背景技术
痛风(gout)是长期嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所引起的一组异质性、代谢性疾病。痛风是仅次于糖尿病的人类第二大代谢类疾病。痛风的临床特点为高尿酸血症、反复发作的急性关节炎、痛风石沉积、痛风性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾脏，引起慢性间质性肾炎和肾结石等。痛风发病的先决条件是高尿酸血症，高尿酸血症是指37℃时血清中尿酸含量(男性超过70mg/L；女性超过60mg/L)。由于尿酸浓度过高，尿酸盐析晶沉积在组织中，引起痛风的炎性反应，继而诱发痛风。
随着人民生活水平的提高、生活方式的改变和使用药物造成的肾脏损害等因素，痛风的发病率在逐年上升。目前，我国痛风患病率在一般人群达0.84％，约有1200万人，其中95％为男性患者，男女比率约为19∶1。我国高尿酸血症患者约有1.2亿(约占总人口的10％)，高发年龄男性为50～59岁，女性于绝经期后。5％～12％的高尿酸血症患者会发展为痛风。
使用药物降低血内尿酸浓度是预防痛风发生的常用方法之一，这类药包括可以阻断肾小管膜对尿酸吸收的促尿酸排泄剂和黄嘌呤氧化酶抑制剂等。但是，促尿酸药禁用于肾功能障碍病人，而具正常肾功能的病人用此药则会导致尿碱化；别嘌呤醇是上世纪60年代上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂，虽然一直应用至今，但是它有很多副作用，应用后病人可有发热、过敏性皮疹、腹痛、腹泻、白细胞及血小板减少，甚至有肝功能损伤等副作用，限制其临床应用。2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸由日本Teijing公司开发的高效、高选择性的黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有良好的市场开发和应用前景。
目前，文献报道的关于非布索坦的制备，主要有以下几种方法：
路线1：
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路线2：
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路线3和4
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路线5
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参考文献：路线1：JP 1993500083.路线2：JP 1994345724.路线3：JP 1994329647.路线4：JP 1998045733.路线5：CN 200910010466.9。
路线1是以3-硝基-4-羟基苯甲醛为原料，经与羟胺成肟，然后脱水制得3-硝基-4-羟基苯甲腈，再与硫代乙酰胺反应，生成重要中间体3-硝基-4-羟基苯基硫代甲酰胺，然后与2-氯乙酰乙酸乙酯环合、溴代异丁烷烃化、氢气还原、重氮化、氰基化、水解反应制得目标产物。该路线起始原料价格较高，步骤较长，且重氮化反应不易控制，因此该路线不适合工业化生产。
路线2是以4-硝基苯甲腈为原料，在二甲基亚砜中与氰化钾、溴代异丁烷经一勺烩反应制得重要中间体4-异丁氧基-1，3-苯二腈，再与硫代乙酰胺反应得3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺、然后2-氯乙酰乙酸乙酯环合、水解制得目标化合物。路线2步骤较短，但所得的中间体4-异丁氧基-1，3-苯二腈和3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺都要通过柱层析纯化，不适合工业化生产。
路线3以4-羟基苯基硫代甲酰胺为原料，与2-溴乙酰乙酸乙酯发生环合反应生成2-(4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，经甲酰化、烃化、与羟胺成肟、脱水、水解反应制得目标产物。路线4同路线3一样，都是以4-羟基苯基硫代甲酰胺为原料，与2-溴乙酰乙酸乙酯发生环合反应生成2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，所不同的是反应顺序，其先与羟胺成肟、脱水，再烃化、水解。路线3、4的起始原料4-羟基苯基硫代甲酰胺不易制备，且已有的研究表明各步中间体均需柱层析纯化，因此也不适合大规模制备。
路线5以4-羟基苯甲腈为原料，经碘代、烃化、氰化反应制得中间体4-异丁氧基-1，3-苯二腈，再在无水氯化镁存在下，与硫氢化钠反应制得关键中间体3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺，然后再通过环合和水解反应制得目标化合物。路线5是本实验组在总结文献的基础上设计的新路线，相比以上四条路线具有较大的优势，原料易得、中间体无需柱层析纯化且收率较高，但也存在不足：所用原料碘价格较高，增加了生产成本。
本发明参考路线5的合成方法，采用廉价的溴素进行溴代，再经烃化、氰化、硫代甲酰化、环合、水解反应合成非布索坦，操作简单，成本大为降低。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的非布索坦的合成方法，简化操作条件和过程，提高收率，降低成本。
本发明采用如下技术方案制备非布索坦：
