季盐化合物的合成.pdf

具体实施方式

本发明涉及制备式(I)的氯化季盐化合物的方法：

其中

A为羰基；

X为化学键或-CH＝CH-；

R₁选自芳基、C₅-C₁₅环烷基或杂环基，

其中所述芳基可任选由一个或多个低级烷基、-(CH₂)_n-CF₃、低级烷氧基、烷氧羰基、氰基、卤素或苯基取代，所述苯基可任选由低级烷基、-(CH₂)_n-CF₃、低级烷氧基、烷氧羰基、氰基或卤素取代，

其中所述C₅-C₁₅环烷基可任选由一个或多个低级烷基、-(CH₂)_n-CF₃、低级烷氧基、芳基、卤代芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代，或者

其中所述杂环基可任选由一个或多个低级烷基、-(CH₂)_n-CF₃、低级烷氧基、芳基、芳基-低级烷基、卤代芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代；并且

其中n为0、1、2、3或4；

Y为化学键或-CH₂-；

X₂为-(CH₂)_m-，其中m为1或2；

R₂为-N⁺(R₄R₅)-ZR₃；

Z为-(CH₂)_p-，其中p为0、1或2；

R₃选自芳基、C₅-C₁₅环烷基或杂环基，

其中所述芳基可任选由一个或多个低级烷基、-(CH₂)_n-CF₃、低级烷氧基、芳基、卤代芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代，

其中所述C₅-C₁₅环烷基可任选由一个或多个低级烷基、-(CH₂)_n-CF₃、低级烷氧基、芳基、卤代芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代，或者

其中所述杂环基可任选由一个或多个低级烷基、-(CH₂)_n-CF₃、低级烷氧基、芳基、卤代芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代；并且

其中，所述杂环基通过碳原子环员连接并且杂原子环员与所述碳原子相邻时，p为1或2；并且

R₄和R₅各自独立地为低级烷基或低级烯基；或者

作为另外一种选择，R₄和R₅与式(I)中的氮原子结合，形成总共5至9个环原子的杂环，所述环原子可任选包含氧环原子，其中杂环氮原子由低级烷基或低级烯基中的一者取代，从而形成季盐，并且其中-ZR₃不存在，并且杂环可任选由芳基取代，所述芳基可任选由一个或多个低级烷基、-(CH₂)_n-CF₃、低级烷氧基、芳基、卤代芳基、烷氧羰基、氰基或卤素取代；

根据方案A，该方法包括如下步骤：

方案A

步骤A.任选在存在碱的水溶液的情况下，使化合物A1与化合物A2进行反应，以生成化合物A3：

步骤B.在存在酸的情况下，使化合物A3进行反应，以生成化合物A4：

以及

步骤C.使化合物A4与化合物A5在溶剂中反应，以生成化合物A6，即式(I)化合物的代表：

在步骤A中，任选的碱的水溶液为Na₂CO₃(浓度为约7.2％)，并且是在约35℃至约42℃范围内的反应温度下，使化合物A1与化合物A2在丙酮中反应。

在步骤A中，在本发明的某些实施例中，在约35℃至约42℃范围内的反应温度下，使化合物A1与化合物A2在存在Na₂CO₃(浓度为约7.2％)的情况下在丙酮中反应。

在步骤A中，通过直接沉淀产物化合物A3来使反应条件有利于酰胺的形成，从而实现高效分离，并且通过冷却混合物、加水以及后续的过滤和干燥来逐步完成此过程。

在步骤B中，在约室温(RT)至约45℃范围内的反应温度下，使化合物A3在存在诸如未稀释的浓(conc.)HCl或与选自THF、EtOH和丙酮的溶剂以一定比率混合的浓HCl之类的酸的情况下进行反应。

在步骤B中，THF∶HCl的比率在约室温的反应温度下为约1∶1；其中EtOH∶HCl的比率在约室温的反应温度下为约1∶1；并且其中丙酮∶HCl的比率在约室温或约30℃或约35℃或约40℃或约45℃的反应温度下为约1∶1或约3∶1或约4∶1或约5.4∶1或约6∶1或约7.7∶1或约12.8∶1。

