2- 苯甲酰基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶衍生物、 其制备方法和其 治疗用途 技术领域 本发明涉及 2- 苯甲酰基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶衍生物、 其制备方法和其在治疗或 者预防疾病中的治疗用途， 该疾病涉及 Nurr-1 细胞核受体 (nuclearreceptor)， 也称为 NR4A2、 NOT、 TINUR、 RNR-1 和 HZF3。
发明内容
本发明的主题是式 (I) 的化合物， 其为碱形式或者与酸的加成盐的形式 ：其中 ：
X 是任选取代有一个或者多个原子或者基团的苯基， 所述原子或者基团彼此独立 地选自下述的原子或者基团 ： 卤素、 (C1-C6) 烷基、 (C1-C6) 烷氧基、 羟基、 氨基、 NRaRb ； 所述 的 (C1-C6) 烷基和 (C1-C6) 烷氧基任选取代有一个或者多个卤素原子 ；
R2 是任选取代有一个或者多个基团的杂环基， 所述基团彼此独立地选自下述的原 子或者基团 ： 羟基 ； 卤素 ； (C1-C6) 烷氧基 ； 任选取代有一个或者多个羟基的 (C1-C6) 烷基 ； N -CO-NR6R7 ； -CO-O-R8 ； -NR9-CO-R10 ； 氰基和氧代基团 (oxido gruop) ； RcRd ； -CO-R5 ；
R1 是氢原子、 卤素、 (C1-C6) 烷氧基、 (C1-C6) 烷基、 羟基或者氨基 ； 所述的 (C1-C6) 烷基和 (C1-C6) 烷氧基可任选取代有一个或者多个下述的原子或者基团 ： 卤素、 羟基、 氨基、 (C1-C6) 烷氧基 ；
R3 是氢原子、 卤素原子、 (C1-C6) 烷基或者羟基 ；
R4 是氢原子或者卤素原子 ；
R5 是氢原子或者 (C1-C6) 烷基 ；
R6 和 R7 可以相同或者不同， 且为氢原子或者 (C1-C6) 烷基， 或者与它们所连接的氮 原子形成 4- 至 7- 元环， 该环任选包括选自 N、 O 或者 S 的另外的杂原子 ；
R8 是 (C1-C6) 烷基 ；
R9 和 R10 可以相同或者不同， 且为氢原子或者 (C1-C6) 烷基 ；
Ra 是 (C1-C6) 烷基 ；
Rb、 Rc 和 Rd 是氢原子或者 (C1-C6) 烷基。
式 (I) 的化合物可含有一个或者多个不对称碳原子。因此该化合物以对映异构体 或者非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体和其混合物 ( 包括外消旋 混合物 ) 构成本发明的一部分。
式 (I) 的化合物可以碱形式或者与酸的加成盐的形式存在。该加成盐构成本发明 的一部分。
这些盐可用药用酸来制备， 但是其它有用的酸的盐， 例如， 用于纯化或者分离式 (I) 的化合物的盐也构成本发明的一部分。
式 (I) 的化合物也可以水合物或者溶剂化物的形式存在， 即其呈缔合者组合有一 个或者多个水分子或者溶剂的形式。该水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。
在本发明的上下文中 ：
- 术语″卤素原子″意在表示 ： 氟、 氯、 溴或者碘 ；
- 术语″烷基″意在表示 ： 直链的、 支链的或者环状的、 任选取代有以下基团的饱 和脂肪族基团 ： 直链的、 支链的或者环状的饱和烷基。 作为举例， 可提及甲基、 乙基、 丙基、 异 丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 甲基环丙基等基团 ；
- 术语″ (C1-C6) 烷氧基″意在表示 ： -O- 烷基， 其中该烷基如上定义 ；
- 术语″杂环基″意在表示 ： 含有 5 至 10 个原子的饱和的或者不饱和的或者部 分不饱和的， 单环或者二环基团， 其包括 1 至 4 个选自 N、 O 或者 S 的杂原子。作为该杂环 基的举例， 可以非限制性方式提及以下基团 ： 吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 吡唑基、 咪唑基、 三 唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 噻二唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 三嗪基、 呋喃并呋喃基、 噻吩并噻吩基、 吡咯并吡咯基、 吡咯并咪唑基、 吡咯 并吡唑基、 吡咯并三唑基、 咪唑并咪唑基、 咪唑并吡唑基、 呋喃并吡咯基、 呋喃并咪唑基、 呋 喃并吡唑基、 呋喃并三唑基、 吡咯并噁唑基、 咪唑并噁唑基、 吡唑并噁唑基、 呋喃并噁唑基、 噁唑并噁唑基、 噁唑并异噁唑基、 吡咯并异噁唑基、 咪唑并异噁唑基、 吡唑并异噁唑基、 异噁 唑并异噁唑基、 呋喃并异噁唑基、 异噁唑并噁二唑基、 吡咯并噁二唑基、 呋喃并噁二唑基、 异 噁唑并噁二唑基、 噻吩并吡咯基、 噻吩并咪唑基、 噻吩并吡唑基、 噻吩并三唑基、 吡咯并噻唑 基、 咪唑并噻唑基、 吡唑并噻唑基、 三唑基、 噻唑基、 呋喃并噻唑基、 噁唑并噻唑基、 噁唑并异 噻唑基、 吡咯并异噻唑基、 咪唑并异噻唑基、 吡唑并异噻唑基、 异噁唑并异噻唑基、 呋喃并异 噻唑基、 吡咯并噻二唑基、 咪唑并噻二唑基、 呋喃并噻二唑基、 异噁唑并噻二唑基、 噁唑并噻 二唑基、 异噻唑并噻二唑基、 吲哚基、 异吲哚基、 苯并咪唑基、 吲唑基、 吲嗪基、 苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并 [c] 噻吩基、 吡咯并吡啶基、 咪唑并吡啶基、 吡唑并吡啶 基、 三唑并吡啶基、 四唑并吡啶基、 吡咯并嘧啶基、 咪唑并嘧啶基、 吡唑并嘧啶基、 吡咯并吡 嗪基、 咪唑并吡嗪基、 吡唑并吡嗪基、 吡咯并哒嗪基、 咪唑并哒嗪基、 吡唑并哒嗪基、 三唑并 哒嗪基、 吡咯并三嗪基、 呋喃并吡啶基、 呋喃并嘧啶基、 呋喃并吡嗪基、 呋喃并哒嗪基、 呋喃 并三嗪基、 噁唑并吡啶基、 噁唑并嘧啶基、 噁唑并吡嗪基、 噁唑并哒嗪基、 异噁唑并吡啶基、 异噁唑并嘧啶基、 异噁唑并吡嗪基、 异噁唑并哒嗪基、 噁二唑并吡啶基、 苯并噁唑基、 苯并异 噁唑基、 苯并噁二唑基、 噻吩并吡啶基、 噻吩并嘧啶基、 噻吩并吡嗪基、 噻吩并哒嗪基、 噻吩 并三嗪基、 噻唑并吡啶基、 噻唑并嘧啶基、 噻唑并吡嗪基、 噻唑并哒嗪基、 异噻唑并吡啶基、 异噻唑并嘧啶基、 异噻唑并吡嗪基、 异噻唑并哒嗪基、 噻二唑并吡啶基、 噻二唑并嘧啶基、 苯 并噻唑基、 苯并异噻唑基、 苯并噻二唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 噌啉基、 酞嗪基、 喹噁啉基、 喹 唑啉基、 二氮杂萘基、 苯并三嗪基、 吡啶并嘧啶基、 吡啶并吡嗪基、 吡啶并哒嗪基、 吡啶并三 嗪基、 嘧啶并嘧啶基、 嘧啶并吡嗪基、 嘧啶并哒嗪基、 吡嗪并吡嗪基、 吡嗪并哒嗪基、 吡嗪并 三嗪基、 哒嗪并哒嗪基 ； 这些基团可为饱和的或者部分不饱和的 ； 不包括下述的 4- 至 7- 元含一个氮的 (mononitrogenous) 单环杂环基， 所述杂环基任选含有选自 N、 S 和 O 的另外的 杂原子并通过氮连接。