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该技术方案包括如下步骤：
(1)制备式II所示的3-溴-4-羟基苯甲腈：
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在三颈瓶中加入4-羟基苯甲腈10～60g、二氯甲烷60～480mL和催化量的碘，控温-5～0℃下搅拌，并缓慢滴加溴素26.7～160.3g，滴毕，于室温搅拌反应18～24h。将反应液倒入110～660mL 16％的NaHSO3溶液中，搅拌30min，抽滤，水洗，干燥得产品。
(2)制备式III所示的3-溴-4-异丁氧基苯甲腈：
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在圆底烧瓶中加入3-溴-4-羟基苯甲腈14.9～89.8g、缚酸剂20.6～125.2g、有机溶媒75～450mL，搅拌，再加入溴代异丁烷20.6～125.2g和催化剂，于50～80℃下反应4～8h。趁热抽滤，滤饼用有机溶媒洗，滤液减压蒸馏，得黄色油状物，将其倒入水中，用有机溶媒萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠，干燥，过滤，减压浓缩，得黄色油状物，按100％转化用于下步反应。
(3)制备式IV所示的4-异丁氧基-1，3-苯二腈：
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与圆底烧瓶中加入上述油状物，以及氰化亚铜10.2～61.2g、DMF50～300mL和催化剂，于100～150℃下搅拌反应15-20h。稍冷，抽滤，减压蒸去溶剂4/5，往残留物中倒入300～1000mL水中，搅拌0.5-1h，抽滤，水洗，干燥，用有机溶媒提取，再用质量分数为25％的氨水洗涤有机溶媒层，然后用饱和食盐水洗涤，收集有机层，干燥，过滤，蒸馏，得浅黄色固体，用无水乙醇重结晶，得白色粉末。
(4)制备式V所示的3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺：
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在圆底烧瓶中加入4-异丁氧基-1，3-苯二腈11.3～63.5g、无水氯化镁7.0～39.2g和DMF50～300mL，于25～60℃下搅拌反应25min，再加入硫氢化钠12.6～71.1g，继续反应2～6h。将反应液倒入200～1000mL水中，静置2h，抽滤，水洗，干燥，无水甲醇重结晶，得黄色粉末。
(5)制备式VI所示的2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯：
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在圆底烧瓶中加入3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺8.6～50.5g，2-氯乙酰乙酸乙酯18.1～106.5g，无水乙醇50～250mL，回流反应2～4h。冷却，抽滤，干燥，乙酸乙酯重结晶。
(6)制备式I所示的2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸：
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在圆底烧瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯8.8～49.7g、THF
44～240mL、无水乙醇44～240mL和1mol/l氢氧化钠水溶液30～144/87mL，于50℃搅拌反应2.5～4h。反应毕，用质量分数为10％的稀盐酸调pH 1，抽滤，干燥，无水乙醇重结晶。
所述的3-溴-4-羟基苯甲腈的合成方法中，所述的溴化剂为：溴素，所述的反应溶剂为：3～8倍量的二氯甲烷，所述反应温度为：起始反应为-5℃～30℃，所述的反应时间为：18h-28h，优选24h。
所述的3-溴-4-异丁氧基苯甲腈的合成方法中，所述有机溶媒为：DMF、DMSO、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈，有机溶媒加入量以反应物质量的6-8倍量计；所述缚酸剂为：三乙胺、吡啶、无水碳酸钾、无水碳酸钠；所述的催化剂为碘化钾、PEG400；所述的反应温度为：50℃-80℃，所述的反应时间为：6h-8h。
本发明的优点在于：原料易得、操作简便、收率较高、成本较低、终产品纯度较高(HPLC纯度≥99.9％)的特点，比较适合工业生产。
具体实施方式：
通过下述实例将有助于理解本发明，但不能局限本发明的内容。
实施例1
(1)3-溴-4-羟基苯甲腈的制备
在250mL的三颈瓶中加入4-羟基苯甲腈10g、二氯甲烷60mL和碘0.5g，控温-5℃下搅拌，并缓慢滴加溴素26.7g，滴毕，于室温搅拌反应18h。将反应液倒入110mL质量分数为16％的NaHSO3溶液中，搅拌30min，抽滤，水洗，干燥得白色固体14.9g，收率89.5％。EI-MS：m/z 197.0[M-H]-。mp：154～155℃(文献：mp：155-156℃，J.Org.Chem.62(13)，4504-4506，1997)。
(2)3-溴-4-异丁氧基苯甲腈的制备
