一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel的方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域中一种紫杉醇类似物Larotaxel(XRP9881)的合成方法，具体地说是将一种制备紫杉醇的C-13位侧链的β-内酰胺方法进行工艺优化改进并将该内酰胺环与一种紫杉醇类似物Larotaxel(XRP9881)的母环进行高非对应选择性的对接从而得到Larotaxel(XRP9881)。
背景技术
紫杉醇(Paclitaxel)和其半合成类似物多烯紫杉醇(docetaxel)是迄今为止人类发现的最为有效的抗癌药物，它最先是从太平洋紫衫(短叶红豆杉，Taxus.brevifolia)树皮中提取出来的具有独特抗肿瘤活性的二萜类化合物，其具有结构新颖、抗癌机理独特、抗癌效果显著、抗癌谱广等特点，继1992年底在美国上市后，已先后在40多个国家被批准上市，并作为一线抗癌药物广泛应用于乳腺癌、肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌等，其抗癌效果明显高于阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂等常规抗癌药。然而，尽管它们有显著的抗癌疗效，但与其它化疗药物一样，紫杉醇也会导致一系列副作用，譬如对神经系统的破坏、肌肉疼痛、心脏毒性、呕吐、脱发等，并且其对于多药耐药(MDR)活性较差。因而，发展具有较低的副作用，改善的药代动力学性质且对于多药耐药细胞仍然保持抗癌疗效的抗癌药物一直是国内外药物科学家的研究热点。
Larotaxel(XRP9881)是一种新型的骨架结构更加新颖的紫杉烷类化合物。近期的活性研究表明，其体外抗癌活性明显高于紫杉醇及多烯紫杉醇，其在活体内的活性研究也是让人兴奋不已，在二期临床研究过程中，人们对Larotaxel显著的抗癌疗效，较低的副作用非常满意，尤其是对于过表达多药耐药基因的卵巢癌、乳腺癌疗效更佳。紫杉醇、多烯紫杉醇及Larotaxel(XRP9881)的结构如下所示：
![]()
目前，Larotaxel(XRP9881)的半合成方法已有报道，均是通过其母核与C-13位侧链缩合得到的：
1.关于Larotaxel(XRP9881)母核的制备方法如下所述：
以去乙酰巴卡亭(10-DAB)为起始物，先选择性的在母核的C-7位羟基处进行三氟甲磺酰化，然后选择性的在母核的C-10位羟基处进行乙酰化保护，接着在强离子性的有机溶剂中制备得到母核的C-7位与C-19位甲基环化为三元碳环的新母核。(US0083497，US0021783，US7074821，US6911549，WO9509163，WO9533737)。
去乙酰巴卡亭(10-DAB)为起始原料制备Larotaxel(XRP9881)的母核的合成路线如下：
![]()
该方法的缺点是先对母核的C-7位羟基进行三氟甲磺酰化反应再对C-10位羟基进行乙酰化操作时，由于三氟甲磺酰基为极易离去基团，所得的中间体很不稳定的，这种保护基操作顺序对于提高产物的收率是不利的。再者，由于中间体的溶解性较差，在纯化方式上均采用柱层析纯化，将会造成收率的降低。
1.关于Larotaxel(XRP9881)的C-13侧链的制备方法主要有以下两种
2.1 以光学纯的α-苯乙胺及苯甲醛为起始原料先制备烯夫碱，通过与α-乙酰氧基乙酰氯发生[2+2]环加成反应获得β-内酰胺中间体，然后通过重结晶可以得到光学纯的(3R，4S)-β-内酰胺非对映异构体，再依次通过皂化反应、醇解开环反应、氢解脱保护基反应等若干步反应得到氨基和羟基被酮叉保护的五元环侧链。(US0083497，US0021783，US7074821，US6911549，WO9509163，WO9533737)。
以光学纯的α-苯乙胺起始原料制备Larotaxel(XRP9881)的侧链合成路线如下：
![]()
2.2.以溴代乙酰溴为起始原料，先与适当的手性辅基缩合得到中间体2然后与苯甲醛发生亲核取代以高的非对映选择性得到3，依次经过脱除溴化氢、醇解、环氧开环、叠氮还原、叔丁氧羰基保护氨基得到中间体8，再依次经过酮叉保护和皂化反应得到五元环侧链10。(US0083497，US0021783，US7074821，WO9509163，WO9533737)。
以溴乙酰溴和适当的手性辅基起始原料制备Larotaxel(XRP9881)的侧链合成路线如下：
![]()
