具有效CB1-拮抗活性的4，5-二氢-1H-吡唑衍生物 本发明涉及新颖4，5-二氢-1H-吡唑衍生物、该类化合物的制备方法、及含有一个或多个该化合物作为主要成分的药物组合物。
上述4，5-二氢-1H-吡唑为有效的大麻素类(CB1)受体拮抗剂因而可用来治疗涉及大麻素(cannabinoid)神经传导的疾病。
大麻素类存在于印度大麻Cannabis sativa中且若干世纪来用作药剂。(Mechoulam，R.and Feigenbaum，J.J.Prog.Med.Chem.1987，24，159)。然而，仅在过去十年内，大麻素领域内的研究才揭示了大麻素受体及其(内源性)激动剂及拮抗剂的关键性信息。二种不同亚型大麻素受体(CB1及CB2)的发现及后续克隆促进了新颖大麻素受体拮抗剂的研究(Munro，S.等人，Nature 1993，365，61.Matsuda，L.A.及Bonner，T.I.大麻素受体，Pertwee，R.G.Ed.1995，117，AcademicPress，伦敦)。此外，医药公司开始有兴趣从事用于治疗与大麻素系统相关失调的疾病的大麻素药物的发展(Consroe，P.神经生物学病1998，5，534.Pop，E.Curr.Opin.In CPNS Investigational Drugs 1999，1，587，Greenberg，D.A.Drug News Perspect.1999，12，458.Pertwee.R.G.，神经生物学2001的进展，63，569)。迄今为止，已知几种CB1受体拮抗剂。Sanofi公开了它们的二芳基吡唑同类物作为选择性CB1受体拮抗剂。代表例为SR-141716A(Dutta，A.K.等人，Med.Chem.Res.1994，5，54.Lan，R等人，J.Med.Chem.1999，42，769.Nakamura-Palacios，E.M.等人，CNS Drug Rev.1999，5，43)。CP-272871如同SR141716A为吡唑衍生物，但较SR141716A效果更低及对CB1受体亚型选择性更低(Meschler，J.P.等人，Biochem.Pharmacol.2000，60，1315)。氨基烷基吲哚被揭示为CB1受体拮抗剂。代表例为Iodopravadoline(AM-630)，其于1995年被介绍。AM-630为中度活性CB1受体拮抗剂，但有时作为弱局部激动剂(Hosohata，K.等人，Life Sc.1997，61，PL115)。来自Eli Lilly的研究人员描述经芳基-芳酰基取代的苯并呋喃作为选择性CB1受体拮抗剂(例如LY-320135)(Felder，C.C.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，284，291)。3-烷基-5，5′-联苯基咪唑烷二酮被描述为大麻素受体配位体，其被指定为大麻素拮抗剂(Kanyonyo，M.等人，Biorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2233)。Aventis Pharma要求保护二芳基亚甲基氮杂环丁烷类似物作为CB1受体拮抗剂(Mignani，S.等人，专利FR 2783246，2000；Chem.Abstr.2000，132，236982)。Sanofi-Synthelabo要求保护三环吡唑作为CB1拮抗剂(Barth，F.等人，专利WO 0132663，2001；Chem.Abstr.2001，134，340504)。据报导，许多CB1受体拮抗剂作为活体外反向激动剂(Landsman，R.S.等人，Eur.J.Pharmacol.1997，334，R1)。综述提供大麻素研究领域的良好全貌(Mechoulam，R.等人，Prog.Med.Chem.1998，35，199.Lambert，D.M.Curr.Med.Chem.1999，6，635.Mechoulam，R.等人，Eur.J.Pharmacol.1998，359，1.Williamson，E.M.及Evans，F.J.Drugs 2000，60，1303.Pertwee，R.G.AddictionBiology 2000，5，37.Robson，P.Br.J.Psychiatry 2001，178，107.Pertwee，R.G.Prog.Neurobiol.2001，63，569.Goya，P及Jagerovic，N.Exp.Opin.Ther.专利2000，10，1529.Pertwee，R.G.Gut 2001，48，859)。
令人惊奇地已经发现式(Ia)或(Ib)的新颖4，5-二氢-1H-吡唑衍生物、其药物前体、其互变异构物及其盐呈现出大麻素-CB1受体的有效及选择性拮抗，
其中
-R及R1独立地代表苯基、噻吩基或吡啶基，所述基团可被1，2或3个取代基Y取代，其相同或不同选自基团C1-3-烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲基硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单或二烷基(C1-2)-氨基、单或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺酰基、二甲基硫酰氨基、C1-3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨甲酰基、氨磺酰基及乙酰基，或R及/或R1代表萘基，
-R2代表氢、羟基、C1-3-烷氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，
-R3代表氢原子或支链或直链C1-8烷基或C3-7环烷基，所述烷基或环烷基可被羟基取代，
-R4代表氢原子或支链或直链C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-10杂烷基、C3-8非芳香杂环烷基或C4-10非芳香杂环烷基-烷基部分，该部分可含有一个或多个来自基团(O，N，S)的杂原子，该部分可被酮基、三氟甲基、C1-3烷基、羟基、氨基、单烷基氨基、或二烷基氨基或氟原子取代，或R4代表氨基、羟基、苯氧基或苄氧基或R4代表支链或直链C1-8烷氧基、C3-8链烯基、C5-8环烯基或C6-9环烯基烷基，该基团可含有硫、氮或氧原子、酮基或-SO2-基，该C1-8烷氧基、C3-8链烯基、C5-8环烯基或C6-9环烯基烷基可被羟基、三氟甲基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基或氟原子取代。或R4代表苯基、苄基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基或苯乙基，其中芳香环可被1，2或3个取代基Y取代，其中Y具有以上给出的定义，或