在作为本发明主题的式 (I) 的化合物中， 第一组化合物由以下化合物构成， 其中 ：
X 是苯基 ；
R1、 R3 和 R4 是氢原子 ；
R2 是不饱和的含有 5 至 6 个原子的单环杂环基， 其包括 1 至 2 个选自 N 或者 O 的 杂原子， 所述的杂环基任选取代有 -NRcRd， 其中 Rc 和 Rd 是氢原子或者 (C1-C6) 烷基。
在作为本发明主题的式 (I) 的化合物中， 第二组化合物由以下化合物构成， 其中 ：
X 是苯基 ；
R1、 R3 和 R4 是氢原子 ；
R2 是吡啶基、 吡咯基、 吡唑基、 咪唑基或者呋喃基， 所述吡啶基、 吡咯基、 吡唑基、 咪 唑基或者呋喃基任选取代有 NH2 基，
该化合物为碱形式或者与酸的加成盐的形式。
在作为本发明主题的式 (I) 的化合物中， 第三组化合物由以下化合物构成， 其中 ：
R2 是含有 5 至 10 个原子的饱和的或者不饱和的或者部分不饱和的， 单环或者二环 杂环基， 其包括 1 至 4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子， 不包括下述 4- 至 7- 元含一个氮的单环杂 环基， 所述杂环基任选含有选自 N、 S 和 O 的另外的杂原子并通过氮连接。 在作为本发明主题的式 (I) 的化合物中， 第四组化合物由以下化合物构成， 其中 ：
R2 是含有 5 至 7 个原子的不饱和的或者部分饱和的， 单环杂环基， 其包括 1 至 3 个， 特别是 1 至 2 个选自 O、 N 和 S 的杂原子， 特别是 N 或者 O。
在作为本发明主题的式 (I) 的化合物中， 第五组化合物由以下化合物构成， 其中 ：
R2 是吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 噻二唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基或者三嗪基， 且更 具体的是吡啶基、 吡咯基、 吡唑基、 咪唑基或者呋喃基。
在作为本发明主题的式 (I) 的化合物中， 其可具体地由下述化合物构成 ：
·[6-(6- 氨基吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ]( 苯基 ) 甲酮，
·苯基 (6- 吡啶 -2- 基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲酮和其二盐酸盐，
·苯基 [6-(1H- 吡咯 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮，
·苯基 [6-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮，
·[6-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ]( 苯基 ) 甲酮，
·[(6- 呋喃 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ]( 苯基 ) 甲酮，
·苯基 [(6- 吡啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮，
或者这些化合物与药用酸的加成盐。
根据本发明， 通式 (I) 的化合物可根据在方案 1 中所述的方法制备。
方案 1
第一步合成途径 ( 转化步骤 A2) 是将式 (II) 的 2- 氨基吡啶与通式 (III) 的 3- 卤 素 -1- 芳基丙 -1， 2- 二酮衍生物缩合以产生咪唑并 [1， 2-a] 吡啶环， 所述的式 (II) 中的 R1、 R2、 R3 和 R4 如上定义， 所述的通式 (III) 中的 Hal 是氯、 溴或者碘原子且 X 如上定义， 上 述途径是根据例如 J-J.Bourguignon et al.in Aust.J.Chem.， 50， 719(1997) 所述的方法 进行。
第二步合成途径 ( 转化步骤 B3 或者 B4) 包括使通式 (IV) 的有机金属衍生物与以
下物质反应， 所述通式 (IV) 的衍生物中的 X 如上定义且 M 是锂原子或者 Mg-Hal 基团， 所述 的以下物质包括 ：
- 通式 (V) 的 Weinreb 酰胺 (Weinreb amide)( 或者 N- 烷氧基 -N- 烷基酰胺 )， 其中 R1、 R2、 R3 和 R4 如上定义且不包括溴或者碘， 并且 R 和 R ′ ( 可相同或者不同 ) 为烷 基， 以上是根据在本领域的技术人员所知的方法， 如 Weinreb， S.M.et al.in Tetrahedron Letters(1981)， 22(39)， 3815-18 和 Sibi， M.P.OrganicPreparations and Procedures Int.1993， 25， 15-40( 转化步骤 B3) 中所述， 或者
- 通式 (VI) 的咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸， 其中 R1、 R2、 R3 和 R4 如上定义且 不包括溴或者碘， 并且 Y 是羟基， 或者通式 (VI) 的反应性盐或者衍生物， 例如酯、 酰卤 (acid halide)、 酸酐或者酰胺， 以上是根据在本领域的技术人员所知的方法， 如 J.March， Advanced Organic Chemistry(Wiley， 5th Ed.2001)p.567and 1213 或者所引的参考文献 ( 转化步骤 B4) 中所述。