尽管这两种制备Larotaxel(XRP9881)的侧链的方法比较新颖独特，但是该方法具有合成路线过长、纯化方法较单一(多为柱层析纯化)、成本过高(手性辅基价格昂贵)等缺陷，限制了工业上大规模的制备及应用。
发明技术内容
本发明的目的在于提供一种简便高效地制备Larotaxel(XRP9881)的半合成方法，以解决现有技术的缺陷。鉴于β-内酰胺方法在工业上已被应用于大量合成紫杉醇的C-13位侧链，本发明将其进行工艺优化改进，以应用于大规模的制备合成Larotaxel。以廉价易得的苯甲醛和对氨基苯甲醚为起始原料，通过与α-乙酰氧基乙酰氯发生[2+2]环加成反应获得外消旋的β-内酰胺中间体，然后经过一系列保护基的转换得到β-内酰胺的C-3位为硅醚保护、N-4位为Boc-(叔丁氧羰基)保护的侧链，利用侧链大位阻硅醚保护基及叔丁氧羰基保护基的空间位阻效应将其与Larotaxel的母环进行高非对映选择性的开环对接，然后脱去硅醚保护基得到产品。本发明具有制备过程高效(部分中间体无需纯化，纯化过程简单)、制备路线较短、收率较高、成本较低(多为工业生产中廉价原料)、关键中间体的非对应选择性高等优点，适于大规模的制备Larotaxel(XRP9881)。
本发明的技术方案如下：
1.侧链的合成
本发明提供的制备Larotaxel(XRP9881)的C-13位侧链的合成方法，它是以廉价易得的苯甲醛和对氨基苯甲醚为起始反应原料，在脱水试剂作用下形成烯夫碱XX-1。
![]()
所用溶剂为：醇类(例如甲醇、乙醇等)、醚类(例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)、卤代脂肪族烃类(例如二氯甲烷、氯仿等)、芳香类(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等单一或者混合溶剂，最佳溶剂为乙醇。
所述的除水剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙等，最佳除水剂为无水硫酸镁。
所述的反应温度为25℃至溶剂的沸点之间，为了简化制备操作，粗产品不需要进一步纯化处理，直接与α-酰氧基乙酰卤进行[2+2]环加成反应：
![]()
其中所述的α-酰氧基酰卤中R1为卤素原子Cl、Br；R2为C1至C8直链或者支链的烷基取代基。
所用溶剂为醚类(例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)、卤代脂肪族烃类(例如二氯甲烷、氯仿等)、芳香类(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等单一或者混合溶剂，最佳溶剂为二氯甲烷。
所用的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺等叔胺及吡啶等，反应温度为-78℃至25℃之间，所用的惰性气体为氩气、氮气等。
为了进一步简化制备工艺，粗产品(±)-XX-2不需要进一步纯化处理直接进行下一步皂化反应：
![]()
其中所用的碱为有机碱(例如季铵碱类、季铵盐类等)、无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)。
所用溶剂为丙酮/甲醇/水，四氢呋喃/甲醇/水，乙腈/甲醇/水，丙酮/N，N-二甲基甲酰胺/水等大极性有机溶剂与水按不同的体积比形成的混合溶剂，最佳溶剂为丙酮/甲醇/水(3∶1∶30)，反应温度为0℃至50℃之间。
粗产品(±)-cis-β-lactam((±)-XX-3)重结晶所用溶剂为乙醇/C5至C10的短链烷烃溶剂、乙腈/C5至C10的短链烷烃溶剂、二氧六环/C5至C10的短链烷烃等溶剂体系，最佳重结晶溶剂体系为乙醇/石油醚，将得到中间体纯品(±)-XX-3，接着进行下一步C-3位羟基上硅醚保护基操作：
![]()
其中所用的硅醚保护基团R3为叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、三甲基硅基(TMS)、二苯基甲基硅基、二甲基苯基硅基等烷基或芳基取代的硅醚保护基。
所用溶剂为醚类(例如四氢呋喃、二氧六环等)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂，最佳溶剂为四氢呋喃。
反应温度为0℃至30℃之间，所述有机碱为咪唑、吡啶等，催化剂为4-二甲胺基吡啶等。为了进一步简化制备工艺，粗品的纯化只需用极性较小的有机溶剂淋洗，所用的淋洗溶剂为C5至C10的短链烷烃类溶剂，所得的产品(±)-XX-3直接进行下一步氧化脱除对甲氧基苯基操作：