R4代表NR8R9基，条件是，R3代表氢原子或甲基且R8及R9相同或不同，并代表C1-4烷基或C2-4三氟烷基或R8及R9与和它们键合的氮原子一起形成具有4至8个环原子的饱和或不饱和杂环部分，该杂环部分可含有氧或硫原子或酮基或-SO2-基或附加氮原子，该饱和或不饱和杂环部分可被C1-4烷基取代，
或R3及R4与和它们键合其的氮原子一起形成具有4至10个环原子的饱和或不饱和、单环或双环的杂环部分，该杂环部分可含有一个或多个来自O，N，S地原子或酮基或-SO2-基，该部分可被C1-4烷基、羟基烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、氨基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或六氢-1H-氮杂基，
-R5及R6互相独立代表氢原子或支链或直链C1-8烷基或链烯基，所述基团可含有一个或多个来自O，N，S的杂原子、酮基或-SO2-基且该基团可被羟基或氨基取代，或R5及R6互相独立代表C3-8环烷基或C3-8环烯基，其可含有一个或多个来自O，N，S的杂原子或-SO2-基且该基团可被羟基、烷基(C1-3)、-SO2-基、酮基、氨基、单烷基氨基(C1-3)或二烷基氨基(C1-3)取代，或
R5代表萘基或苯基，该苯基可被1，2或3个取代基Y取代，其中Y具有以上给出的定义，条件是，R6代表氢原子或支链或直链烷基(C1-5)，该烷基可含有一个或多个来自O，N，S的杂原子或-SO2-基且该烷基可被羟基、酮基或氨基取代，或
R5及R6与和它们键合的氮原子一起形成单环、双环或三环的烷基或链烯基，其可含有来自O，N，S的环杂原子、酮基或SO2基且其单环、双环或三环的烷基或链烯基可被羟基、烷基(C1-3)、SO2基、酮基、氨基、单烷基氨基(C1-3)、二烷基氨基(C1-3)、吡咯烷基或哌啶基取代，该单环、双环或三环烷基或链烯基可含有增环的苯基，该增环的苯基可被1或2个取代基Y取代，其中Y具有上述定义，
-R7代表支链或直链C1-3烷基。
式(Ia)及(Ib)的化合物至少存在一个手性中心(在4，5-二氢-1H-吡唑部分的C4位)内。本发明涉及具有式(Ia)或(Ib)的化合物的外消旋体、非对映异构体的混合物及单独的立体异构物。有意义的式(Ia)或(Ib)的特定化合物在4，5-二氢-1H-吡唑部分的C4位具有绝对立体构型，如式(1a*)及(1b*)所示：
本发明还涉及具有式(Ia)或(Ib)的化合物的E异构体、Z异构体及E/Z混合物。
本发明的化合物可形成适于通过使用辅助物质和/或液态或固态载体物质的常规方法的给药形式。
由于有效的CB1拮抗活性，根据本发明的化合物适于用来治疗精神病学的疾病如精神病、焦虑、抑郁、注意力不足、记忆障碍、认知障碍、食欲不振、肥胖症、成瘾、肉欲、药物依赖及神经学疾病如神经变性疾病、痴呆、肌张力异常、肌肉痉摩、震颤、癫痫、多发性硬化、外伤性脑损伤、中风、帕金森氏症、阿尔海默氏病、癫痫、亨廷顿氏病、托雷德氏症候群、脑局部缺血、脑中风、颅脑外伤、中风、脊髓损伤、神经发炎、斑硬化、病毒性脑炎、脱髓鞘相关疾病以及用来治疗疼痛疾病，包括神经疼痛，及其它涉及大麻素神经传导的疾病，包括治疗脓毒性休克、青光眼、癌症、糖尿病、呕吐、恶心、哮喘、呼吸道疾病、肠胃病、胃溃疡、腹泻及心血管病。
本发明化合物对大麻素CB1受体的亲合力是使用中国田鼠卵巢(CHO)细胞的膜制剂测定的，其中人类大麻素CB1受体连同[3H]CP-55,940作为放射配位体被稳定地转染。在新鲜制备的细胞膜制剂加入或不加入本发明化合物用[3H]-配位体的培育后，在玻璃纤维过滤器上进行键合以及游离配位体的分离。用液体闪烁计数测定过滤器上的放射性。
本发明化合物的大麻素CB1拮抗活性是使用其中人类大麻素CB1受体稳定表达的CHO细胞的功能研究来测定的。腺苷酰基环化酶是使用forskolin刺激并通过定量累积的环AMP测定的。CB1受体用CB1受体激动剂(例如，CP-55，940或(R)-WIN-55，212-2)的伴随活化作用可以浓缩依赖方式减弱cAMP的forskolin诱导的累积。此CB1受体介导的应答可被CB1受体拮抗剂如本发明的化合物拮抗。
具有式(II)的中间体(参照以下)可根据已知方法获得，例如：a)Francotte，E.；Tong，Z.Chem.Abstr.126，213598；b)Rempfler，H.及Kunz，W.Chem.Abstr.113，40432；c)Rempfler，H.及Kunz，W.Chem.Abstr.107，217473。
具有式(III)(其中R2代表氢)的中间体(参照以下)可根据已知方法获得，例如：a)EP 0021506；b)DE 2529689；c)Grosscurt，A.C.等人，J.Agric.Food Chem.1979，27，(2)，406。
具有式(III)(其中R2代表羟基)的中间体可通过使具有式(II)的化合物与肼或肼水合物反应获得，
此反应最好在有机溶剂如乙醇中进行，可得具有式(III)(其中R2代表羟基)的化合物，
本发明化合物的适当合成路线如下：
合成路线A
步骤1：使具有式(III)的化合物
与具有式(IV)的化合物的反应，
此反应最好在有机溶剂如二氯甲烷中进行，可得具有式(V)的化合物，其中R，R1，R2，R3及R6具有上述对化合物(Ia)的定义，且其是新颖的。
步骤2：使具有式(V)的化合物与化合物R7-X(其中X代表离去基团，例如，碘化物基团，并且R7具有上述对(Ib)的定义)反应，可得具有式(Ib)的化合物，
此反应最好在碱如三乙胺的存在下进行。
步骤3：使具有式(Ib)的化合物与具有式HNR3R4(其中R3及R4具有上述定义)的胺的反应，类似于Synth.Commun.1996，26，(23)，4299所述的方法。此反应可得具有式(Ia)的化合物。
合成路线A1
步骤1：使具有式(V)的化合物
在汞(II)盐如HgCl2的存在下，与具有式HNR3R4(其中R3及R4具有上述定义)的胺的反应，以得具有式(Ia)的化合物。
此反应最好在有机溶剂如乙腈内进行，类似于Synth.Commun.1996，26，(23)，4299所述的方法。
合成路线A2
步骤1：使具有式(III)的化合物