可选择地， 转化步骤 B4 可如下进行 ： 使 (VI) 的咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸的反 应性衍生物 ( 例如混合酸酐 ( 其可在原位产生 )) 与式 (IV) 的有机金属衍生物在钯催化剂 存在下反应， 所述的式 (VI) 中的 Y 是羟基且 R1、 R2、 R3 和 R4 如上定义且不包括溴或者碘， 所 述的式 (IV) 的衍生物中的 X 如上定义且 M 是硼基， 所述的催化剂例如四 ( 三苯基膦 ) 钯。 第三步合成途径 ( 转化步骤 C2) 包括进行通式 (VII) 的衍生物与式 (VIII) 的衍生 物 R2-Z′的催化偶联反应， 所述的通式 (VII) 的衍生物中的 R1、 R3 和 R4 如上定义且 Z 是硼 基、 锡烷基或者甲硅烷基， 所述的 R2-Z′中的 Z′是卤素原子例如溴或者碘， 或者磺酰基氧 基， 且 R2 是任选取代的下述基团 ： 1- 烯基、 1- 炔基、 芳基或者杂芳基。可选择地， 该偶联反 应可在通式 (VII) 的衍生物与衍生物 R2-Z′ (VIII) 间进行， 所述的通式 (VII) 的衍生物中 的 R1、 R3 和 R4 如上定义且 Z 是卤素原子， 例如溴或者碘， 所述的 R2-Z′ (VIII) 中的 Z′是反 应性基团， 例如硼基、 锡烷基或者甲硅烷基或者氢原子， 且 R2 是任选取代的下述基团 ： 1- 烯 基、 1- 炔基、 芳基或者杂芳基。
式 (II) 的 2- 氨基吡啶可根据在文献中或者本领域的技术人员所知的方法来制 备。具体地， 式 (II) 的 2- 氨基吡啶可通过转化步骤 A1， 即催化偶联反应来制备， 其中 R1、 R3 和 R4 如上定义且 R2 是任选取代的下述基团 ： 1- 烯基、 1- 炔基、 芳基或者杂芳基， 该反应可在 下述物质间进行 ：
- 式 (IX) 的 2- 氨 基 吡 啶 衍 生 物 与 衍 生 物 R2-Z ′ (VIII)， 所 述 的 式 (IX) 的 2- 氨基吡啶衍生物中的 R1、 R3 和 R4 如上定义且 Z 是硼基、 锡烷基或者甲硅烷基， 所述的 R2-Z′ (VIII) 中的 Z′是卤素原子例如溴或者碘， 或者磺酰基氧基， 且 R2 是任选取代的下 述基团 ： 1- 烯基、 1- 炔基、 芳基或者杂芳基， - 或者式 (IX) 的 2- 氨基吡啶的衍生物与衍生 物 R2-Z′ (VIII)， 所述式 (IX) 的 2- 氨基吡啶的衍生物中的 R1、 R3 和 R4 如上定义且 Z 是卤 素原子， 例如溴或者碘， 所述的 R2-Z′ (VIII) 中的 Z′是反应性基团， 例如硼基、 锡烷基或 者甲硅烷基或者氢原子， 且 R2 是任选取代的下述基团 ： 1- 烯基、 1- 炔基、 芳基或者杂芳基。
式 (III) 的 3- 卤素 -1- 芳基丙 -1， 2- 二酮衍生物可根据本领域的技术人员所知 的方法， 通过相应的 1- 芳基丙 -1， 2- 二酮的卤化作用来制备。
式 (V) 的 Weinreb 酰胺可根据本领域的技术人员所知的方法， 通过式 (VI) 的 酸或者其反应性衍生物与 N， O- 二烷基胺的偶联反应得到 ( 转化步骤 B2)， 所述的式 (VI)
的酸中的 Y 是羟基。该偶联反应可在偶联剂和碱的存在下在惰性溶剂中进行， 所述的偶 联剂例如 CDI(1， 1’ - 羰基二咪唑 )、 EDCI(1-(3- 二甲氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸 盐 )、 HATU(O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N’ ， N’ - 四甲基 唑 -1- 基 -N， N， N’ ， N’ - 四甲基 ) 或者 HBTU(O- 苯并三 六氟磷酸盐 )， 所述的碱例如二异丙基乙胺、 三乙胺或者吡啶， 所述的惰性溶剂例如 THF( 四氢呋喃 )、 DMF( 二甲基甲酰胺 ) 或者二氯甲烷。可选择 地， N， O- 二烷基胺可在催化剂存在下与式 (VI) 的酯反应， 所述的式 (VI) 的酯中的 Y 是烷 氧基， 所述的催化剂例如三甲基铝 (Weinreb.S.M.et al.， Synth.Commun.1982， 12， 989)。 式 (VI) 的 咪 唑 并 吡 啶 -2- 羧 酸 的 衍 生 物 ( 其 中 R1、 R2、 R3 和 R4 如 上 定 义 且 Y 是 (C1-C6) 烷氧基或者羟基或者卤素原子 ) 可通过将式 (II) 的 2- 氨基吡啶与式 (VIII) 的 3- 卤素 -2- 氧代丙酸酯缩合来制备， 所述的式 (II) 中的 R1、 R2、 R3 和 R4 如上定义， 所 述式 (VIII) 的酯中的 Hal 是氯、 溴或者碘原子且 Y 是 (C1-C6) 烷氧基， 上述反应在例如 J.G.Lombardino in J.Org.Chem.， 30， 2403(1965) 所述的条件下进行， 接着适当时将酯转 化为酸， 然后转化为酰基氯或者其它反应性衍生物 ( 转化步骤 B1)。
式 (VII) 的咪唑并 [1， 2-a] 吡啶衍生物 ( 其中 X、 R1、 R3 和 R4 如上定义且 Z 是卤 素原子或者硼基、 锡烷基或者甲硅烷基 ) 可通过将式 (II) 的 2- 氨基吡啶与通式 (III) 的 3- 卤素 -1- 芳基丙 -1， 2- 二酮的衍生物缩合来制备 ( 转化步骤 C1)， 所述的式 (II) 中的 Z、 R1、 R3 和 R4 如上定义， 所述的通式 (III) 的衍生物中的 Hal 是氯、 溴或者碘原子， 以上反应在 上述用于通过转化步骤 A2 制备通式 (I) 的产物的条件下进行。
可选择地， 式 (VII) 的咪唑并 [1， 2-a] 吡啶衍生物 (X、 R1、 R3 和 R4 如上定义且 Z 是 卤素原子或者硼基、 锡烷基或者甲硅烷基 ) 可如下制备 ： 使通式 (IV) 的有机金属衍生物与 式 (XI) 的咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸或者其反应性衍生物例如酰基氯反应 ( 转化步骤 D4)， 或者与式 (X) 的相应的 Weinreb 酰胺反应 ( 转化步骤 D3)， 与其它任选经保护的反应性 官能团反应， 所述的通式 (IV) 的有机金属衍生物中的 X 如上定义且 M 是锂原子或者 Mg-Hal 基团， 所述的式 (XI) 的咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 羧酸中的 R1、 R 2、 R 3、 R4 和 Z 如上定义且不 包括溴或者碘， 且 Y 是羟基， 以上反应在上述用于通过转化步骤 B3 或者 B4 制备通式 (I) 的 产物的条件下进行。
式 (X) 和 (XI) 的咪唑并吡啶 -2- 羧酸衍生物可通过将式 (IX) 的 2- 氨基吡啶与 式 (VIII) 的 3- 卤素 -2- 氧代丙酸缩合来制备， 所述的式 (IX) 的 2- 氨基吡啶中的 Z、 R1、 R3 和 R4 如上定义， 所述的式 (VIII) 的 3- 卤素 -2- 氧代丙酸中的 Hal 是氯、 溴或者碘原子且 Y 是 (C1-C6) 烷氧基， 以上反应根据上述用于制备式 (V) 和 (VI) 的衍生物 ( 转化步骤 D1) 的 方法进行。