![]()
其中所用的溶剂为有机溶剂与水的按适当比例形成的混合溶剂，所指的有机溶剂包括丙酮、乙腈、二氧六环等，最佳溶剂为乙腈/水(1∶1)，反应温度为-30℃至-10℃之间，最佳反应温度为-15℃，所得粗品通过快速柱层析纯化得到纯品(±)-XX-5，接着进行下一步叔丁氧羰基保护氨基操作：
所用的有机碱为为三乙胺、二异丙基乙基胺等叔胺及吡啶等，催化剂为4-二甲胺基吡啶。所述溶剂为醚类(例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)、卤代脂肪族烃类(例如二氯甲烷、氯仿等)、芳香类(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等单一或者混合溶剂，最佳溶剂为二氯甲烷，反应温度为0℃至25℃之间。
为了简化制备工艺，粗产品只需通过简单的沉淀方式来纯化，沉淀粗产品(±)-cis-β-lactam((±)-XX-6)所用的溶剂为C5至C10的短链烷烃类溶剂，最佳溶剂为正己烷，所用的沉淀温度为-10℃至30℃之间。
2.母核的制备
本路线是由10-DAB出发，先制备巴卡亭再对其C-7位羟基进行三氟甲磺酰化，具体操作步骤如下：
![]()
利用已经报道的由去乙酰巴卡亭(10-DAB)制备巴卡亭的方法，即在催化量的镧系元素催化下用醋酸酐可以高选择性的在母核的C-10位羟基进行乙酰化，而对于巴卡亭粗品的纯化上多为柱层析，为了简化工艺操作，我们对其进行重结晶纯化，所用的重结晶溶剂为乙酸乙酯/C5至C10的短链烷烃或四氢呋喃/C5至C10的短链烷烃等混合溶剂，重结晶温度为0℃-60℃之间，所得的巴卡亭纯品(A-1)进行下一步三氟甲磺酰化反应：
![]()
其中所用的溶剂为醚类(例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)、卤代脂肪族烃类(例如二氯甲烷、氯仿等)、芳香类(例如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等单一或者混合溶剂，最佳溶剂为四氢呋喃。
操作的反应温度为-40℃至25℃之间，所用的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺等叔胺及吡啶等，最佳有机碱为吡啶。
鉴于产物A-2的化学不稳定性及较差的溶解性，粗品采用沉淀法进行纯化，所用的沉淀溶剂为乙酸乙酯/二氯甲烷/石油醚、四氢呋喃/二氯甲烷/石油醚等混合溶剂，最佳沉淀溶剂为乙酸乙酯/二氯甲烷/石油醚(1∶2∶10)，沉淀温度为-30℃至40℃，所得的纯品A-2进行环化反应：
![]()
其中所用的强离子性溶剂为溶解适量无机盐的按比例混合的有机溶剂，所指的有机溶剂为四氢呋喃/乙腈、四氢呋喃/二氧六环等，最佳溶剂为四氢呋喃/乙腈(1∶10)。所指的无机盐为碱金属硫酸盐、碱金属硝酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属卤素类盐等，所指的反应温度为70℃至80℃之间。所得粗品经过快速柱层析的纯品A-3。
3.母核与外消旋体侧链进行高非对应选择性的对接制备Larotaxel(XRP9881)
将制备的母核A-3与侧链(±)-cis-β-lactam((±)-XX-6)进行高非对应选择性的对接反应：
![]()
其中所指的母环中间体A-3的碱金属盐为锂盐、钠盐，所用的碱为六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)、氢化钠(NaH)等，最佳有机碱为LiHMDS。所指的惰性气体为氩气、氮气等。
所用的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺等，最佳溶剂为四氢呋喃。所指的反应温度为-60℃至25℃之间。
其中关键内酰胺中间体1-t-Boc-3-TBS-β-lactam((±)-XX-6)所述的当量数为4.0至5.0当量(相对于母环中间体A-3)，最佳当量为4.0当量，所得粗品不需纯化处理直接进行脱硅醚保护基操作：
![]()
其中所指的氟离子脱保护试剂为四丁基氟化铵(TBAF)、氟化氢/吡啶等，最佳脱除试剂为TBAF，所指的反应温度为30℃至60℃之间，最佳反应温度为40℃。所得的粗品经过快速柱层析纯化的纯品Larotaxel(XRP9881)。
