背景技术
EP 0310745B(FARMOS OY)1989.04.12.公开了通过两种合成路线来制备5-(2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-咪唑的盐。
第一种合成路线使用2-乙酰基-1-茚酮作为原料，在碳酸钠存在下使用含溴乙烷的丙酮将其烷基化成为2-乙酰基-2-乙基-1-茚酮。在乙醇中用溴来溴化乙酰基，并通过在甲酰胺中加热成为咪唑。随后，在2N盐酸中，在负载10％钯的碳存在下，使中间产物氢化。
在相同专利中公开的第二种合成路线如下：将2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯作为原料，其是通过在硫酸存在下将2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸进行甲基化来制备。将2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯与N-异丙基环己酰胺和溴乙烷反应得到2，3-二氢-2-乙基-1H-茚-2-羧酸，随后加入亚硫酰氯，并获得2，3-二氢-2-乙基-1H-茚-2-甲酰氯。在随后步骤中，将含乙氧基镁丙二酸乙酯(ethoxymagnesiummalonic acid ethyl ester)的干燥乙醚加入2，3-二氢-2-乙基-1H-茚-2-甲酰氯中，并用硫酸处理反应混合物，获得1-(2，3-二氢-2-乙基-1H-茚-2-基)乙酮，随后在二氯甲烷中搅拌此中间产物，并加入溴以得到新的中间产物2-溴-1-(2，3-二氢-2-甲基-1H-茚-2-基)乙酮，随后向其中加入甲酰胺和盐酸得到5-(2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-咪唑的粗产物。最后步骤包括使用负载10％钯的碳来氢化5-(2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-咪唑的粗产物。
EP 0247764B(ORION-![]()
OY)1987.02.12.公开了以下制备5-(2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-咪唑盐酸盐的方法。此方法始于α，α’-二溴邻二甲苯与4-戊烯-2-酮的反应，以获得1-(2，3-二氢-2-乙烯基-1H-茚-2-基)乙酮。将获得的中间产物溴化，例如，用溴进行溴化，将二氯甲烷用作溶剂，获得2-溴-1-(2，3-二氢-2-乙烯基-1H-茚-2-基)乙酮，其随后与过量的甲酰胺反应得到4(5)-(2，3-二氢-2-乙烯基-1H-茚-2-基咪唑盐酸盐。作为最后的步骤，将乙烯基催化加氢成乙基，得到产物4(5)-(2，3-二氢-2-乙基-1H-茚-2-基)咪唑。
WAI，Wonf等人公开了用于获得5-(2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-咪唑的另一种合成路线(WAI，Wonf et al.A Concise Synthesis of Atipamezole.Synthesis.1995，no.2，p.139-140)。通过在80℃和相转移的条件下使用含NaOH和四丁基溴化铵的甲苯/水的方式，将α，α’-二溴邻二甲苯用乙酰丙酮环化得到不稳定的二乙酰基衍生物，其可能发生裂解得到2-乙酰茚满。用碘乙烷和叔丁醇钾将2-乙酰茚满烷基化得到2-乙酰基-2-乙基茚满，然后用Br2溴化得到2-溴乙酰基-2-乙基茚满。最后，在160℃下使用甲酰胺将此化合物环化(也形成少量2-乙基-2-(4-噁唑基)茚满，但易于被消除)；环化也可在液氨下使用甲脒进行。
虽然用乙酸甲脒替代甲酰胺消除了噁唑的形成，但其不能增加最后步骤中阿替美唑的产量(＜30％)WAI，Wonf，et al.A Concise Synthesis ofAtipamezole.Synthesis.1995，no.2，p.139-140。
发明内容
在二氯甲烷中用溴使酮溴化的反应缓慢，并导致许多副产物的生成；
在160℃使用甲酰胺将溴酮转化为阿替美唑时，形成的阿替美唑为少量产物。此反应的主产物是噁唑。描述此反应的EP 0310745B(FARMOS OY)1989.04.12.并未提及任何噁唑的生成，且未公开此反应的产量。
本发明提供了可用于制备阿替美唑的方法。本发明进一步提供了可用于制备阿替美唑的中间产物和可用于制备该中间产物的方法。并且，对本领域技术人员显而易见的是此新方法为已知方法无法获得的阿替美唑的新类似物，以及茚满-1，3-二酮的新衍生物提供了便利途径。
本发明通过顺序组合由1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛起始的四个步骤来实现上述目的：
(a)将苯酞与1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(I)缩合，以此制备2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮(II)；
(b)使用碘乙烷使2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮烷基化，以制备2-乙基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮(III)；
(c)通过酸水解去除2-乙基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮中的三苯甲基，得到去保护的2-乙基-2-(1H-咪唑-2-基)茚满-1，3-二酮(IV)；