式 (VII)、 (IX) 或者 (X) 的衍生物与式 (VIII) 的产物的偶联反应可通过本领 域的技术人员所知的任意方法进行， 特别是在铜基或者钯基催化剂 (copper-based or palladium-based catalyst) 和配基存在下进行所述方法， 所述配基例如膦， 以上反应根据 或者类似于例如下述的参考文献或者其所引的参考文献中所述的方法进行 ：
-Suzuki- 型反应 ： N.Miyaura， A.Suzuki， Chem.Rev.， 95， 2457， (1995)，
-Stille- 型反应 ： V.Farina et al.， Org.React.， 50， 1(1997)，
-Hiyama- 型反应 ： T.Hiyama et al.， Top.Curr.Chem.， 2002， 219， 61(2002)，
-Negishi- 型反应 ： E.Negishi et al.， Chem.Rev.， 103， 1979(2003)，
-Bellina- 型反应 ： M.Miura et al.， Chem.Lett.， 200(2007)。
为了进行偶联反应， 可行的是在中间产生有机金属衍生物， 例如锌衍生物， 但不分 离该衍生物。
根据本发明， 通式 (I)、 (II) 和 (VI) 的化合物也可根据在方案 2 中所述的方法来 制备， 即将通式 (XII)、 (XIII) 或者 (XIV) 的化合物分别转化为通式 (I)、 (VI) 和 (II) 的化 合物， 所述的通式 (XII)、 (XIII) 或者 (XIV) 的化合物中的 R1、 R3、 R4 和 X 如上定义， Y 是羟 基、 烷氧基或者 N- 烷氧基 -N- 烷基氨基且 W 是允许式 R2 的杂环构建的前体基团， 以上转化 反应根据本领域的技术人员所知的方法进行 ( 转化步骤 G1、 G2 和 G3)。
方案 2 作为例子， W 可以是 ：-2- 卤代酰基例如溴代乙酰基， 或者 1- 卤代 -2- 氧代烷基例如 1- 溴 -2- 氧代乙 基， 所述 2- 卤代酰基或 1- 卤代 -2- 氧代烷基可通过用硫脲衍生物、 硫代酰胺衍生物、 胍衍 生物、 脲衍生物或者酰胺衍生物进行处理转化为下述物质 ： 例如， 噻唑基、 咪唑基或者噁唑 基；
- 炔基， 例如乙炔基， 其可转化为 1， 2， 3- 三唑 -4- 基 ；
- 氰基， 其可转化为例如二氢咪唑基 (2) 或者 1， 3， 4- 三唑 -2- 基。
通式 (XII) 的化合物可由式 (XIII) 的化合物得到， 该反应在就制备式 (I) 的化合 物所述的条件下进行， 由式 (V) 或者 (VI) 的咪唑并吡啶 -2- 羧酸衍生物通过转化步骤 B2 或 者 B4 来制备。
通式 (XIII) 的咪唑并吡啶 -2- 羧酸衍生物可由式 (XIV) 的氨基吡啶得到， 该反应在就将式 (II) 的氨基吡啶通过转化步骤 A2 转化为通式 (I) 的化合物所述的条件下进行。
如果是期望或者必要时， 为了得到式 (I) 的产物或者转化为式 (I) 的其它产物， 式 (I) 的产物和式 (II)、 (V) 或者 (VI) 的前体可按照任意顺序进行一种或多种下述的转化反 应：
a) 酸官能团的酯化或者酰胺化反应，
b) 酯官能团水解为酸官能团的反应，
c) 羟基官能团转化为烷氧基官能团的反应，
d) 醇官能团氧化为醛或者酮官能团的反应，
e) 烯基氧化为醛或者酮官能团的反应，
f) 羟基烷基脱水 (dehydration) 为烯基的反应，
g) 烯基或者炔基全氢化或者部分氢化为烯基或者烷基的反应，
h) 卤代衍生物与有机金属衍生物的催化偶联反应， 所述的有机金属衍生物例如锡 或者硼的衍生物， 该反应为了引入烷基、 烯基、 炔基、 芳基或者杂芳基取代基，
i) 卤代衍生物的转化反应， 其目的是引入硼基、 锡烷基或者甲硅烷基取代基，
j) 对反应官能团进行保护的反应， k) 受保护的反应官能团上进行的保护基的脱除反应，
l) 与无机酸或者有机酸或者与碱的成盐反应 (salification)， 以得到相应的盐 ；
m) 构型拆分反应以得到对映异构体， 因此适当时获得的所述的式 (I) 的产物以任 意可能的外消旋体、 对映异构体和非对映异构体形式存在。
在方案 1 中， 当未描述起始化合物和反应物的制备方法时， 起始化合物和反应物 可商购得到或者描述在文献中， 或者也可根据在此所述的或者本领域的技术人员所知的方 法来制备。
下述的实施例描述了本发明的一些化合物的制备方法。 这些实施例不是对本发明 进行限制而是仅用来举例说明本发明。举例说明的许多化合物在下文中的表格中提到， 该 表格举例说明了本发明的一些化合物的化学结构和光谱表征。
具体实施方式
实施例 1 ： [6-(6- 氨基吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ]( 苯基 ) 甲酮
将 300mg 苯基 [6-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮、 123mg 2- 氨基 -6- 溴代吡啶、 30mg 四 ( 三苯基膦 ) 钯、 2ml 2M 碳 酸钠溶液、 4ml 甲苯和 4ml 乙腈装载到微波管中。将反应混合物在温度设定为 150℃的微 波装置中加热 20 分钟， 然后冷却， 通过硅藻土过滤， 用乙酸乙酯稀释， 用硫酸镁干燥并减压 浓缩。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用二氯甲烷和乙酸乙酯 (50/50) 的混合物洗 脱 )。将含有所要产物的馏分合并并减压浓缩至干燥。固体在二氯甲烷和异丙基醚的混合 物中研磨并干燥， 得到 57mg[6-(6- 氨基吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ]( 苯基 ) 甲酮， 其形式为棕色固体。
实施例 2 ： 苯基 [(6- 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮盐酸盐 (1 ∶ 2)
2.1 ： 苯基 [6-( 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮
将 200mg 苯基 [6-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊 -2- 基 ) 咪唑并 [1，2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮、 130mg 2- 碘代吡啶、 26mg 四 ( 三苯基膦 ) 钯、 2ml 2M 碳酸钠溶液、 4ml 甲苯和 4ml 乙腈装载到微波管中。将反应混合物在温度设定为 150℃的微波装置中加 热 20 分钟， 然后冷却， 通过硅藻土过滤， 并减压浓缩。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯 化 ( 用二氯甲烷和乙酸乙酯 (75/25) 的混合物洗脱 )。将含有所要产物的馏分合并并减压 浓缩至干燥。固体在甲醇中研磨并过滤， 得到 95mg 苯基 (6- 吡啶 -2- 基咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -2- 基 ) 甲酮， 其形式为淡褐色固体。