与背景技术相比，本发明的半合成方法具有制备过程高效(部分中间体无需纯化处理，纯化过程简单)、制备路线较短、收率较高、成本较低(多为工业生产中廉价原料)、关键中间体的非对应选择性高等优点，适于大规模的工业化制备Larotaxel(XRP9881)。
附图说明：
图1：紫杉醇类似物Larotaxel的合成路线图
图2：1-t-Boc-3-TBS-β-lactam((±)-XX-6)的合成路线图
图3：中间体A-3的合成路线图
具体实施例：
1.化合物xx-1的制备
![]()
将对-氨基苯甲醚(90.0g，0.72mol)与苯甲醛(111.48mL，1.08mol)溶于无水乙醇(800mL)中，加入无水硫酸镁(132.0g，1.08mol)，将混合物于40℃下搅拌2h，薄层色谱检测反应完毕后，将反应物抽滤，反应液浓缩至约120mL，静置片刻，待析出大量固体后将固体抽滤，并用乙醇/冰水(1∶1)混合溶剂洗涤固体至灰白色，将固体溶于二氯甲烷(200mL)中，加入无水硫酸镁干燥，浓缩得到灰白色固体粗产物(xx-1，132.0g，收率：85.3％)。
2.化合物(±)-XX-2的制备
![]()
将粗产物xx-1(66.0g，312.4mmol)与新蒸馏过的三乙胺(147.6mL，937.2mmol)溶于干燥的二氯甲烷(700mL)中，氩气保护，-30℃下搅拌0.5h，将乙酰氧基乙酰氯(56.8mL，468.6mmol)溶于干燥的二氯甲烷(150mL)，-30℃下滴加至反应液中，约1h内滴加完毕，保持-30℃反应2h，恢复至室温继续搅拌20h，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液用二氯甲烷(1L)稀释，依次用1M HCl水溶液(300mL×3)、饱和碳酸氢钠水溶液(300mL×3)、饱和氯化钠水溶液(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得红棕色油状粗产物((±)-xx-2，97.10g)，无需纯化直接进行下一步反应。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.35-7.26(m，7H)，6.80(d，2H，J＝9.0Hz)，5.94(dd，1H，J＝4.8，1.2Hz)，5.34(d，1H，J＝4.2Hz)，3.75(s，3H)，1.67(s，3H).
3.化合物(±)-xx-3的制备
![]()
将(±)-xx-2(36.9g，120.0mmol)溶于丙酮(90mL)中，加入氢氧化钾(7.50g，180.0mmol)的甲醇溶液(100.0mL)，薄层色谱检测反应完毕后，加入蒸馏水(700mL)，析出大量固体，将固体抽滤，用蒸馏水(300mL×3)淋洗，将此固体置于真空干燥器内于80℃抽干，用乙醇/石油醚(10∶1)重结晶得到白色固体((±)-xx-3，32.1g，收率：98.0％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.43-7.28(m，7H)，6.80(d，2H，J＝9.0Hz)，5.27(d，1H，J＝4.8Hz)，5.18(d，1H，J＝5.4Hz)，3.75(s，3H).
4.化合物(±)-xx-4的制备
![]()
将(±)-xx-3(32.1g，120.0mmol)与叔丁基二甲基氯硅烷(36.0g，240.0mmol)溶于四氢呋喃(800mL)中，氩气保护，冰浴下加入咪唑(24.3g，360.0mmol)，搅拌过夜，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液蒸干，所得固体物用乙酸乙酯(1L)与蒸馏水(300mL)溶解，水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相，依次用蒸馏水(300mL×3)、饱和氯化钠水溶液(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到大量固体，将固体用石油醚(150mL×3)淋洗得到白色固体产物((±)-xx-4，44.1g，收率：99.0％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.33-7.27(m，7H)，6.78(d，2H，J＝9.0Hz)，5.11(m，2H)，3.74(s，3H)，0.64(s，9H)，0.07(s，3H)，-0.16(s，3H).