与具有式(VI)的异氰酸酯的反应，接着用胺HNR5R6处理，
此反应最好在有机溶剂如二氯甲烷中进行，可得具有式(VII)的化合物。有式(VII)的化合物(其中R，R1，R2，R5及R6具有上述对化合物(1a)的定义)具有新颖性。
步骤2：使具有式(VII)的化合物与卤化剂如PCl5的反应，可得具有式(VIII)的化合物。
其中R10代表卤原子，例如，氯原子。此反应最好在有机溶剂如氯苯中进行。具有式(VIII)(其中R，R1，R2，R5及R6具有上述对化合物(Ia)的定义且其中R10代表卤原子)的化合物具有新颖性。
步骤3：使具有式(VIII)的化合物与具有式HNR3R4(其中R3及R4具有上述定义)的胺的反应，最好在惰性有机溶剂如二氯甲烷中进行，以得到具有式(Ia)的化合物。
合成路线A3
步骤1：使具有式(III)的化合物
与具有式(IX)的化合物的反应
以得具有式(Ib)的化合物，(参照，例如，Chem.Ber.1966，99，2885及Chem.Ztg.1984，108，(12)，404)。
化合物的制备用下面实施例说明。
实施例1
3-(4-氯苯基)-N′-(((乙基)丙基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒(carboxamidine)
部分A：搅拌下，将3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑(6.52g，25.4mmol)于氮气氛下加到((乙基)丙基氨基)磺酰基异硫代氰酸酯(5.98g，25.4mmol)的干燥二氯甲烷溶液中。在搅拌90分钟后，所得溶液在真空中浓缩并通过柱层析(CH2Cl2，硅胶，Rf～0.45)纯化。所得固体用乙醚重结晶，得3-(4-氯苯基)-N-(((乙基)丙基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺(6.57g，56％产率)。熔点：144-146℃。
部分B：冷甲胺(4mL)加入3-(4-氯苯基)-N-(((乙基)丙基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺(2.32g，5mmol)于乙腈(20mL)内的搅拌的悬浮液中。将HgCl2(1.5g)于乙腈(10mL)内的溶液加入所得溶液中。将所得黑色悬浮液搅拌4小时。过滤除去沉淀物。滤液在真空中浓缩、溶解于二氯甲烷内并用0.5N NaOH水溶液及水连续洗涤，经Na2SO4干燥、过滤及真空浓缩。所得油用乙醚晶化，得3-(4-氯苯基)-N′-(((乙基)丙基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒(1.78g，77％产率)。熔点(MP)：129-131℃。
以类似方式，制备下列具有式(1a)的化合物：
2.3-(4-氯苯基)-N′-(((乙基)甲基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：112-115℃。
3.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-N-(2-羟基乙基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：104-106℃。
4.3-(4-氯苯基)-N-(2-羟基乙基)-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。MS(ESI+)：490(MH+))。
5.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-N-(2-(吗啉-4-基)乙基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。MS(ESI+)：547(MH+))。
6.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-(2-(吗啉-4-基)乙基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。无定型。
7.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。MS(ESI+)：505(MH+))。
8.3-(4-氯苯基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N′((二甲基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。无定型。
9.3-(4-氯苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-N′((哌啶-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。MS(ESI+)：557(MH+))。
10.3-(4-氯苯基)-N-(2-(吗啉-4-基)乙基)-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。MS(ESI+)：559(MH+))；熔点：174-176℃。
11.3-(4-氯苯基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。无定型。
12.3-(4-氯苯基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。无定型。
13.3-(4-氯苯基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。MS(ESI+)：519(MH+)。
14.3-(4-氯苯基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒半富马酸盐。熔点：182-185℃。
15.3-(4-氯苯基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。无定型。
16.3-(4-氯苯基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N′-((吡咯烷-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。无定型。
17.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。无定型。