在步骤B中，酸也可以为无机酰氯，例如SOCl₂/THF或SOCl₂/CHCl₃/吡啶(催化剂)，如文献中所述(分别为下述文献，IkemotoT、Ito T、Hashimoto H、Kawaraski T、Nishiguchi A、Mitsudera H、Wakimasu M和Tomimatsu K，Org.Process Res.&Develop.，2000，4，520(《有机加工研究与开发》，2000年，第4卷第520页)；以及Shirashi M、Baba M、Aramaki Y、Hishimura O和Kanzaki N的国际专利公布WO00/10965)，或者PCl₃、PCl₅、POCl₃、SO₂Cl₂、Ph₃P-CCl₄等。酸还可以为有机酸，例如草酰氯。

在步骤B中，在约45℃至约50℃范围内的反应温度下，使化合物A3在存在与丙酮以3∶1的比率混合的浓HCl的情况下进行反应。

在步骤C中，在低于或为约溶剂沸点的回流温度下，使化合物A4与化合物A5在选自丙酮或EtOH的溶剂中反应。通过直接沉淀产物化合物A6，使得反应条件有利于氯化季盐的形成，从而实现高效分离，并且通过冷却混合物以及后续的过滤与干燥来逐步完成此过程。

在步骤C中，在所述回流温度下，使化合物A4与4-DMATHP化合物B5在丙酮中反应。

美国专利公布2006/0293379公开了为碘化季盐化合物的以下化合物。由式(I)表示的下列氯化季盐化合物可根据本发明的方法制备，并且选自以下化合物：

发明讨论

如上述方案A中所示，本发明的放大方法通过使制备可药用的式(I)氯化季盐化合物变得可行，而与制备式(I)的碘化季盐化合物的小试规模方法(在美国专利公布2006/0293379中公开)不同。小试规模方法要求使用碘甲烷和离子交换步骤。因此，专利公布2006/029337中所公开的方法不适合放大。本文所述的本发明方法因去掉了离子交换步骤而更为高效；并且因避免使用碘甲烷和二氯甲烷以及减少了溶剂的使用量而危害性更小。

另外，本发明的方法不同于美国专利公布2006/029337的说明书和实例中所公开的制备方法。其中，实例1描述了碘化季盐前体的制备和后续向氯化季盐[4-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵(化合物17)的转化。本文所述的本发明方法描述的是直接制备化合物17的氯化季铵盐(本文指式(Ia)化合物)。

此外，本发明的方法通过使直接制备先前未公开的式(I)的氯化季盐化合物变得可行，而与通常描述式(I)的碘化季盐化合物的制备的专利公开2006/029337不同。

因此，本方法使得能直接制备式(I)的氯化季盐化合物。

本发明还涉及制备以下式(Ia)的氯化季盐化合物的方法：

其中式(Ia)化合物在美国专利公布2006/0293379中有所描述，并且是指[4-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵(化合物17)。

本发明还涉及如方案B所示的制备式(Ia)化合物的方法。

方案B

制备式(Ia)的氯化季盐化合物的方法：

所述方法包括如下步骤：

步骤A.任选在存在碱的水溶液的情况下，使化合物B1与化合物B2反应，以生成化合物B3：

步骤B.在存在酸的情况下，使化合物B3反应，以生成化合物B4：

以及

步骤C.使化合物B4与4-(二甲基氨基)四氢吡喃(4-DMATHP)(化合物B5)在溶剂中反应，以生成式(Ia)化合物，即式(I)化合物的代表：

在步骤A中，任选的碱的水溶液为Na₂CO₃(浓度为约7.2％)，并且在约35℃至约42℃范围内的反应温度下，使化合物B1与化合物B2在丙酮中反应。

在步骤A中，在本发明的某些实施例中，在约35℃至约42℃范围内的反应温度下，使化合物B 1与化合物B2在存在Na₂CO₃(浓度为约7.2％)的情况下在丙酮中反应。