5.化合物(±)-xx-5的制备
![]()
将(±)-xx-4(73.5g，200.0mmol)溶于乙腈(1.5L)中，-25℃下缓慢滴加硝酸铈铵(328.5g，600.0mmol)的冰水溶液(1.5L)，机械搅拌并且保持反应温度不能超-15℃，控制在1h内滴加完毕后，继续搅拌2h，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液用乙酸乙酯(2L)稀释，将有机层分离，水层用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(500mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到红棕色油状物，将其经快速柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)分离，得到红棕色固体产物((±)-xx-5，45.0g)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.36-7.30(m，5H)，6.25(s，1H)，5.05(dd，1H，J＝4.8，3.0Hz)，4.80(d，1H，J＝4.8Hz)，0.63(s，9H)，0.04(s，3H)，-0.18(s，3H).
6.化合物(±)-xx-6的制备
![]()
将(±)-xx-5(18.0g，64.5mmol)溶于二氯甲烷(400mL)中，氩气保护，加入Boc-酸酐(21.8g，100.0mmol)、Et3N(20.0mL，125.0mmol)及催化量的4-二甲胺基吡啶，搅拌0.5h，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液浓缩蒸干，将所得物用乙酸乙酯(1L)溶解，依此用10％的柠檬酸水溶液(300mL×3)、饱和氯化钠水溶液(250mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶15)得淡黄色油状物，加入少量石油醚-25℃下静置析出大量固体，将固体抽滤，并用少量石油醚淋洗至固体为纯白色((±)-xx-6，17.5g，收率：90.0％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.35-7.26(m，5H)，5.05-5.02(m，2H)，1.40(s，9H)，0.63(s，9H)，0.04(s，3H)，-0.17(s，3H).
7.化合物A-1的制备
![]()
将10-DAB(54.5g，100.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(1L)中，氩气保护，冰浴下加入醋酸酐(100.0mL，1.0mol)及七水合三氯化铈(1.86g，5.0mmol)，缓慢恢复至室温搅拌反应3h，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液浓缩蒸干，将所得物用乙酸乙酯(1.5L)稀释，依次用蒸馏水(500mL×3)、饱和氯化钠水溶液(500mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体，粗产物经重结晶得到白色固体产物(A-1，56.0g，收率：96.0％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.10(d，2H，J＝7.2Hz，Ph-H)，7.61(t，1H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.48(t，2H，J＝7.2Hz，Ph-H)，6.32(s，1H，H-10)，5.62(d，1H，J＝7.2Hz，H-2)，4.99(d，1H，J＝8.4Hz，H-5)，4.89(t，1H，J＝7.8Hz，H-13)，4.47(dd，1H，J＝10.8，6.6Hz，H-7)，4.31(d，1H，J＝8.4Hz，H-20a)，4.16(d，1H，J＝8.4Hz，H-20b)，3.88(d，1H，J＝7.2Hz，H-3)，2.62-2.54(m，1H，H-6a)，2.28(s，3H，CH3CO in C-4)，2.32-2.26(m，2H，H-6b and H-14a)，2.24(s，3H，CH3CO in C-10)，2.05(s，3H)，1.89-1.84(m，1H，H-14b)，1.67(s，3H)，1.11(s，6H，CH3 in C-16 and C-17).
ESI-MS(m/z)：587.2[M+H]+(Calcd 587.2)、609.2[M+Na]+.
