阿立哌唑的一锅煮合成法 【技术领域】
本发明涉及的是一种阿立哌唑(aripiprazole，化学名：7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(H)-喹啉酮，结构式I)的一锅煮合成方法。在临床上可以作为抗精神病药物用于精神分裂症及抑郁症的治疗。
背景技术
中国专利89108934.9 CN1028104C公开的“制备喹诺酮衍生物的方法”采用分步合成法，不仅反应步骤多，而且，每一步的分离纯化比较麻烦，有些中间体还需要用硅胶柱色谱法提纯，这不仅需要用大量洗脱溶剂，而且使大规模工业化生产受到限制。
【发明内容】
本发明针对上述不足之处提供一种制备化合物阿立哌唑的一锅煮合成法，即制备结构式I所示阿立哌唑的新方法，其特征是将分子结构的三个主要结构单元一次组装合成得到，即一锅煮合成法，使原本需要多步反应才能实现的目的一次完成，极大地缩短了反应周期，提高了劳动生产率，减少工业化时的设备投资，减少了使用溶剂的种类和使用数量，减少了环境污染，降低了工厂的生产成本。
反应式如下：
本发明使用三个主要结构单元——合成子一锅煮直接得到目标化合物I，其中合成子结构式II中的R1是氢原子(即7-羟基-3，4-二氢喹啉酮)或碱金属或碱土金属原子(即7-羟基-3，4-二氢喹啉酮的盐)，如锂、钠、钾、铯、镁、钙、钡、锶盐等。
结构式I所示化合物是7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(H)-喹啉酮。
本发明使用三个主要结构单元——合成子一锅煮直接得到目标化合物I，其中合成子结构式III是取代苯基哌嗪(即2，3，二氯苯基哌嗪)或其盐，形成盐的酸可以是无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等，也可以是有机酸，如1～10个碳原子的饱和脂肪酸、4～20个碳原子的不饱和脂肪酸、取代羧酸、芳酸及取代芳酸，如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、苦味酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明使用三个主要结构单元——合成子一锅煮直接得到目标化合物I，其中合成子结构式IV是1，4-二取代丁烷，取代基X1＝X2或X1≠X2，X1和X2是卤素或活化酯；X1和X2分别是氯、溴、碘原子，或OSO2R2，其中R2是甲基、乙基、苯基或对甲苯基。
本发明将结构式II、III、和IV三个结构单元地原料一次或依次加到适当的溶剂中，在脱酸剂存在下，在催化剂或不用催化剂条件下，搅拌反应，反应温度控制在0～140℃，一步合成得到阿立哌唑。
合成子原料分别加入时其加入顺序可以在含有结构式IV和脱酸剂及催化剂或没有催化剂的溶液中，依次加入结构式III和II，或依次加入结构式II和III；也可以在含有结构式II和脱酸剂及催化剂或没有催化剂的溶液中，依次加入结构式IV和III，或在含有结构式III和脱酸剂及催化剂或没有催化剂的溶液中，依次加入结构式IV和II；还可以在含有结构式II和III和脱酸剂及催化剂或没有催化剂的溶液中，加入结构式IV；最佳加入顺序是在含有结构式II和脱酸剂及催化剂或没有催化剂的溶液中，依次加入结构式IV和III。三个结构单元原料的克分子配比，结构式II∶结构式III∶结构式IV＝1∶0.5～2∶0.5～2；在最佳加入顺序时的最佳克分子配比是1∶1～1.5∶0.8～1.5。