在步骤B中，在约室温(RT)至约45℃范围内的反应温度下，使化合物B3在存在诸如未稀释的浓HCl或与选自THF、EtOH和丙酮的溶剂以一定比率混合的浓HCl之类的酸的情况下进行反应。

在步骤B中，THF∶HCl的比率在约室温的反应温度下为约1∶1；其中EtOH∶HCl的比率在约室温的反应温度下为约1∶1；并且其中丙酮∶HCl的比率在约室温或约30℃或约35℃或约40℃或约45℃的反应温度下为约1∶1或约3∶1或约4∶1或约5.4∶1或约6∶1或约7.7∶1或约12.8∶1。

在步骤B中，酸也可以为无机酰氯，例如SOCl₂/THF或SOCl₂/CHCl₃/吡啶(催化剂)(参见上述文献，Ikemoto T等人以及Shirashi M等人)或PCl₃、PCl₅、POCl₃、SO₂Cl₂、Ph₃P-CCl₄等。酸还可以为有机酸，例如草酰氯。

在步骤B中，在约45℃至约50℃范围内的反应温度下，使化合物B3在存在与丙酮以3∶1的比率混合的浓HCl的情况下进行反应。

在步骤C中，在低于或为约溶剂沸点的回流温度下，使化合物B4与4-DMATHP(化合物B5)在选自丙酮或EtOH的溶剂中反应。

在步骤C中，在所述回流温度下，使化合物B4与化合物B5在丙酮中反应。

本发明还涉及选自如下化合物的可用于本发明方法的中间体化合物：

上述方案是以举例说明的方式给出；不应该将本发明理解为受所示出的化学反应和条件的限制。方案中所使用的各种起始材料的制备方法为本领域的技术人员所熟知。

化学定义

从取代基变量伸入环体系的键合线指示该取代基可连接至任意可取代的环原子。

如本文所用，下列术语旨在具有如下定义：

术语“烷基”意指具有1-8个碳原子的饱和脂肪族支链或直链的单价烃基或连接基团取代基。该术语包括具有1-4个碳原子的烷基取代基(例如低级烷基)。烷基是通过从一个碳原子上去掉一个氢原子而形成，而连接基团是通过从链中的两个碳原子上各去掉一个氢原子而形成。该术语包括(但不限于)甲基、亚甲基、乙基、亚乙基、丙基、亚丙基、异丙基、亚异丙基(isopropylene)、正丁基、正亚丁基(n-butylene)、叔丁基、亚叔丁基(t-butylene)、戊基、亚戊基(pentylene)、己基、亚己基(hexylene)等。烷基取代基可经由末端碳原子或经由链中碳原子连接至核心分子。类似地，任意数量的可变取代基在可用化合价允许时可连接至烷基取代基。

术语“烯基”意指具有2-8个碳原子和至少一个双键的烷基或连接基团取代基，其通过从在链中的两个相邻碳原子上各去掉一个氢原子而形成。该术语包括具有2-4个碳原子的链烯基取代基。该术语包括(但不限于)甲叉基、乙烯基、亚乙烯基、烯丙基、亚烯丙基、丙叉基、异丙烯基、异丙叉基、异戊二烯基、亚异戊二烯基(3-甲基-2-亚丁烯基)、甲代烯丙基、甲代亚烯丙基(methallylene)、亚烯丙基(2-亚丙烯基)、亚巴豆基(crotylene)(2-亚丁烯基)等。烯基取代基可经由末端碳原子或经由链中碳原子连接至核心分子。类似地，任意数量的可变取代基在可用化合价允许时可连接至烯基取代基。

术语“烷氧基”意指通过氧连接原子连接的烷基或连接基团取代基，其中烷基的化学式为-O-烷基，而连接基团的化学式为-O-烷基-。该术语包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基取代基可连接至核心分子，并且可在可用化合价允许处被进一步取代。

