被消除至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R06＝H的化合物的情况下，保护基被引入至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，
d.用具有式HNR04R05的化合物将式IVa的四取代的4-氨基环己酮衍生物还原性胺化，以产生式V的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物；
然后，以任何顺序和任选多于一次，任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，保护基被消除至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝H的化合物的情况下，保护基被引入至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，直到产生式I的化合物，其中R1、R2、R4和R5具有对本发明式I化合物给出的含义和R01和R02相互独立地选自H，H用保护基保护；C1-8烷基或者C3-8环烷基，每一个为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；芳基或杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；或者通过C1-3亚烷基连接的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；
或者基团R01和R02一起形成环并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR06CH2CH2或(CH2)3-6，其中R06选自H，H用保护基保护；C1-8烷基或者C3-8环烷基，每一个为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；芳基或杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；或者通过C1-3亚烷基连接的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；
R04选自H，H用保护基保护；C1-8烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；
R05选自H，H用保护基保护；C3-8环烷基、芳基或杂芳基，每一个为未取代或者单-或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12
其中Y＝H2，
其中R11选自
H、C1-7烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；
和其中R12选自H、C3-8环烷基、芳基或杂芳基，每一个为未取代或者单-或多取代的，或者R04和R05一起形成在环上具有3-8个原子的饱和或不饱和的、单-或多取代或者未取代的杂环化合物；
并且S1和S2相互独立地选自保护基或者一起表示保护基，优选为单缩醛。
术语烷基化在此也包括还原性胺化，因为它导致相同的结果。
本发明也优选提供用于生产本发明的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物的方法，以下称作可选择的方法B，方法包括以下步骤：
a.用具有式HNR04R05的化合物将式II的用基团S1和S2保护的环己烷-1，4-二酮还原性胺化，以生产式VI的4-氨基环己酮衍生物；
然后，以任何顺序和任选多于一次，任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R04和/或R05＝用保护基保护的H的化合物的情况下，保护基被消除至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R04和/或R05＝H的化合物的情况下，保护基被引入至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，
b.在具有式HNR01R02的化合物存在下，使式VI的4-氨基环己酮衍生物与氰化物优选氰化钾反应，得到具有式VII的环己酮腈衍生物，
然后，以任何顺序和任选多于一次，任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，保护基被消除至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝H的化合物的情况下，保护基被引入至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，
c.使具有式VII的环己酮腈衍生物与有机金属试剂反应，优选为格利雅试剂或有机锂试剂，其具有式金属-2-吡啶-R3，并且最终消除保护基S1和S2，以产生式V的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物，
然后，以任何顺序和任选多于一次，任选进行酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝用保护基保护的H的化合物的情况下，保护基被消除至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化和/或在其中R01和/或R02和/或R04和/或R05和/或R06＝H的化合物的情况下，保护基被引入至少一次并且任选实施酰化、烷基化或者磺酰化，直到产生式I的化合物，其中R1、R2、R4和R5具有对本发明的式I化合物给出的含义，和R01和R02相互独立地选自H，H用保护基保护；C1-8烷基或者C3-8环烷基，每一个为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；芳基或杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；或者通过C1-3亚烷基连接的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；或者基团R01和R02一起形成环并且表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR06CH2CH2或者(CH2)3-6，其中R06选自H，H用保护基保护；C1-8烷基或者C3-8环烷基，每一个为饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；芳基或杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；或者通过C1-3亚烷基连接的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基，每一个为单-或多取代或者未取代的；R04选自H，H用保护基保护；C1-8烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；R05选自用保护基保护的H；C3-8环烷基、芳基或杂芳基，每一个为未取代或者单-或多取代的；-CHR11R12、-CHR11-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2R12、-CHR11-CH2-CH2-CH2R12、-C(Y)R12、-C(Y)-CH2R12、-C(Y)-CH2-CH2R12或-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12