(d)通过催化加氢还原步骤(c)的产物，以形成所需的5-(2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-咪唑盐酸盐(V)。
在本发明的另一方面，提供了用于制备阿替美唑和其类似物的有价值的新的中间产物，以及茚满-1，3-二酮的新衍生物，即2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮(II)和2-乙基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮(III)。
反应路线1
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本方法包括以下优点：
1.我们已经发现用于获得5-(2-乙基-2，3-1H-茚-2-基)-1H-咪唑的基本方法，此方法中没有任何溴化步骤，因此防止溴化副产物的可能性；
2.与以上引述的专利文献相比，本方法提供了更高的产率。
3.此方法适于无需特殊装置的大规模生产。
用于将商购1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(I)与苯酞缩合以形成2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮(II)的条件类似于合成4-(茚满-1，3-二酮基)吡啶所用的那些条件(J.Org.Chem.1971，vol.36，p.1563)。令人惊奇地，大量1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(I)如期反应，并以大于67％的产率产生2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮(II)。乙酸乙酯和二氧六环均可用作反应介质。
将碳酸钾作为碱性试剂，在沸腾的丙酮中由碘乙烷将(II)烷基化。2-乙基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮(III)以大于67％的产率形成，且通过将其浓缩并用水稀释可很容易地从丙酮溶液中分离。在从甲醇或乙醇中结晶后获得高纯度的(III)。
通过酸水解去除2-乙基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮的三苯甲基，从而得到去保护的2-乙基-2-(1H-咪唑-2-基)茚满-1，3-二酮。
将(IV)还原为5-(2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-咪唑盐酸盐(V)的反应在具有Pd/C催化剂的加氢装置中，在氢气压力下和HCl溶液中进行。反应在可变的压力和温度条件下进行，但优选约3巴的压力和约80-85℃的温度。在去除催化剂后，产物以大于77％的产率可低温结晶得到，其还可通过额外的结晶得到纯化。
通过参照以下非限制性实施例来更详细地描述本发明。
实施例1
1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛的制备
将1-三苯甲基-4-碘咪唑(87.3g，0.200mol)加入在四颈圆底烧瓶内搅拌的二氯甲烷(525ml)中，此四颈圆底烧瓶安装了机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和用于将氩气引入反应混合物中的管。
将反应混合物冷却至10℃，在此温度和氩气气氛下滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(112ml，0.213mol)。在加入异丙基氯化镁后，将反应混合物加热至20℃。
将N，N-二甲基甲酰胺(47ml，0.608mol)加入四颈圆底烧瓶内的二氯甲烷(300ml)中，此四颈圆底烧瓶安装了机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和用于将氩气引入反应混合物中的管。将反应混合物搅拌并冷却至(-5)℃，并将以上制备的咪唑格氏衍生物(Grignard derivative)溶液加入至反应混合物。将反应混合物在(-5)℃下搅拌半小时，并随后在20℃下搅拌10小时，此时将10％氯化铵水溶液(300mL)加入至反应混合物中。
用二氯甲烷(550mL)提取含水层。分离有机层并用饱和氯化钠溶液清洗，随后将有机层与无水硫酸镁搅拌2小时。通过过滤分离出硫酸镁沉淀。
通过减压蒸除溶剂。将乙醇(200mL)加入至蒸馏残留物中，并将反应混合物冷却至(-5)℃，持续2小时。
通过过滤分离出沉淀。将获得的中间产物1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛减压干燥。产量是56.6g(73.2％)。
实施例2
2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮的制备
将1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(120g，0.319mol)和苯酞(42.8g，0.319mol)加入在四颈圆底烧瓶内搅拌的乙酸乙酯(1000mL)中，此四颈圆底烧瓶安装了机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和回流冷凝器。
同时，将甲醇钠(51.7g，0.957mol)加入至另一容器内冷却的甲醇(500mL)中。
随后，在60℃下将甲醇钠的甲醇溶液加入至反应混合物中，并在此温度下加热3小时，随后冷却至30℃，此时通过减压蒸馏去除溶剂。
将蒸馏残留物倒入水中，并加入盐酸水溶液至pH＝4-5。过滤出橙褐色固体沉淀物，并将2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮的粗产物在过滤器上用水清洗。