术语“环烷基”意指饱和或部分不饱和的单环、多环或桥环系烃基或连接基团。C_3-20环烷基可特指具有3至20个碳原子的环；C_3-12环烷基可特指具有3至12个碳原子的环；C_3-8环烷基可特指具有3至8个碳原子的环等。环烷基取代基可连接至核心分子，并且可在可用化合价允许处被进一步取代。

该术语“环烷基”包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、茚满基、茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.1.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛烯基、双环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-亚甲基-1H-茚基、八氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基(也称为六氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基)等。

术语“芳基”意指具有6、9、10或14个碳原子的不饱和的、共轭的π电子单环或多环环系烃基或连接基团取代基。该术语包括(但不限于)苯基、萘基、芴基、甘菊环基、蒽基等。芳基取代基可连接至核心分子，并且可在可用化合价允许处被进一步取代。

术语“杂环基”包括(但不限于)呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1，3-二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、四氮唑基、四氮唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、噻喃基、吡啶基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalzinyl)、喹唑啉基、喹噁啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、奎宁环基、2H-苯并吡喃基、3H-苯并[f]苯并吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢哒嗪基、六氢-1，4-二氮杂卓基、六氢-1，4-氧氮杂环庚烷基(hexahydro-1，4-oxazepanyl)、2，3-二氢-苯并[b]氧杂环丁基(2，3-dihydro-benzo[b]oxepinyl)、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基(也称为1，3-亚甲基二氧基苯基)、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基(也称为1，4-亚乙基二氧基苯基)、苯并-二氢-呋喃基(也称为2，3-二氢-苯并呋喃基)、苯并四氢吡喃基、苯并-二氢-噻吩基、5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并[b]噻吩基、5，6，7-三氢-4H-环己[b]噻吩基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩基、2-氮杂-双环[2.2.1]庚基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、7-氧杂-双环[2.2.1]庚基、吡咯烷鎓、哌啶鎓、哌嗪鎓、吗啉鎓等。

术语“羰基”意指具有化学式-C(O)-或-C(＝O)-的连接基团。

术语“硫代羰基”意指具有化学式-C(S)-或-C(＝S)-的连接基团。

术语“磺酰基”意指具有化学式-SO₂-的连接基团。

术语“烷氧羰基”意指具有化学式-C(O)O-烷基的基团。

术语“卤”或“卤素”意指一个或多个氟、氯、溴或碘原子基。

术语“取代”意指在核心分子上的一个或多个氢原子被一或多个基团或连接基团替代，其中连接基团还可根据定义被进一步取代。

在数值之前明确或隐含地使用的术语“约”意指由于实验条件和/或对所述值的测量的变化而接近本领域技术人员可合理推断出的所述值。

采用系统命名法(IUPAC rules)为本发明公开中所使用的取代基命名。

化合物形式

术语“形式”意指本发明的化合物，其可作为(但不限于)盐、立体异构体、互变异构体、晶体、多晶型物、无定形物、溶剂化物、水合物、酯、前药或代谢物形式存在。本发明涵盖所有这些化合物形式以及它们的混合物。

当涉及本发明的化合物时，术语“分离的形式”意指其可以基本纯化的状态，例如(但不限于)对映体、外消旋混合物、几何异构体(例如顺式或反式立体异构体)、几何异构体混合物等的状态存在。本发明涵盖所有这些化合物形式以及它们的混合物。

本发明化合物可以可药用盐的形式存在。针对药物用途，本发明化合物的“可药用盐”指无毒的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐形式。

合适的盐形式包括酸加成盐，其可(例如)通过将根据本发明的化合物的溶液与诸如乙酸、己二酸、苯甲酸、碳酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、盐酸、马来酸、丙二酸、磷酸、糖精酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等之类的酸的溶液混合而形成。

此外，当本发明的化合物携带酸性部分时，其合适的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。

因此，代表性的盐包括如下盐：醋酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、右旋樟脑磺酸盐(或樟脑磺酸盐)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、葡萄糖酸盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、扑酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、糖精酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氯醋酸盐、三氟醋酸盐等。

