一锅煮法制备5羟甲基噻唑工艺.pdf

摘要
申请专利号：	CN200910251602.3	申请日：	2009.12.28
公开号：	CN101863853A	公开日：	2010.10.20
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	专利实施许可合同备案的注销IPC(主分类):C07D 277/24合同备案号:2013990000727让与人:安徽贝克联合制药有限公司受让人:北京太禾利和医药科技有限公司解除日:20151023\|\|\|专利权质押合同登记的生效IPC(主分类):C07D 277/24登记号:2015990000330登记生效日:20150428出质人:安徽贝克联合制药有限公司、安徽贝克生物制药有限公司质权人:中国农业银行股份有限公司太和县支行发明名称:一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺申请日:20091228授权公告日:20121219\|\|\|专利实施许可合同备案的生效IPC(主分类):C07D 277/24合同备案号:2013990000727让与人:安徽贝克联合制药有限公司受让人:北京太禾利和医药科技有限公司发明名称:一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺申请日:20091228申请公布日:20101020授权公告日:20121219许可种类:独占许可备案日期:20131031\|\|\|授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 277/24申请日:20091228\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D277/24	主分类号：	C07D277/24
申请人：	安徽贝克联合制药有限公司
发明人：	陈小峰; 邹春伟
地址：	236604 安徽省太和县沙河中路108号
优先权：
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内容摘要

本发明为一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺，起始原料2-氯-5-氯甲基噻唑在同一反应器内先后经水解反应和在金属/酸共同作用下发生还原反应最终合成5-羟甲基噻唑。本发明工艺新颖，操作简便、安全，成本低廉，可满足大规模生产的要求。

权利要求书

1.一锅煮法制备5-羟甲基噻唑，其工艺路线是：2.根据权利要求1所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺方法是：水解2-氯-5-氯甲基噻唑得到的2-氯-5-羟甲基噻唑，经金属/酸还原得到目的产物，再经萃取，干燥，过滤，蒸馏得到5-羟甲基噻唑。3.根据权利要求1所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺，其特征是，5-羟甲基噻唑合成过程的水解反应和还原反应先后在同一反应器中完成，最终得到5-羟甲基噻唑，避免中间产物2-氯-5羟甲基噻唑的分离过程。4.根据权利要求1所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑，其特征是，还原反应过程采用的金属粉可选用：铁粉、锌粉或铝粉；采用的酸可选用：盐酸、硫酸或乙酸，还原反应溶剂可选用水、甲醇或乙醇。5.根据权利要求1所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺方法是：若还原过程采用的金属和酸分别为锌粉和浓盐酸，则各原料的重量配比如下：2-氯-5-氯甲基噻唑 100锌粉 40-60浓盐酸 20-40水 1000乙酸乙酯 900-1200无水硫酸钠 40-60。

说明书

一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺

技术领域：

本发明属于有机药物合成技术领域，尤其涉及5-羟甲基噻唑的工艺合成技术。

技术背景：

5-羟甲基噻唑，分子式：C₄H₅NOS，分子量：115

5-羟甲基噻唑

利托那韦是美国Abbott公司开发的一种HIV蛋白酶抑制剂，单独使用或与洛匹那韦组成复方制剂用于治疗艾滋病，是目前艾滋病治疗过程中被广泛采用的二线药物。5-羟甲基噻唑是利托那韦合成过程中所必须的三个中间体之一。

利托那韦

美国Abbot公司在专利WO9414436如下：

和US5541206如下：

中公开了合成5-羟甲基噻唑的噻唑羧酸乙酯还原工艺。但这两种工艺路线都不适合工业化生产5-羟甲基噻唑。

美国专利US6710182公开了一种2-氨基-5-羟甲基噻唑脱氨制备5-羟甲基噻唑的工艺如下：

丙烯醛用过氧化物合成环氧丙醛，然后和硫脲合成2-氨基-5-羟甲基噻唑，最后脱氨合成5-羟甲基噻唑。

美国Abbott公司在专利US5773625和US5959188如下：

中公开了一种由2-氯-5-氯甲基噻唑为合成5-羟甲基噻唑的简便方法。2-氯-5-氯甲基噻唑经水解合成2-氯-5-羟甲基噻唑，经催化氢化脱氯合成5-羟甲基噻唑。Abbott公司在专利US5712400如下：

中同样以2-氯-5-氯甲基噻唑为起始原料，在季胺类相转移催化剂催化下与甲酸钠合成2-氯-5-噻唑甲酸甲酯，再经水解合成2-氯-5-氯甲基噻唑，最后催化脱氯合成5-羟甲基噻唑。上述两专利，在还原步骤涉及使用高压反应釜，对批产量大小的产生限制作用，且反应过程易产生催化剂中毒现象。

在专利US5712400的基础上，湖南有色凯铂生物有限公司对以2-氯-5-氯甲基噻唑为起始原料合成5-羟甲基噻唑的工艺进行了改进，并申请专利CN10126100如下：