2.2 ： 苯基 [6-( 吡啶 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮盐酸盐 (1 ∶ 2)
将 200μl 4M 盐酸在二噁烷中的溶液加入到 95mg 苯基 [6-( 吡啶 -2- 基 ) 咪唑 并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮在最少量的二噁烷中的溶液中。形成的沉淀经旋转过滤干燥 (spin-filter-dried)， 用乙醚洗涤并干燥， 得到 94mg 苯基 (6- 吡啶 -2- 基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲酮二盐酸盐， 其形式为浅褐色固体。
实施例 3 ： 苯基 [6-(1H- 吡咯 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮
3.1 ： 苯基 [6-(1- 三异丙基甲硅烷基吡咯 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮
将 225mg(6- 碘代咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 甲酮、 225mg 1- 三异丙基 甲硅烷基吡咯 -3- 硼酸、 30mg 四 ( 三苯基膦 ) 钯、 2ml 2M 碳酸钠溶液、 4ml 甲苯和 4ml 乙腈 装载到微波管中。 将反应混合物在温度设定为 150℃的微波装置中加热 20 分钟， 然后冷却， 用乙酸乙酯稀释， 通过硅藻土过滤， 用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物在硅胶柱上通过色 谱进行纯化 ( 用二氯甲烷和乙酸乙酯 (90/10) 的混合物洗脱 )。将含有所要产物的馏分合 并并减压浓缩至干燥， 得到 110mg 苯基 [6-(1- 三异丙基甲硅烷基吡咯 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮， 其形式为绿色油状物。 1
H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 1.09(d， J ＝ 7.5Hz， 18H)， 1.56(m， 3H)， 6.67(dd， J ＝ 1.5 和 2.0Hz， 1H)， 6.94(t， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.40( 宽单峰， 1H)， 7.58(t， J＝ 7.5Hz， 2H)， 7.67(m， 2H)， 7.78(dd， J ＝ 1.5 和 9.5Hz， 1H)， 8.33( 宽二重峰， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 8.51(s， 1H)， 8.82( 宽单峰， 1H)。
质谱 (LC-MS-DAD-ELSD) ： m/z 444[M+H]+。
3.2 ： 苯基 [6-(1H- 吡咯 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮
将 110mg 苯基 [6-(1- 三异丙基甲硅烷基吡咯 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮在 1.5ml 四氢呋喃中的溶液用 248μl 1M 四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液进行处 理， 在 25℃搅拌 2 小时并减压浓缩。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用二氯甲烷和 乙酸乙酯 (75/25) 的混合物洗脱 )。将含有所要产物的馏分合并并减压浓缩至干燥， 得到 31mg 苯基 [6-(1H- 吡咯 -3- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮， 其形式为棕色固体。
实施例 4 ： 苯基 [6-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮
将 250mg(6- 碘代咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 甲酮、 225mg 1H-4- 吡唑硼 酸、 33mg 四 ( 三苯基膦 ) 钯、 2.5ml 2M 碳酸钠溶液、 5ml 甲苯和 5ml 乙腈装载到微波管中。 将反应混合物在温度设定为 150℃的微波装置中加热 20 分钟， 然后冷却， 用乙酸乙酯稀释， 通过硅藻土过滤， 用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用乙 酸乙酯洗脱 )。将含有所要产物的馏分合并并减压浓缩至干燥， 得到 15mg 苯基 [6-(1H- 吡 唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮， 其形式为浅褐色固体。实施例 5 ： [6-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ]( 苯基 ) 甲酮
5.1 ： 苯基 [6-(1- 三苯甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮
将 200mg 苯基 [6-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮、 276mg 4- 碘 -1- 三苯甲基咪唑、 26mg 四 ( 三苯基膦 ) 钯、 2ml 2M 碳酸钠溶液、 4ml 甲苯和 4ml 乙腈装载到微波管中。将反应混合物在温度设定为 150℃的微 波装置中加热 20 分钟， 然后冷却， 通过硅藻土过滤， 用乙酸乙酯稀释， 用硫酸镁干燥并减压 浓缩。残余物在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用二氯甲烷和乙酸乙酯 (75/25) 的混合物洗 脱 )。将含有所要产物的馏分合并并减压浓缩至干燥。固体在甲醇和戊烷的混合物中研磨 并干燥， 得到 135mg 苯基 [6-(1- 三苯甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮， 其形式为淡黄色固体。 1