其中Y＝H2，
其中R11选自
H、C1-7烷基，饱和或不饱和的、分支或未分支的、单-或多取代或者未取代的；
和其中R12选自
H、C3-8环烷基、芳基或杂芳基，每一个为未取代或者单-或多取代的，或者R04和R05一起形成在环上具有3-8个原子的，饱和或不饱和的、单-或多取代或者未取代的杂环化合物；并且S1和S2相互独立地选自保护基或者一起表示保护基，优选为单缩醛。
对两种方法B，特别优选的是R01、R02、R04、R05和/或R06上H的保护基选自烷基、苄基或氨基甲酸酯，例如FMOC、Z或Boc。
对主要方法B，如果在步骤d中发生还原性胺化，优选在甲酸铵、乙酸铵或NaCNBH3存在下发生。
对主要方法B，如果在步骤d中不用HNR04R05还原性胺化，则特别优选的实施方案是化合物IV与羟胺反应并且在肟形成后还原。
对可选择的方法B，如果在步骤b中在式HNR01R02中的基团R01为H，同样合适的是与氰化物的反应伴随TMSCN发生并且然后在R01任选引入保护基。
以下通过实施例进一步阐明本发明，但不限于这些实施例。
实施例
以下实施例打算更详细地阐明本发明，但不限制本发明的上位概念。
所得到的化合物的产率并不是最佳的。
所有的温度未校正。
所用的“醚”指乙醚，“EE”指乙酸乙酯和“DCM”指二氯甲烷。引用“等当量”指物质量的等价物，“mp”指熔点或熔化范围，“RT”指室温，“vol.％”指体积百分数，“m％”指质量百分数和“M”为以mol/l表示的浓度的量度。
得自E.Merck，Darmstadt的硅胶60(0.040-0.063mm)用作柱层析的固定相。
用HPTLC色谱板、得自E.Merck，Darmstadt的硅胶60F 254实施薄层层析法检测。
对用于层析法检测的流动相溶剂的混合比率总是以体积/体积给出。
实施例1：N’-苄基-N，N-二甲基-1-苯基环己烷-1，4-二胺盐酸盐，非极性非对映体
实施例1：N-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基环己基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺二盐酸盐，非极性非对映体
把200ml甲醇、1680ml二甲胺水溶液(40m％)、303g二甲胺盐酸盐和200g氰化钾加入到200g 1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮中并搅拌约65小时。每次用800ml乙醚把得到的白色悬浮液提取四次，把合并的提取液浓缩至小体积，用大约500ml二氯甲烷处理残余物并分离这些相。经硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩至小体积。得到265g为白色固体的8-二甲基氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-腈。
把4.5 g 8-二甲基氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-腈、50mg环戊二烯基环辛-1，5-二烯钴(I)[cpCo(cod)]和100ml甲苯的溶液转移至在保护性气体/乙炔对流中的反应容器中。用乙炔饱和后，伴随剧烈搅拌下，在25℃的温度下把反应物溶液照射6小时。通过关灯并切断氧气供应中断反应，并把反应物溶液浓缩至小体积。把得到的粗品产物(5.47g)溶于水(8.7ml)和浓盐酸(15ml)，在室温下搅拌过夜。为了回收产物，用乙醚(3×100ml)洗涤，分离这些相，用32％(质量)的氢氧化钠溶液碱化水相，用二氯甲烷(3×100ml)提取，干燥(Na2SO4)合并的提取液，过滤并浓缩至小体积。得到3.72g4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基环己酮。
把在干燥四氢呋喃(40ml)和无水1，2-二氯乙烷(10ml)中的乙酸(0.448ml)加入到4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基环己酮(873mg)和色胺(640mg)中并搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g)后，在室温下，于氩气下，把反应混合物搅拌3天。为了回收产物，真空除去溶剂，用1N氢氧化钠溶液(40ml)和乙醚(40ml)处理残余物，分离这些相，用乙醚(2×30ml)提取水相，合并有机相，干燥并浓缩至小体积。经硅胶上的柱层析法分离得到的粗品产物，用甲醇和甲醇/氨(100∶1)洗脱。得到为白色固体的N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基环己烷-1，4-二胺(617mg；mp 150-152℃)。
把N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基环己烷-1，4-二胺(250mg)溶于干燥吡啶(5ml)中，加入乙酸酐(0.64ml)并在室温下把混合物搅拌22小时。向反应混合物中加入一些冰，然后将其浓缩至小体积。用1M氢氧化钠溶液(20ml)和乙酸乙酯(20ml)处理残余物并搅拌。留下白色固体，其可被用虹吸管抽上来(86mg)。用乙酸乙酯(2×20ml)提取滤液的水相。干燥后，把合并的有机提取液浓缩至小体积。用这种方法得到的残余物与先前得到的固体相同。把两者物质合并。得到219mg N-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基环己基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(mp 209-210℃)，稍微加热至40℃把其中的195mg溶于2-丁酮(25ml)中并用氯代三甲基硅烷(0.303ml)转化为相应的二盐酸盐(白色固体；219mg；mp 244-247℃)。实施例2：N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基环己烷-1，4-二胺三盐酸盐，非极性非对映体