在该专利中，2-氯-5-氯甲基噻唑与三水合醋酸钠发生亲核取代反应，然后用锌粉在乙醇中还原噻唑甲基乙酸酯，再在氢氧化钠水溶液中水解得到5-羟甲基噻唑，其工艺比较复杂。

发明内容：

为了克服上述技术方案中存在的缺陷，本发明公开一种一锅煮法制备5-羟甲基噻唑新工艺。具体工艺是：所述的的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺是将2-氯-5-氯甲基噻唑的水解产物直接在金属/酸的作用下脱氯得到5-羟甲基噻唑。该工艺的关键步骤是2-氯-5-羟甲基噻唑经金属/酸还原合成为5-羟甲基噻唑。专利US5773625和US5959188采用的方法都是加氢加压在Pd/C催化下由2-氯-5-羟甲基噻唑合成5-羟甲基噻唑，此反应要把2-氯-5-羟甲基噻唑从前一步水解反应中分离纯化并达到较高纯度才可进行催化反应，而且反应过程易出现催化剂中毒。中国专利CN10126100中所述的工艺也需要将中间体产物分离出来方可进行下一步反应。

一锅煮法制备5-羟甲基噻唑，其工艺路线是：

所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺方法是：水解2-氯-5-氯甲基噻唑得到的2-氯-5-羟甲基噻唑，经金属/酸还原得到目的产物，再经萃取，干燥，过滤，蒸馏得到5-羟甲基噻唑。

所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺，其特征是，5-羟甲基噻唑合成过程的水解反应和还原反应先后在同一反应器中完成，最终得到5-羟甲基噻唑，避免中间产物2-氯-5羟甲基噻唑的分离过程。

所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑，其特征是，还原反应过程采用的金属粉可选用：铁粉、锌粉或铝粉；采用的酸可选用：盐酸、硫酸或乙酸，还原反应溶剂可选用水、甲醇或乙醇。

所述的一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺方法是：若还原过程采用的金属和酸分别为锌粉和浓盐酸，则各原料的重量配比如下：

2-氯-5-氯甲基噻唑 100

锌粉 40-60

浓盐酸 20-40

水 1000

乙酸乙酯 900-1200

无水硫酸钠 40-60

本发明的最大特点是5-羟甲基噻唑采用一锅煮法制备，即该工艺的水解、还原等两步反应在同一反应器中即可先后完成，且所得产物具有较高纯度，可达到直接用于利托那韦合成的要求。本发明工艺还具有合成方法简单、易于操作、原材料易于采购等特点，可有效降低5-羟甲基噻唑的成本，具有较高的工业应用价值。

具体实施方式：

实例1：

于250ml烧瓶中加入5g 2-氯-5-氯甲基噻唑和50g H2O，80℃下加热搅拌反应2hr，加入2.5g锌粉，缓慢滴加1.3g浓盐酸。加毕，继续搅拌反应30min，冷至室温，过滤除去过量的锌粉。滤液减压浓缩至原体积的1/5，用饱和NaHCO3水溶液调pH约为9，过滤，滤饼用10ml乙酸乙酯洗一次，滤液用乙酸乙酯250ml萃取。合并萃取液以及清洗滤饼的乙酸乙酯，加入2.5g无水Na2SO4干燥后过滤，减压除溶剂后得浅黄色油状物2.6g，收率68％，纯度＞98％。

实例2：

于5L烧瓶中加入300g 2-氯-5-氯甲基噻唑和3.0L水，80℃下加热搅拌反应2hr，加入150.0g锌粉，缓慢滴加75ml浓盐酸。加毕，继续搅拌反应30min，冷至室温，过滤除去过量的锌粉。滤液减压浓缩至原体积的1/5，用饱和NaHCO3水溶液调pH约为9，过滤，滤饼用600ml乙酸乙酯洗一次，滤液采用3L乙酸乙酯萃取。合并萃取液以及清洗滤饼的乙酸乙酯，加入150g无水Na2SO4干燥后过滤，减压除溶剂后得浅黄色油状物152g，收率66％，纯度＞98％。

实例3：

于1500L反应釜中加入90kg 2-氯-5-氯甲基噻唑和900kg水，升温至80℃搅拌反应2hr，加入45kg锌粉，缓慢滴加27kg浓盐酸。加毕，继续搅拌反应30min，冷至室温，过滤除去过量的锌粉。滤液减压蒸出水约700kg，用饱和NaHCO3水溶液调pH约为9，过滤，滤饼用162kg乙酸乙酯洗一次，滤液采用810kg乙酸乙酯萃取。合并萃取液以及清洗滤饼的乙酸乙酯，加入45kg无水Na2SO4干燥后过滤，减压除溶剂后得浅黄色油状物48kg，收率69％，纯度＞98％。