本发明所使用的反应溶剂可以是质子性溶剂，也可以是非质子性溶剂，可以是极性溶剂，也可以是非极性溶剂。这些溶剂包括水、1～8个碳原子的醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇，特丁醇、戊醇、异戊醇、己醇、环己醇、乙二醇、丙二醇等、1～8个碳原子的酮，如丙酮、丁酮等，醚类，如乙醚、二丙醚、二丁醚、二乙二醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚等，DMSO、DMF、乙氰、苯、甲苯、二甲苯、环己烷等。
本发明所使用的脱酸剂可以是无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙(氧化钙)、氢氧化镁、氢氧化钡等，也可以是有机碱，如三乙胺、吡啶、喹啉等，也可以是碱金属或碱土金属盐，如碳酸钠、碳酸钾、钠氢等。脱酸剂的用量根据反应中产生的酸性物质的克分子数确定，其克分子配比为1～2，最佳配比为1∶1～1.5。
本发明所使用的催化剂包括碘化钠、碘化钾、TEBACl、TEBABr、溴化四丁铵、氯化四丁铵等。其用量与主要原料的克分子配比为0～1。
本发明的反应温度控制在0～140℃。
本发明制备化合物阿立哌唑的一锅煮合成法，将分子结构的三个主要结构单元一次组装合成得到，即一锅煮合成法，使原本需要多步反应才能实现的目的一次完成，极大地缩短了反应周期，提高了劳动生产率，减少工业化时的设备投资，减少了使用溶剂的种类和使用数量，减少了环境污染，降低了工厂的生产成本。
【具体实施方式】
实施例1，
16.3g(0.1mol)7-羟基-1、2、3、4-四氢喹啉-2-酮及21.6g(0.1mol)1，4-二溴丁烷，26.6g(0.1mol)2、3-二氯苯基哌嗪盐酸盐溶于240mlDMF中，加入48g(0.35mol)碳酸钾和8.3g(0.05mol)碘化钾，在室温搅拌反应12小时，再加热至100℃反应16小时，过滤，滤液搅拌下倒入500ml水中，析出乳白色固体，过滤，滤饼溶于300ml氯仿中，水洗三次，氯仿层加无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去氯仿，残液加入300ml无水乙醇，摇匀，冰箱冷却结晶，过滤，滤饼用92％丙酮水溶液精制二次，活性碳脱色，105℃烘箱干燥，得阿立哌唑白色精品15.4g，mp：139-139.5℃。
实施例2，
除了用1-溴-4-氯丁烷代替1，4-二溴丁烷，乙醇做溶剂外，其他条件与实施例1相同。得到阿立哌唑白色精品19.7g.。
实施例3
16.3g(0.1mol)7-羟基-1、2、3、4-四氢喹啉-2-酮及21.6g(0.1mol)的1，4-二溴丁烷的丙酮溶液中，加入48g(0.35mol)碳酸钾和8.3g(0.05mol)碘化钾，在室温搅拌反应12小时，再加入26.6g(0.1mol)2、3-二氯苯基哌嗪，再加热至回流反应16小时，后处理同实施例1，得阿立哌唑白色精品16.5g。
实施例4，
除了用1-溴-4-氯丁烷代替1，4-二溴丁烷、乙醇代替丙酮做溶剂外，其他条件与实施例3相同。得到阿立哌唑白色精品21.5g。
实施例5，
除了用DMF代替丙酮做溶剂外，其他条件与实施例4相同。得到阿立哌唑白色精品28.7g.。
实施例6
26.6g(0.1mol)2、3-二氯苯基哌嗪及21.6g(0.1mol)的1，4-二溴丁烷的丙酮溶液中，加入48g(0.35mol)碳酸钾和8.3g(0.05mol)碘化钾，在室温搅拌反应12小时，再加入16.3g(0.1mol)7-羟基-1、2、3、4-四氢喹啉-2-酮，再加热至回流反应16小时，后处理同实施例1，得阿立哌唑白色精品13.5g。
实施例7，
除了用1-溴-4-氯丁烷代替1，4-二溴丁烷、乙醇代替丙酮做溶剂外，其他条件与实施例6相同。得到阿立哌唑白色精品14.g。
合成阿立哌唑样品均为白色至类白色结晶，mp，138.5～139.5oC，含量：99％以上(HPLC)。