H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 7.19(d， J ＝ 7.5Hz， 6H)， 7.7 至 7.48(m， 9H)， 7.51 至 7.60(m， 4H)， 7.65(m， 2H)， 7.79(dd， J ＝ 1.5 和 9.5Hz， 1H)， 8.32(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 8.53(s， 1H)， 9.02( 宽单峰， 1H)。
质谱 (LC-MS-DAD-ELSD) ： m/z 531[M+H]+。
5.2 ： [6-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ]( 苯基 ) 甲酮
将 133mg 苯基 [6-(1- 三苯甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮在 5ml 2N 盐酸和 1ml 乙酸的混合物中的混悬液回流 2.5 小时。将固体过滤并用热水 洗涤。滤液用碳酸钾中和并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将固体减 压干燥， 得到 58mg[6-(1H) 咪唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ]( 苯基 ) 甲酮， 其形 式为浅褐色固体。
实施例 6 ： (6- 呋喃 -2- 基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 甲酮
将 250mg(6- 碘 代 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -2- 基 )( 苯 基 ) 甲 酮、 843mg 三 丁 基 呋 喃 -2- 基锡烷、 151mg 四 ( 三苯基膦 ) 钯和 4ml N， N- 二甲基甲酰胺装载到微波管中。将 反应混合物在温度设定为 150℃的微波装置中加热 10 分钟， 然后冷却并减压浓缩。残余物 在硅胶柱上通过色谱进行纯化 ( 用二氯甲烷和乙酸乙酯 (90/10) 的混合物洗脱 )。将含有 所要产物的馏分合并并减压浓缩至干燥。残余物由甲醇和二异丙基醚的混合物结晶， 得到 124mg(6- 呋喃 -2- 基咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 甲酮， 其形式为浅褐色固体。
下述的中间体用于制备本发明的化合物。
中间体 1 ： (6- 碘代咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 甲酮
将 5.5g 3- 溴 -1- 苯基丙 -1， 2- 二酮在 35ml 四氢呋喃中的溶液加入到 4.5g2- 氨 基 -5- 碘代吡啶在 35ml 四氢呋喃中的溶液中。反应混合物在 20℃搅拌 16 小时并减压浓缩 至干燥。残余物吸收在 100ml 乙醇中并回流 2.5 小时。反应混合物浓缩至干燥并吸收在碳 酸氢钠和二氯甲烷的饱和溶液中。有机相用硫酸镁干燥并蒸干。固体在乙醚中研磨， 过滤 并干燥， 得到 4.14g(6- 碘代咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 甲酮， 其形式为橘黄色固 体。 1
H NMR 光 谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表 示 ) ： 7.58(t， J ＝ 7.6Hz， 4H)， 7.67(d， J＝ 7.3Hz， 1H)， 8.30(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 8.54(s， 1H)， 9.01(s， 1H)。 +
质谱 (LC-MS-DAD-ELSD) ： m/z 349 ： [M+H] 。
中 间 体 1((6- 碘 代 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -2- 基 )( 苯 基 ) 甲 酮 ) 已 经 在 文 件WO2008/003854( 表中的化合物 22) 中有述。由此， 其不包括在本发明的范围内。
中间体 2 ： 苯基 [6-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮
将 6g 3- 溴 -1- 苯基丙 -1， 2- 二酮在 50ml 四氢呋喃中的溶液加入到 7g 2- 氨 基 -5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊 -2- 基 ) 吡啶在 50ml 四氢呋喃中的溶液 中。反应混合物在环境温度搅拌 16 小时并减压浓缩至干燥。残余物吸收在 100ml 乙醇中 并回流 2.5 小时。在减压浓缩至干燥后， 固体吸收在碳酸氢钠和二氯甲烷的饱和溶液中。 有机相用硫酸镁干燥并蒸干。残余物再溶解于 30ml 乙醇和 12ml 2N 盐酸中。反应混合物 在 25℃搅拌， 然后蒸干并吸收在二氯甲烷和 24ml1N 氢氧化钠中。有机相用硫酸镁干燥并 蒸干。残余物在二氯甲烷和乙醚的混合物中研磨。将不溶物质过滤并将浓缩的滤液在二氯 甲烷、 甲醇和乙醚的混合物中研磨。将固体过滤并干燥， 得到 1.2g 苯基 [6-(4， 4， 5， 5- 四甲 基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊 -2- 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -2- 基 ] 甲酮， 其形式为橘色 - 浅 褐色固体。 1
H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 1.33(s， 12H)， 7.44(dd， J ＝ 1.5 和 9.5Hz， 1H)， 7.58(t， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 7.69(m， 3H)， 8.30(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 8.70(s， 1H)， 8.95( 宽单 峰， 1H)。
质谱 (IE) ： m/z 348 ： [M]+.