在用于制备本发明化合物的任何方法期间，可能有必要和/或需要保护所涉及的任何分子上的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基来实现，如在以下文献中描述的那些保护基团：Protective Groups inOrganic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973(有机化学中的保护基，J.F.W.McOmie编辑，Plenum出版社，1973年)；以及P.G.M.Wuts and T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，4thEdition，John Wiley&Sons，2007(P.G.M.Wuts和T.W.Greene，有机合成中的保护基，第4版，John Wiley&Sons，2007年)。保护基团可在方便的后续阶段用本领域已知的方法除去。本发明的范围涵盖所有的经保护的化合物形式以及它们的混合物。

本发明包括多种异构体化合物以及它们的混合物。术语“异构体”指具有相同的组成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。此类物质具有相同数目和种类的原子，但结构不同。结构差异可在于构造(几何异构体)或使偏振光平面旋转的能力(立体异构体)。

术语“几何异构体”意指与碳-碳双键、环烷基环或桥接双环体系相关的取代基原子取向不同的异构体。

根据把位于每个碳原子上的两个取代基进行分级的Cahn-Ingold-Prelog系统顺序规则，位于碳-碳双键两侧的取代基原子(除氢之外)可以为E或Z构型。在“E”构型中，具有较高优先权的两个取代基在相对于碳-碳双键的相对侧。在“Z”构型中，具有较高优先权的两个取代基取向为在相对于碳-碳双键的同侧。

连接至环系的取代基原子(除氢外)可以为顺式或反式构型。在“顺式”构型中，相对于环的平面，取代基在同一侧；在“反式”构型中，相对于环的平面，取代基在相对侧。具有“顺式”和“反式”物质的混合物的化合物称为“顺/反物(cis/trans)”。

因此，描述符号(“R”、“S”、“E”和“Z”)指示异构体原子的构型，并旨在如文献中所定义的那样使用。

此外，本发明的化合物可以具有至少一种晶体、多晶型物或无定形物形式。多种此类形式包括在本发明的范围内。另外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物(如有机酯，例如乙醇化物等)。多种此类溶剂化物也旨在包括在本发明的范围内。

可通过异构体特异性合成或从异构体混合物拆分而制备本发明化合物的各异构体。常规的拆分技术包括用光学活性酸(或碱)与异构体对的各异构体的游离碱(或游离酸)化合来形成光学活性盐(随后进行分级结晶和游离碱再生)、通过与适当的手性助剂反应形成异构体对的各异构体的酯或酰胺(随后进行分级结晶或色谱分离并移除手性助剂)或采用多种熟知的色谱法对中间体或最终产物的异构体混合物进行分离。

合成方法

本发明的代表性化合物可根据本文所述(如下文具体实例中更具体地说明)的一般合成方案进行合成。一般方案和具体实例是以举例说明的方式给出；不应该将本发明理解为受所示出的化学反应和条件限制。方案和实例中所使用的各种起始材料的制备方法为本领域的技术人员所熟知。

以下缩写和化学式具有所表示的含义：

实例1

[4-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵(Cpd(Ia))

向配备有顶置式搅拌器的5L RBF中加入水(3.586kg)和碳酸钠(0.276kg，2.61mol；占总重量的7.16％)，并进行搅拌。加入化合物B1(0.544kg，4.33mol)，并在室温下搅拌该混合物30分钟。将反应混合物通过粗糙的多孔玻璃过滤器过滤到22L Morton RBF中。该溶液颜色为浑浊的灰色，具有少量的不溶性物质。

将3，4-二氯苯甲酰氯化物(化合物B2)(0.900kg，4.17mol)融化并溶解于丙酮(0.369kg)中。将该所得溶液搅拌加入60-90分钟的时间。加入化合物B2溶液后，立即沉淀出产物。该加入是放热的，使得温度升高至45℃的最大值。当¹HNMR显示无化合物B2的吸光度时，反应完成。将水(3.586kg)加入所得浆液中，将该浆液搅拌30分钟，然后过滤并用水(3.586kg)洗涤。将滤饼风干约1小时，转移至真空烘箱中，在50-60℃并有少量氮气流的条件下全真空干燥过夜。分离出棕褐色固体状的粗产物化合物B3(1.300kg，104％的质量收率，90.6面积％)。