在250mL的圆底烧瓶中加入3-溴-4-羟基苯甲腈14.9g、三乙胺15.0g、丙酮75mL，搅拌，再加入溴代异丁烷20.6g和碘化钾0.75g，于80℃下反应6h。减压蒸馏，得黄色油状物，将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠，干燥。过滤，蒸馏得黄色油状物20.2g，收率：105.0％。所得产品直接用于下一步反应。EI-MS：m/z 253.1[M-H]-。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.82(d，1H，J＝1.6Hz，Ar-H)，7.56(dd，1H，J＝1.6and 8.5Hz，Ar-H)，6.89(d，1H，J＝8.6Hz，Ar-H)，3.84(d，2H，J＝6.4Hz，CH2CH(CH3)2)，2.17(m，1H，CH2CH(CH3)2)，1.08(d，6H，J＝6.7Hz，CH2CH(CH3)2)。
(3)4-异丁氧基-1，3-苯二腈的制备
在上述滤液中加入氰化亚铜10.2g、DMF50mL和碘化钾0.5g，于150℃下搅拌反应15h。稍冷，抽滤，减压蒸去溶剂4/5，往残留物中倒入120mL水中，搅拌0.5h，抽滤，水洗，干燥，用乙酸乙酯提取，再用25％的氨水洗涤乙酸乙酯层，然后用饱和食盐水洗涤，收集有机层，干燥，过滤，蒸馏，得浅黄色固体，用无水乙醇重结晶，得白色固体11.3g，收率：75.3％。EI-MS：m/z 200.2(分子离子峰)。mp：132-133℃(文献：128-132℃，J.Med.Chem.，48，6482-6490，2005.)。
(4)3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺的制备
于100mL的圆底烧瓶内，加入4-异丁氧基-1，3-苯二腈11.3g、无水氯化镁7.0g和DMF50mL，在45℃下搅拌待溶解后，再加入硫氢化钠12.6g，反应6h。反应毕，将反应液倒入水中，抽滤，水洗滤饼，干燥，无水甲醇重结晶，得黄色固体物质8.6g，收率65％。mp：125～127℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.16(dd，1H，J＝2.3，J＝8.9Hz，Ar-H)，8.11(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，7.61(s，1H，NH2)，7.24(s，1H，NH2)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)，3.89(d，2H，CH2CH(CH3)2，2.18(m，1H，CH2CH(CH3)2，1.08(d，6H，CH2CH(CH3)2).
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备
于100mL的圆底烧瓶内，加入3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺8.6g，2-氯乙酰乙酸乙酯18.1g，无水乙醇50mL，搅拌回流反应2h。反应毕，冷却至室温，抽滤，干燥，乙酸乙酯重结晶，得灰白色固体物质8.8g，收率：70.0％.mp：174～176℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.31(d，1H，J＝2.3Hz，Ar-H)，8.24(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝9.0Hz，Ar-H)，7.38(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，4.30(q，2H，OCH2CH3)，4.01(d，2H，J＝6.5Hz，CH2CH(CH3)2)，2.68(s，3H，CH3)，2.09(m，1H，CH2CH(CH3)2)，1.30(t，3H，OCH2CH3)，1.02(d，6H，J＝6.7Hz，CH2CH(CH3)2).
(6)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸的制备
于250mL的圆底烧瓶中，加入2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯8.8g、THF 44mL、无水乙醇44mL和1mol/l氢氧化钠水溶液30mL，在50℃下搅拌2.5h后停止反应。用质量分数为10％稀盐酸调pH1，抽滤，干燥，无水乙醇重结晶，得白色固体5.65g，收率70％。mp：205～206℃。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm：13.38(s，1H，COOH)，8.25(d，1H，J＝2.3，Ar-H)，8.20(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.35(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，4.00(d，2H，CH2CH(CH3)2)，2.65(s，3H，CH3)，2.09(m，1H，CH2CH(CH3)2)，1.02(d，6H，CH2CH(CH3)2).
13C-NMR(150MHz，DMSO-d6)δppm：166.27，162.92，162.12，159.62，133.10，131.59，125.41，122.94，115.46，113.92，101.61，75.19，27.68，18.80，17.11.
EI-MS(m/z)：316(分子离子峰).