18.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-(2-羟基乙基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：123-126℃。
19.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。无定型。Rf～0.4(乙醚)。
20.3-(4-氯苯基)-N′-(((乙基)丙基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：129-131℃。
21.3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-((吡咯烷-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。无定型。Rf～0.3(MTBE)。
22.3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-(((甲基)丙基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：132-134℃。
23.3-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-N′-((吡咯烷-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。无定型。Rf～0.25(MTBE)。
24.3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：175-177℃。
25.3-(4-氯苯基)-N′-((六氢-1H-氮杂-1-基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。无定型。
26.3-(4-氯苯基)-N′-((二丙基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：141-142℃。
27.3-(4-氯苯基)-N′-(((异丙基)甲基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：134-136℃。
28.3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-((八氢吖辛因-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：165-168℃。
29.3-(4-氯苯基)-N-乙基-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。无定型。
30.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：166-168℃。
实施例31
3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-丙基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒
部分A：在-5℃下将3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑(5.13g，20mmol)于干燥二氯甲烷(125mL)内的溶液极缓慢地加入氯磺酰基异氰酸酯(1.73mL，20mmol)于干燥二氯甲烷(20mL)的搅拌溶液中。在搅拌30分钟后，使反应混合物到达室温并再搅拌2小时。冷却至0℃后，加入液态二甲胺(5mL)，所得溶液在0℃下另外搅拌1小时并在室温下搅拌2小时。溶液用水洗涤、经hyflo(硅藻土)过滤并在真空中浓缩。闪蒸层析(MTBE，Rf～0.3)得到3-(4-氯苯基)-N-((二甲基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺(4.75g，58％)。熔点：210-212℃。
部分B：将3-(4-氯苯基)-N-((二甲基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺(1.47g，3.62mmol)与五氯化磷(0.80g，3.84mmol)于氯苯(20mL)中的混合物在回流温度下加热1小时。在真空中浓缩后，所形成的3-(4-氯苯基)-N-((二甲基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨酰(carboximidoyl)氯悬浮于干燥二氯甲烷中并在0℃下与冷正丙胺(1.0mL)反应。搅拌1小时后，将混合物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤并在真空中浓缩。残余物经柱层析(二氯甲烷/丙酮＝19/1(v/v)，Rf～0.35)纯化得油(0.82g)。用乙醚结晶，接着用乙醇重结晶，得3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-丙基-4-苯基-4，5-二-氢-1H-吡唑-1-脒(0.38g，23％产率)。熔点(MP)：127-129℃。
以类似方式，制备下列具有式(1a)的化合物：
32.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-(2-氟乙基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：128-131℃。
33.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-4-苯基-N-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：158-159℃。
34.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-甲氧基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：170-172℃。
实施例35
3-(4-氯苯基)-N-((哌啶-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯(carboximidothioic acid methyl ester)