用乙醇重结晶该2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮粗产物后，2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮中间产物的产量是97.4g(67.2％)，熔点为213℃-215℃。
实施例3
2-乙基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮的制备
将中间产物2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮(79.4g，0.175mol)、碳酸钾(72.5g，0.875mol)和碘乙烷(71ml，0.522mol)加入到在4升玻璃反应器内搅拌的丙酮(1300mL)中，此4升玻璃反应器安装了机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。将反应混合物加热回流7小时，随后冷却至20℃并过滤。用丙酮清洗过滤器上的无机残留物。将滤液真空浓缩并倒入水中。
将混合物在20℃下搅拌，滤出黄红色固体沉淀物，在过滤器上用水清洗2-乙基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮粗产物。
用乙醇重结晶2-乙基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮粗产物后，2-乙基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮的产量是43.6g(50.9％)，熔点为196-197℃。
实施例4
2-乙基-2-(1H-咪唑-1-基)茚满-1，3-二酮的制备
将2-乙基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮(93.4g，0.193mol)加入在三颈圆底烧瓶内搅拌的2N盐酸(650mL)中，此三颈圆底烧瓶安装了机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。将混合物在100℃下加热3小时。
随后将反应混合物冷却至25℃，然后将反应混合物过滤以去除三苯基甲醇。将滤液冷却并加入20％氢氧化钠(276ml)。
将沉淀物通过过滤分离并用水(700ml)清洗。将所得中间产物2-乙基-2-(1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮减压干燥。白色结晶2-乙基-2-(1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮的产量是35.7g(76.2％)。
实施例5
5-(2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-咪唑盐酸盐粗产物的制备
将2-乙基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮(26.8g，0.056mol)加入到在三颈圆底烧瓶内搅拌的5N盐酸(200mL)中，此三颈圆底烧瓶安装了机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。将混合物在100℃下加热3小时。
随后将反应混合物冷却至25℃，然后将反应混合物过滤以去除三苯基甲醇。用5N盐酸(100mL)清洗过滤器上的三苯基甲醇滤饼。将滤液与活性碳混合并搅拌10分钟；通过过滤分离出活性碳。获得2-乙基-2-(1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮盐酸盐的盐酸溶液。
将钯催化剂(1.4g的10％Pd/C)悬浮在2-乙基-2-(1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮盐酸盐的盐酸溶液中。将所得悬浮液倒入加氢釜中。向加氢釜中供氢至3.0巴。将反应混合物搅拌并加热至80-85℃。通常加氢时间是6小时。在加氢后，将反应混合物过滤以去除催化剂。将滤液冷却至(-5)℃，通过过滤分离沉淀。将所得5-(2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-咪唑盐酸盐粗产物在50℃减压干燥，得到白色粉末，产量是3.7g。
或者，将反应混合物的滤液在真空下浓缩至接近干燥。将丙酮(50mL)加入至搅拌的反应混合物中，并随后通过减压蒸馏去除溶剂。将另一份丙酮(40mL)加入反应混合物中。将反应混合物冷却至0℃，持续4小时。
将悬浮液过滤；用丙酮清洗过滤器上的粗产物。
实施例6
5-(2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-咪唑盐酸盐的制备
将5-(2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-咪唑盐酸盐粗产物(12.5g)加入到在三颈圆底烧瓶内搅拌的乙腈(162ml)和水(14ml)中，此三颈圆底烧瓶安装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。
将反应混合物在75-80℃下搅拌，将反应混合物过滤，并将滤液冷却至0-5℃。
将沉淀物通过过滤分离，并用丙酮(50mL)清洗过滤器上的滤饼。将5-(2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-咪唑盐酸盐在80-90℃减压干燥，得到无色结晶粉末，产量是9.8g(77.3％)。