下表举例说明了本发明的化合物的某些实施例的化学结构 ( 表 1) 和光谱表征 ( 表 2)。
在表 1 的″盐″一列， ″ -″表示游离碱形式的化合物， 其中″ HCl″表示盐酸形 式的化合物， 且括号内的比率为 ( 酸∶碱 ) 的比率，
表1
表2 表征1化合物 1H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 6.08( 宽单峰， 2H)， 6.49(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.10(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.52(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.59(t， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 7.68(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 9.8Hz， 1H)， 7.99 (dd， J ＝ 9.8， 2.0Hz， 1H)， 8.33( 宽二重峰， J ＝ 7.8Hz， 2H)， 8.72(s， 1H)， 9.20( 宽单峰， 1H)。 质谱 (LC-MS-DAD-ELSD) ： m/z 315[M+H]+。
化合物 2表征1H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 7， 49( 宽二重峰， J ＝ 5.0 和 80， Hz 1H)， 7.64(t， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 7.76(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.94(d， J ＝ 9.5Hz， 1H)， 8.03(dt， J ＝ 1.5 和 8.0Hz， 1H)， 8.09(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.22(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 8.40( 宽二重峰， J ＝ 9.5Hz， 1H)， 8.75(d， J＝ 5.0Hz， 1H)， 8.91(s， 1H)， 9.54( 宽单峰， 1H)。 质谱 (LC-MS-DAD-ELSD) ： m/z 300[M+H]+。31H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 6.47(dd， J ＝ 1.5 和 2.0 Hz， 1H)， 6.87(dd， J ＝ 1.0 和 2.0Hz， 1H)， 7.32(dd， J ＝ 1.0 和 1.5Hz， 1H)， 7.59(t， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 7.62 至 7.73(m， 3H)， 8.32(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 8.53(s， 1H)， 8.77( 宽单峰， 1H)， 11.05( 宽多重峰， 1H)。 + 质谱 (LC-MS-DAD-ELSD) ： m/z 286[M-H] ， m/z 288[M+H]+。14H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 7.59(t， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 7.69(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.72(m， 2H)， 8.13( 宽多重峰， 2H)， 8.32(d， J＝ 7.5Hz， 2H)， 8.53(s， 1H)， 8.91( 宽单峰， 1H)， 13.05( 宽多重峰， 1H)。 + + 质谱 (LC-MS-DAD-ELSD) ： m/z 287[M-H] ， m/z 289[M+H] 。51H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 7.59(t， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 7.68(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.72(m， 2H)， 7.80(m， 2H)， 8.33(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 8.68(s， 1H)， 9.00( 宽单峰， 1H)， 12.3( 宽多重峰， 1H)。 + 质谱 (LC-MS-DAD-ELSD) ： m/z 287[M-H] ， m/z 289[M+H]+。16H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 6.66(dd， J ＝ 3.4， 2.0Hz， 1H)7.07( 宽二重峰， J ＝ 3.4Hz， 1H)7.58(t， J ＝ 7.3Hz， 2H)7.68(tt， J ＝ 7.3， 1.4Hz， 1H)7.73-7.81(m， 2H)7.83( 宽二重峰， J ＝ 2.0Hz， 1H) 8.33(m， 2H)8.69(s， 1H)8.98( 宽单峰， 1H)。 质谱 (LC-MS-DAD-ELSD) ： m/z 289[M+H]+。 H NMR 光谱 (DMSO-d6， δ 以 ppm 表示 ) ： 7.56(dd， J ＝ 5.0 和 8.0 Hz， 1H)， 7.60(t， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 7.70(tt， J ＝ 1.5 和 7.5Hz， 1H)， 7.81 (dd， J ＝ 1.5 和 9.5Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 9.5Hz， 1H)， 8.16(td， J ＝ 1.0 和 8.0Hz， 1H)， 8.34( 宽二重峰， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 8.53(m， 2H)， 8.98(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 9.09( 宽单峰， 1H)。 质谱 (LC-MS-DAD-ELSD) ： m/z 322[M+Na]+.71本发明的化合物进行了药理学试验， 该试验用于测定化合物对 NOT 的调节作用。