8.化合物A-2的制备
![]()
将A-1(51.5g，88.0mmol)溶于干燥的二氯甲烷(1L)中，氩气保护，加入干燥的吡啶(200.0mL，2.2mol)，将反应液冷却至-35℃，缓慢滴加三副甲磺酸酐(35.5mL，220.0mmol)，控制在1h内滴加完毕，继续搅拌4h，缓慢恢复至室温并搅拌过夜，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液用二氯甲烷(2.5L)稀释，依次用1M的硫酸氢钠水溶液(750mL×3)、饱和碳酸氢钠水溶液(300mL×3)、饱和氯化钠水溶液(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的橙红色固体粗产物用乙酸乙酯/二氯甲烷＝3∶5溶解，加入石油醚至大量固体析出，-15℃下静置过夜，将固体抽滤，得到白色固体产物(A-2，55.5g，收率：87.4％)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.09(d，2H，J＝6.6Hz，Ph-H)，7.62(t，1H，J＝7.2Hz，Ph-H)，7.49(t，2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，6.62(s，1H，H-10)，5.61(d，1H，J＝7.2Hz，H-2)，5.52(dd，1H，J＝10.2，7.8Hz，H-7)，4.94(d，1H，J＝8.4Hz，H-5)，4.85(t，1H，J＝7.8Hz，H-13)，4.34(d，1H，J＝9.0Hz，H-20a)，4.15(d，1H，J＝9.0Hz，H-20b)，4.00(d，1H，J＝7.2Hz，H-3)，2.89-2.84(m，1H，H-6a)，2.30(s，3H，CH3CO in C-4)，2.30(s，3H，H-19)，2.20(s，3H，CH3CO in C-10)，2.30-2.20(m，3H，H-6b and H-14)，1.86(s，3H，CH3 in C-19)，1.20(s，3H，CH3 in C-16)，1.05(s，3H，CH3 in C-17).
13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ200.7(C-9)，171.0(CH3CO in C-4)，168.8(CH3CO inC-10)，166.9(PhCO in C-10)，144.9(C-12)，133.9(Ph)，131.8(C-11)，130.1(Ph)，129.0(Ph)，128.7(Ph)，86.1(C-7)，83.1(C-5)，79.6(C-4)，78.6(C-1)，76.3(C-20)，76.0(C-10)，74.0(C-2)，67.7(C-13)，57.5(C-8)，47.3(C-3)，42.6(C-15)，38.2(C-6)，34.1(C-14)，26.5(C-17)，22.5(CH3CO in C-10)，20.8(CH3CO in C-4)，20.0(C-16)，14.8(C-19)，10.7(C-19).
ESI-MS(m/z)：741.2[M+Na]+(Calcd 741.2)、569.2[M-OTf+H]+.
9.化合物A-3的制备
![]()
将A-2(50.0g，70.0mmol)、氯化钠(80.0g)、及![]()
分子筛(30.0g)溶于干燥的乙腈/四氢呋喃＝(1000mL/100mL)中，氩气保护下，先于室温下搅拌1h，升至75℃继续搅拌2h，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液抽滤，用大量的乙酸乙酯淋洗滤饼，将滤液蒸干，用乙酸乙酯(1.5L)溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL×3)、饱和氯化钠水溶液(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝10∶1)得到白色固体产物(A-3，36.9g，收率：91.0％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.13(d，2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.61(t，1H，J＝7.2Hz，Ph-H)，7.48(t，2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，6.34(s，1H，H-10)，5.62(d，1H，J＝7.8Hz，H-2)，4.83(t，1H，J＝7.8Hz，H-13)，4.75(d，1H，J＝3.6Hz，H-5)，4.30(d，1H，J＝8.4Hz，H-20a)，4.18(d，1H，J＝7.8Hz，H-3)，4.04(d，1H，J＝9.0Hz，H-20b)，2.47(m，1H，H-6a)，2.37(dd，1H，J＝15.6，6.6Hz，H-14a)，2.30(dd，1H，J＝15.6，6.6Hz，H-14b)，2.26(s，3H，CH3CO in C-4)，2.23(dd，1H，J＝10.2，5.4Hz，H-19a)，2.21(s，3H，CH3COin C-10)，2.09(brs，1H，J＝15.6Hz，H-6b)，2.02(s，3H，CH3 in C-19)，1.64(t，1H，J＝6.6Hz，H-19b)，1.34(m，1H，H-7)，1.22(s，3H，CH3 in C-16)，1.09(s，3H，CH3 in C-17).