部分A：将3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑(68.3g，266mmol)于氮气氛围下加入(哌啶-1-基)磺酰基异硫代氰酸酯(54.77g，266mmol)的干燥二氯甲烷(900mL)的搅拌溶液中。在搅拌16小时后，加入附加量的二氯甲烷。所得溶液用水洗涤二次、经Na2SO4过滤并在真空中浓缩。在加入MTBE后，残余物结晶。收集结晶物质并用MTBE洗涤以提供3-(4-氯苯基)-4-苯基-N-((哌啶-1-基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺(77.6g，63％产率)。
部分B：将三乙胺(18.0mL，130mmol)加入3-(4-氯苯基)-4-苯基-N-((哌啶-1-基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺(30g，64.9mmol)于丙酮(1L)中的搅拌溶液中。向所得黄色溶液中加入甲基碘(9.12g，64mmol)，所得溶液在室温下搅拌16小时。过滤除去形成的沉淀物。滤液用水洗涤、在真空中浓缩得黄色固体。用MTBE重结晶可得3-(4-氯苯基)-N-((哌啶-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯(27.9g，90％产率)。熔点：192-194℃。
以类似方式，制备下列具有式(1b)的化合物：
36.3-(4-氯苯基)-N-((二甲基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯。熔点：159-160℃。
37.3-(4-氯苯基)-N-((二乙基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯。熔点：141-143℃。
38.3-(4-氯苯基)-4-苯基-N-((1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯。熔点：143-145℃。
39.3-(4-氯苯基)-N-((乙基)苯基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯。熔点：143-146℃。
40.3-(4-氯苯基)-N-((二乙基氨基)磺酰基)-4-羟基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯。无定型。
41.3-(4-氯苯基)-N-((二乙基氨基)磺酰基)-4-(吡啶-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯。无定型。
42.3-(4-氯苯基)-N-((哌啶-1-基)磺酰基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯。无定型。
43.3-(4-氯苯基)-N-((二甲基氨基)磺酰基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯。无定型。
44.3-(4-氯苯基)-N-(((乙基)甲基氨基)磺酰基)-4-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯。熔点：133-136℃。
45.3-4-(氯苯基)-N-((哌啶-1-基)磺酰基)-4-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯。熔点：182-185℃。
46.3-(4-氯苯基)-N-((吗啉-4-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯。熔点：202-204℃。
47.3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苯基)-N-((吗啉-4-基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯。熔点：205-207℃。
48.3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苯基)-N-((哌啶-1-基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯。熔点：196-198℃。
49.3-(4-氯苯基)-4-(2-氯苯基)-N-((二甲基氨基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯。熔点：181-183℃。
50.3-(4-氯苯基)-4-(2，6-二氟苯基)-N-((吗啉-4-基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯。熔点：231-233℃。
51.3-(4-氯苯基)-4-(2，6-二氟苯基)-N-((哌啶-1-基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯。熔点：221-225℃。
52.3-(4-氯苯基)-4-(2，6-二氟苯基)-N-((二甲基氨基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯。熔点：181-185℃。
53.3-(4-氯苯基)-N-((1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯。熔点：216-217℃。
54.3-(5-氯噻吩-2-基)-N-((二乙基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚氨基硫代酸甲酯。无定型。
实施例55
3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒
将冷甲胺(15mL)加入3-(4-氯苯基)-N-((哌啶-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-亚胺硫代酸甲酯(10.0g，21mmol)于甲醇(75mL)中的冷却混合物(＜0℃)中。让所得混合物到达室温并在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，混合物在真空中浓缩、溶解于二氯甲烷中、用水洗涤二次、经Na2SO4干燥、过滤及在真空中浓缩。随后进行的闪蒸层析(EtOAc/MeOH/NH4OH(25％aq.)＝95/5/0.5(v/v))，接着用二异丙醚重结晶，得白色固体的3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒(7.87g，81％产率)。熔点：175-177℃。