实施例2
(1)3-溴-4-羟基苯甲腈的制备
在250mL的三颈瓶中加入4-羟基苯甲腈20g、二氯甲烷150mL和碘1g，控温0℃下搅拌，并缓慢滴加溴素53.4g，滴毕，于室温搅拌反应24h。将反应液倒入440mL质量分数为16％的NaHSO3溶液中，搅拌30min，抽滤，水洗，干燥得白色固体30.6g，收率92.0％。
(2)3-溴-4-异丁氧基苯甲腈的制备
在500mL的圆底烧瓶中加入3-溴-4-羟基苯甲腈30.6g、无水碳酸钾42.3g、DMF150mL，搅拌，再加入溴代异丁烷62.4g和PEG4001.5g，于60℃下反应8h。趁热抽滤，滤饼用DMF洗，滤液减压蒸馏，得黄色油状物，将其倒入水中，用氯仿萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠，干燥。过滤，蒸馏得黄色油状物39.6g，收率：101.0％。所得产品直接用于下一步反应。
(3)4-异丁氧基-1，3-苯二腈的制备
在上述滤液中加入氰化亚铜25g、DMF 200mL和碘化钾1g，于130℃下搅拌反应20h。稍冷，抽滤，减压蒸去溶剂4/5，往残留物中倒入260mL水中，搅拌0.5-1h，抽滤，水洗，干燥，用乙酸乙酯提取，再用25％的氨水洗涤乙酸乙酯层，然后用饱和食盐水洗涤，收集有机层，干燥，过滤，蒸馏，得浅黄色固体，用无水乙醇重结晶，得白色固体27.5g，收率：70.0％。
(4)3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺的制备
于250mL的圆底烧瓶内，加入4-异丁氧基-1，3-苯二腈27.5g、无水氯化镁17.0g和DMF150mL，在60℃下搅拌待溶解后，再加入硫氢化钠30.8g，反应4h。反应毕，将反应液倒入水中，抽滤，水洗滤饼，干燥，无水甲醇重结晶，得黄色固体物质19.3g，收率60％。
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备
于250mL的圆底烧瓶内，加入3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺19.3g，2-氯乙酰乙酸乙酯40.7g，无水乙醇100mL，搅拌回流反应3h。反应毕，冷却至室温，抽滤，干燥，乙酸乙酯重结晶，得灰白色固体物质18.4g，收率：65.0％。
(6)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸的制备
于250mL的圆底烧瓶中，加入2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯18.4g、TFH92mL、无水乙醇92mL和1mol/l氢氧化钠水溶液64mL，在50℃下搅拌3h后停止反应。用质量分数为10％稀盐酸调pH1，抽滤，干燥，无水乙醇重结晶，得白色固体10.98g，收率65.0％。
实施例3
(1)3-溴-4-羟基苯甲腈的制备
在500mL的三颈瓶中加入4-羟基苯甲腈60g、二氯甲烷480mL和碘3g，控温-5℃下搅拌，并缓慢滴加溴素160.3g，滴毕，于室温搅拌反应22h。将反应液倒入660mL质量分数为16％的NaHSO3溶液中，搅拌30min，抽滤，水洗，干燥得白色固体89.8g，收率90.7％。
(2)3-溴-4-异丁氧基苯甲腈的制备
在500mL的圆底烧瓶中加入3-溴-4-羟基苯甲腈89.8g、吡啶71.7g、乙醇450mL，搅拌，再加入溴代异丁烷125.2g和PEG400 8g，于50℃下反应8h。减压蒸馏，得黄色油状物，将其倒入水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠，干燥。过滤，蒸馏得黄色油状物118.7g，收率：103.2％。所得产品直接用于下一步反应。
(3)4-异丁氧基-1，3-苯二腈的制备
在上述滤液中加入氰化亚铜61.2g、DMF300mL和KI 3.1g，于140℃下搅拌反应18h。稍冷，抽滤，减压蒸去溶剂4/5，往残留物中倒入300mL水中，搅拌0.5～1h，抽滤，水洗，干燥，用乙酸乙酯提取，再用25％的氨水洗涤乙酸乙酯层，然后用饱和食盐水洗涤，收集有机层，干燥，过滤，蒸馏，得浅黄色固体，用无水乙醇重结晶，得白色固体63.5g，收率：70.0％。
(4)3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺的制备
于250mL的圆底烧瓶内，加入4-异丁氧基-1，3-苯二腈63.5g、无水氯化镁39.2g和DMF300mL，在45℃下搅拌待溶解后，再加入硫氢化钠71.1g，反应3h。反应毕，将反应液倒入水中，抽滤，水洗滤饼，干燥，无水甲醇重结晶，得黄色固体物质50.52g，收率68％。
(5)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制备
于500mL的圆底烧瓶内，加入3-氰基-4-异丁氧基苯基硫代甲酰胺50.52g，2-氯乙酰乙酸乙酯且106.5g，无水乙醇250mL，搅拌回流反应2.5h。反应毕，冷却至室温，抽滤，干燥，得灰白色固体物质49.7g，收率：67.0％。
(6)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸的制备
于500mL的圆底烧瓶中，加入2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯49.7g、THF240mL、无水乙醇240mL和1mol/l氢氧化钠水溶液144mL，在50℃下搅拌4.0h后停止反应。用10％稀盐酸调pH1，抽滤，干燥，无水乙醇重结晶，得白色固体26.5g，收率58.0％。