13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ202.1(C-9)、170.1(CH3CO in C-4)、169.7(CH3CO inC-10)，167.3(PhCO in C-2)，144.2(C-12)，133.6(Ph)，132.8(C-11)，130.1(Ph)，129.8(Ph)，129.4(Ph)，128.6(Ph)，128.4(Ph)，85.0(C-5)，80.0(C-2)，79.5(C-1)，79.4(C-4)，76.3(C-10)，74.4(C-20)，67.7(C-13)，42.3(C-15)，39.0(C-3)，38.9(C-8)，35.3(C-14)，31.7(C-7)，26.5(C-17)，26.0(C-6)，22.1(CH3CO in C-4)，20.9(CH3CO in C-10)，20.5(C-16)，15.4(C-19)，15.3(C-19).
ESI-MS(m/z)：569.3[M+H]+(Calcd 569.2)、591.2[M+Na]+.
10.化合物A-4的制备
![]()
将A-3(22.2g，40.0mmol)与(±)-xx-6(60.4g，160.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(1L)中，氩气保护，冷却至-50℃，加入1M的六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)的四氢呋喃溶液(60.0mL，60.0mmol)，-50℃下继续反应2h，薄层色谱检测反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液(300.0mL)终止反应，反应液用乙酸乙酯(1L)稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相，依次用蒸馏水(300mL×3)、饱和氯化钠水溶液(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体粗产物A-4约34.0g，未经纯化直接进行下一步反应。
12.化合物XRP9881的制备
![]()
将粗产物A-4(34.0g)溶于四氢呋喃(800mL)中，冰浴下加入四丁基氟化铵(TBAF)，室温搅拌2h，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液浓缩蒸干，将所得物用乙酸乙酯(1.5L)溶解，依次用蒸馏水(500mL×3)、饱和氯化钠水溶液(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝5∶1)得到白色固体产物(XRP9881，26.9g，两步总收率：92.2％)。[α]D20.2＝-33.4(0.564；methanol)；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.15(d，2H，J＝7.2Hz，Ph-H)，7.60(t，1H，J＝7.2Hz，Ph-H)，7.50(t，2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.41-7.30(m，5H，Ph-H)，6.32(s，1H，H-10)，6.27(brt，1H，H-13)，5.66(d，1H，J＝7.8Hz，H-2)，5.37(d，1H，J＝9.0Hz，CONH)，5.28(brd，1H，J＝7.8Hz，H-3′)，4.73(d，1H，J＝3.6Hz，H-5)，4.61(s，1H，H-2′)，4.30(d，1H，J＝9.0Hz，H-20a)，4.08(d，1H，J＝7.2Hz，H-3)，4.03(d，1H，J＝9.0Hz，H-20b)，2.45(dt，1H，J＝15.6，4.8Hz，H-6a)，2.38(s，3H，CH3CO in C-4)，2.25-2.22(m，3H，H-19a and H-14)，2.21(s，3H，CH3CO in C-10)，2.10(d，1H，J＝15.6Hz，H-6b)，1.84(s，3H，CH3 in C-19)，1.67(t like，1H，H-19b)，1.36(m，1H，H-7)，1.28(s，12H，Me3C and CH3)，1.25(s，3H，CH3).
13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ201.8(C-9)，169.7(CH3CO in C-4)，169.6(CH3CO inC-10)，167.5(PhCO in C-2)，155.1(NHCO in C-3′)，146.9(OCO in C-1′)，140.5(C-12)，138.2(Ph)，133.6(Ph)，130.3(Ph)，129.2(Ph)，128.9(C-11)，128.7(Ph)，128.0(Ph)，126.6(Ph)，84.8(C-5)，80.1[(CH3)3CO]， 80.0(C-2)，79.6(C-1)，79.4(C-4)，75.7(C-10)，75.4(C-20)，73.7(C-2′)，72.1(C-13)，55.9(C-3′)，42.9(C-15)，38.5(C-3)，35.8(C-14)，35.1(C-8)，32.0(C-7)，28.1[OC(CH3)3]， 26.0(C-6 and C-17)，22.2(CH3CO in C-4)，21.5(CH3CO in C-10)，20.9(C-16)，15.6(C-19)，14.6(C-19).
ESI-MS(m/z)：832.4[M+H]+(Calcd 832.4)、854.4[M+Na]+、870.4[M+K]+.