以类似方式，制备下列包括表1所列的具有式(Ia)的化合物：
56.3-(4-氯苯基)-N-环丙基-4-苯基-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：142-144℃。
57.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-羟基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：180-182℃。
58.3-(5-氯噻吩-2-基)-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：122-123℃。
59.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-异丙基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：169-170℃。
60.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：144-146℃。
61.3-(4-氯苯基)-N-环丙基-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：150-151℃。
62.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-N-乙基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：116-119℃。
63.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-N，N-二甲基-4-羟基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：135-137℃。
64.N′-((二乙基氨基)磺酰基)-N，N-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：159-160℃。
65.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-N-异丙基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：81-85℃。
66.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-乙基，N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。无定型。
67.3-(4-氯苯基)-N-乙基，N-甲基-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：178℃。
68.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-N-乙基-4-羟基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：162-165℃。
69.3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-((1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。无定型。
70.3-(4-氯苯基)-N′-(((乙基)苯基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：145-147℃。
71.N′-((二乙基氨基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-(吡啶-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：109-111℃。
72.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：157-159℃。
73.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：85-89℃。
74.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-(吡啶-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：178-182℃。
75.3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：168-170℃。
76.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：65-68℃。
77.3-(4-氯苯基)-N′-(((乙基)甲基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：125-128℃。
78.3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4-(吡啶-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：174-177℃。
79.3-(4-氯苯基)-4-(2，6-二氟苯基)-N-甲基-N′-((吗啉-4-基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：223-235℃。
80.3-(4-氯苯基)-4-(2，6-二氟苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：214-216℃。
81.3-(4-氯苯基)-4-(2，6-二氟苯基)-N-甲基-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：260-263℃。