把按照实施例1得到的N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基环己烷-1，4-二胺(342mg)溶于2-丁酮(20ml)中并用氯代三甲基硅烷(0.59ml)转化为相应的三盐酸盐(米色固体；408mg)。
实施例3：N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基环己烷-1，4-二胺三盐酸盐，极性非对映体
如对实施例1描述的那样，也得到171mg的N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基环己烷-1，4-二胺的极性非对映体，使其溶于2-丁酮(20ml)中并用氯代三甲基硅烷(0.297ml)转化为相应的三盐酸盐(171mg米色固体，mp 225-230℃)。
实施例4：N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基环己烷-1，4-二胺三盐酸盐，非极性非对映体
把L-色氨酸甲酯的盐酸盐(1.01g)与1，2-二氯乙烷(20ml)和饱和NaHCO3溶液(20ml)剧烈搅拌15分钟并用1，2-二氯乙烷(2×20ml)提取水相。用Na2SO4干燥后，把有机相浓缩至40ml并在氩气下加入4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基环己酮(873mg)。向澄明的溶液中加入冰乙酸(0.448ml)和Na2SO4(2g)。在15分钟的反应时间后，向反应混合物中加入NaBH(OAc)3(1.2g)并在室温下搅拌4天。为了回收产物，向混合物中加入饱和NaHCO3溶液(40ml)并搅拌15分钟。用二氯甲烷(2×30ml)提取水相并在干燥后把合并的有机相浓缩至小体积，得到淡棕色的油。把物质的混合物在硅胶上进行层析法分离，用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)和甲醇洗脱。把非极性产物(820mg透明的油状化合物)溶于2-丁酮(50ml)中并用氯代三甲基硅烷(1.22ml)转化为三盐酸盐(719mg白色吸湿性固体；[α]D20＝19.85(MeOH，c＝1.33))。实施例5：(S)-2-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)甲基丙酸酯三盐酸盐，极性非对映体
如对实施例4描述的那样，也得到284mg的(S)-2-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)甲基丙酸酯的极性非对映体，使溶于2-丁酮(15ml)中并用氯代三甲基硅烷(0.43ml)转化为相应的三盐酸盐(171mg白色固体；mp 170-175℃；[α]D20＝17.61(MeOH，c＝1.45))。
实施例6：(S)-2-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸二盐酸盐，非极性非对映体
把1.7N KOH(8.8ml)加入到按照实施例4生产的N’-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N，N-二甲基-1-吡啶-2-基环己烷-1，4-二胺三盐酸盐的非极性非对映体(378mg)在乙醇(20ml)中的溶液中。70小时后，把其浓缩至小体积，把剩下的黄色油溶于水(10ml)中，用乙酸乙酯(3×20ml)洗涤水相并加入5.5N HCl(9.0ml)。把水相浓缩至小体积并用乙醇(2×20ml)浸提残余物。分离出剩下的KCl并把滤液浓缩至小体积，用乙醚洗涤。用这个方法得到(S)-2-(4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基环己基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸二盐酸盐，非极性的二盐酸盐(307mg[α]D20＝20.69(MeOH，c＝1.213))。
实施例8：
ORL1结合的测量
在重组CHO-ORL1细胞的膜上的3H-孤啡肽/orphanin FQ的受体结合试验中，检测具有通式I的环己烷-1，4-二胺衍生物。按照Ardati等(Mol.Pharmacol.，51，1997，第816-824页)提出的方法，进行这个试验。在这些试验中3H-孤啡肽/orphanin FQ的浓度为0.5nM。在50mMhepes(pH 7.4)，10mM MgCl2和1mM EDTA中，用每200μl批号20μg膜蛋白，进行结合试验。通过室温下把所述批号温育1小时随后在Trilux液闪计数器(Wallac，Finland)上测量，采用1mg WGA-SPA珠(Amersham-Pharmacia，Freiburg)测定对ORL1受体的结合。亲和力作为以μM表示的Ki值给出。 实施例 ORL1 Ki/μM 1 0.18 2 0.013 3 0.34 4 0.093 5 0.47 6 0.28
实施例9：
小鼠甩尾试验中的镇痛试验
把小鼠各自放置到试验笼中并把尾巴的根部分暴露于电灯产生(甩尾类型50/08/1.bc，Labtec，Dr.Hess)的热的聚焦束。调节灯光强度以使开灯至未治疗小鼠突然甩尾的时间(疼痛传输时间)为3-5秒。给予含本发明的化合物的溶液或者对照组溶液前，5分钟内把小鼠预试验两次，并且作为预试验的平均值计算这些测量的平均值。
然后静脉给予具有通式I的本发明化合物的溶液和比较溶液。在静脉给药后10、20、40和60分钟测量疼痛。根据下式：
％MPE＝[(T1-T0)/(T2-T0)]×100当疼痛传输时间增加(最大可能的抗伤害作用的％)时测定镇痛作用
在这个式中，时间T0为给药前的传输时间，时间T1为给予活性成分组合后的传输时间，时间T2为最大暴露时间(12秒)。
受检测的本发明的化合物呈现镇痛作用。在下表中概述所选择的试验的结果。
表： 实施例号 与对照组比较的％MPE 1 71(10) 4 91(10)
在括弧中给出以mg/kg表示的静脉给药剂量。
实施例10：
本发明的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物的肠胃外溶液
在实施例1的情况下，室温下把38g本发明的取代的2-吡啶环己烷-1，4-二胺衍生物溶于1L注射用水中，然后通过加入注射用无水葡萄糖使之调至等渗条件。