对 N2A 细胞的体外活性的评价
本发明的化合物的活性在一种细胞系 (N2A) 上评价， 该细胞系内源性地表达小鼠 Nurr1 受体并用 NOT 结合反应元件 (NBRE， NOT binding responseelement) 稳定地转染， 该 NBRE 偶联到萤光素酶报告基因 (luciferase reportergene) 上。EC50 值在 0.01 和 1000nM 之间。本试验根据下述的方法进行。
Neuro-2A 细胞系来自标准商业来源 (ATCC)。 Neuro-2A 克隆系由起源于小鼠 A 白化 体品系 (A albino strain) 的自生瘤得到， 该 A 白化体品系由 R.JKlebe 等生产。Neuro-2A 细胞系随后用 8NBRE- 萤光素酶稳定地转染。N2A-8NBRE 细胞在 75cm2 的培养瓶中培养至融 合， 该培养瓶含有补充有 10％胎牛血清、 4.5g/l 葡萄糖和 0.4mg/ml 遗传霉素的 DMEM。培 养一周后， 细胞用 0.25％胰蛋白酶复原 30 秒， 然后重新悬浮在无酚红的且含有 4.5g/l 葡 萄糖和 10％ Hyclone 脱脂血清的 DMEM 中， 并置于白色的、 底部透明的 96 孔板中。在加入 产物前， 细胞以比例为每孔 60000 个细胞 (75μl) 静置 24 小时。加入 25μl 产物并再孵育 24 小时。在测量当天， 向每个孔中加入等体积 (100μl) 的 Steadylite， 等候 30 分钟以实 现细胞的完全溶解和信号的最大产生。在用粘性膜密封之后， 将细胞板在微量培养板发光 -2 计数器上进行测量。产物以 10 M 的母液形式制备， 然后在 100％ DMSO 中稀释。在与细胞 一起孵育之前， 每种产物浓度预先在培养基中稀释， 因此含有终浓度为 0.625％的 DMSO。
例如， 序号 1、 4 和 7 的化合物分别显示了 EC50 为 0.7、 0.5 和 0.5nM。
因此显示出本发明的化合物具有 NOT- 调节作用。
因此本发明的化合物可用于药物的制备， 所述药物治疗性用于治疗或者预防涉及 NOT 受体的疾病。
因此， 根据另一方面， 本发明的一个主题是药物， 其含有式 (I) 的化合物或者式 (I) 的化合物与药用酸的加成盐。
这些药物用于治疗， 特别是用于治疗和预防以下疾病 ： 神经变性疾病， 例如帕 金森病、 阿尔茨海默病、 tau 病变 ( 例如， 进行性核上性麻痹、 额颞痴呆、 皮质基底变性 (corticobasal degeneration)、 皮克病 ) ； 脑 外 伤， 例如局部缺血和颅创伤和癫痫 ； 精 神病， 例如精神分裂症、 抑郁、 精神活性物质依赖 (substance dependence)、 注意缺陷障 碍伴多动 ； 中枢神经系统的炎性疾病， 例如多发性硬化症、 脑炎、 脊髓炎和脑脊髓炎以及 其它炎性疾病， 例如血管病状 (vascular pathology)、 动脉粥样硬化、 关节炎症 (joint inflammation)、 关节病、 类风湿性关节炎、 骨关节炎、 克罗恩病、 溃疡性结肠炎 ； 过敏性 炎性疾病， 例如哮喘、 自身免疫性疾病， 例如 1 型糖尿病、 狼疮、 硬皮病、 吉 - 巴综合征 (Guillain-Barrésyndrome)、 阿狄森 ( 氏 ) 综合征和其它免疫介导的疾病 ； 骨质疏松症 ； 癌 症。
这些化合物也可用作与干细胞移植术和 / 或者移植物结合的治疗。
因此， 本发明的一个主题涉及如上定义的式 (I) 的化合物， 其用于治疗上面提到 的疾病和紊乱。
根据另一个方面， 本发明涉及药物组合物， 其含有作为有效成分的本发明的化合 物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明的化合物， 或者所述化合物的其药用 盐， 和至少一种药用赋形剂。所述的赋形剂根据药物形式和理想的给药方法选自本领域的技术人员所知的常 用赋形剂。
本发明的药物组合物用于口服、 舌下给药、 皮下给药、 肌内给药、 静脉内给药、 表面 给药 (topical)、 局部给药 (local)、 气管内给药、 鼻内给药、 经皮给药或者直肠给药， 上述 的式 (I) 的有效成分或者其盐， 可作为混有常规药物赋形剂的混合物以单位给药的形式给 予动物和人类， 用于预防或者治疗上述的紊乱或者疾病。
适当的单位给药形式包括口服给药形式， 例如片剂、 软明胶胶囊剂或者硬明胶胶 囊剂、 粉末剂、 颗粒剂和口服溶液剂或者混悬剂、 舌下给药、 口腔给药、 气管内给药、 眼内给 药和鼻内给药形式， 用于经吸入给药、 表面给药、 经皮给药、 皮下给药、 肌内给药或者静脉内 给药的形式、 直肠给药形式， 和埋植剂。对于表面给药， 本发明的化合物可在乳膏剂、 凝胶 剂、 软膏剂或者洗剂 (lotion) 中使用。
作为举例， 呈片剂形式的本发明的化合物的单位给药形式中可包括以下组分 ：
本发明的化合物 50.0mg
甘露醇 223.75mg
交联羧甲纤维素钠 6.0mg
玉米淀粉 15.0mg
羟丙基甲基纤维素 2.25mg
硬脂酸镁 3.0mg
也包括其中更高剂量或者更低剂量均适用的特殊病例 ； 该剂量不背离本发明的内 容。根据常规实践， 适于每个患者的剂量由医师根据给药方法和所述的患者的体重和反应 来确定。
根据另一方面， 本发明也涉及上面指出的用于治疗病状的方法， 该方法包括给予 患者有效剂量的本发明的化合物或者其药用盐。18