82.3-(4-氯苯基)-4-(3-氟苯基)-N-甲基-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：170℃。
83.3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苯基)-N-甲基-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：223-225℃。
84.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-4-(2-氟苯基)-N-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：173-175℃。
85.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-4-(3-氟苯基)-N-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：110℃。
86.3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苯基)-N-甲基-N′-((吗啉-4-基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：165-168℃。
87.3-(4-氯苯基)-N′-((1，1-二氧化硫代吗啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：268-271℃。
88.3-(4-氯苯基)-N′-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒。熔点：80℃。
表1实施例：R11R12MP(℃)盐形式89：4-甲基-1，4-二氮杂-1-基二甲基氨基197-2000.5富马酸盐90：1，4-二氮杂-1-基哌啶-1-基无定型91：1，4-二氮杂-1-基二甲基氨基无定型92：4-甲基-1，4-二氮杂-1-基哌啶-1-基159-16493：4-甲基哌啶-1-基二甲基氨基191-193
实施例94
3-(4-氯苯基)-N-((4-甲基哌啶-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸亚胺硫代酸甲酯
部分A：在100℃下于氮气氛下将3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑(3.21g，11.3mmol)、[(4-甲基哌啶-1-基)磺酰基]二硫代亚氨基碳酸二甲酯(3.08g，12.0mmol)及吡啶(25mL)的搅拌混合物加热24小时。在冷却至室温后，混合物在真空中浓缩、加入水，所得混合物用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物用水洗涤二次、经Na2SO4过滤并在真空中浓缩。随后的闪蒸层析纯化提供无定型固体3-(4-氯苯基)-N-((4-甲基哌啶-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸亚胺硫代酸甲酯(4.24g，76％产率)。(Rf～0.1，EtOAc/甲醇＝95/5(v/v))。
以类似方式，制备下列具有式(Ib)的化合物：
95.3-(4-氯苯基)-N-(((2-(二甲基氨基)乙基)乙基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸亚胺硫代酸甲酯。熔点：158℃。
96.N-((二乙基氨基)磺酰基)-3-(4-氟苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸亚胺硫代酸甲酯。无定型。Rf～0.4(MTBE)。
97.3-(4-氯苯基)-N-(([1，4′]双哌啶-1′-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸亚胺硫代酸甲酯。熔点：245℃。
98.3-(4-氯苯基)-N-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸亚胺硫代酸甲酯，油状物。Rf～0.15(甲醇/二氯甲烷＝5/95(v/v))。
99.3-(4-氯苯基)-N-((4-甲基-1，4-二氮杂-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-羧酸亚胺硫代酸甲酯。无定型。Rf～0.10(甲醇/二氯甲烷＝5/95(v/v))。
实施例100
(-)-(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒
使用手性固定相Chiralpak AD，用外消旋3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒(7.87g，17.1mmol)的手性层析分离获得无定型固体状(-)-(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒(3.8g，8.3mmol))([α25D]＝-139°，c＝0.006，MeOH)。流动相由甲醇/二乙胺＝999/1(v/v)组成。
以类似方式，由对应的外消旋体制备下列光学纯的化合物：
101.(-)-(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒(手性固定相：Chiralcel OD)。流动相由己烷/2-丙醇＝80/20(v/v)所组成。([α25D]＝-147°，c＝0.01，MeOH)。无定型。
102.(-)-(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒(手性固定相：Chiralcel AD)。流动相由甲醇/二乙胺＝999/1(v/v)组成。([α25D]＝-171°，c＝0.005，MeOH)。无定型。
103.(-)-(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-((吗啉-4-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-脒([α25D]＝-144°，c＝0.01，MeOH)。(手性固定相：Chiralcel AD)。流动相由乙醇组成。无定型。