使用粉末加料漏斗，向配备有顶置式搅拌器、热电偶、加热/冷却浴、冷凝器和加料容器的22L Morton RBF中加入丙酮(4.000kg)和化合物B3(1.250kg，3.80mol)。用丙酮(0.516kg)冲洗该漏斗。将该浆液搅拌并加热至40-45℃，然后用加料容器加入37％HCl(1.123kg，11.40mol)5分钟。加入37％HCl(40-45℃)后，反应混合物为稀浆液。

在40-45℃下搅拌该混合物直到HPLC显示反应完成为止。将水(5.710kg)加入已冷却至20-25℃的浆液中，并搅拌30分钟。过滤固体并用水(5.710kg)洗涤滤饼。将滤饼风干约1小时，然后转移至真空烘箱中，在40-50℃并有少量氮气流的条件下全真空干燥过夜。分离出棕褐色固体状的粗产物化合物B4(1.251kg，104％的质量收率，89.1面积％)。

向配备有顶置式搅拌器、热电偶、粉末加料漏斗和加热/冷却浴的22L RBF中加入丙酮(9.500kg)和化合物B4(2.430kg，6.95mol)。在40-50℃下搅拌该浆液至少30分钟。让任何不溶固体通过粗糙的多孔玻璃过滤器直接过滤进50L Morton RBF中，该RBF配备有顶置式搅拌器、热电偶、加热/冷却浴、冷凝器和加料容器。在连续加热条件下，将4-DMATHP(化合物B5)(1.043kg，7.67mol)加入反应混合物中约30分钟。将所得溶液/浆液加热回流直到反应完成。反应完成时(如HPLC分析所示)，将反应悬浮液冷却至室温，然后过滤出固体。用丙酮(12.50kg)洗涤滤饼，并将滤饼风干约1小时，然后转移至真空烘箱中，在70-80℃并有少量氮气流的条件下全真空干燥过夜。分离出白色固体状的式(Ia)化合物(2.994kg，96％的质量收率，99.5面积％)：熔点239.0-241.5℃。

实例2

[4-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵(Cpd(Ia))

实例2表示式(Ia)化合物的规模化纯化方法。

将式(Ia)化合物就地与杂质(化合物B4)在具有4-DMATHP(化合物B5)(5重量％)的EtOH(5X)中进行回流，直到化合物B4的含量小于5ppm为止。将所得悬浮液冷却至室温并加入丙酮(5X)。将该悬浮液冷却至0-5℃并搅拌2小时。将产物过滤并在N₂保护下用丙酮(2X)进行洗涤。将润湿的产物在45℃下全真空干燥过夜。

向配备有机械搅拌器、冷凝器和热电偶的1000mL三颈圆底容器中加入无水乙醇(197.25g，4281.53mmol)。搅动乙醇，然后将式(Ia)化合物(50.00g，112.67mmol)与4-DMATHP(化合物B5)(2.50g，19.35mmol，5重量％)的粗混合物加入该悬浮液中。加热回流并搅动该反应混合物直至反应完成为止。获得非常稀的悬浮液。

为了监控该反应，每小时从中移取等分试样(0.5mL)，用1mL ACN稀释，以检测杂质(化合物B4)的含量。将等分试样冷却至室温，并加入同等体积的丙酮。过滤固体并分析润湿滤饼中的残留杂质(化合物B4)，以确保其含量低于5ppm。

反应完成时，将反应混合物冷却至20-25℃。产物在46℃时开始沉淀，以在室温下得到浓悬浮液。将丙酮(197.75g，3404.79mmol)加入已冷却至约0℃到约5℃的悬浮液中，并搅动2-3小时。在N₂保护下过滤出产物并将其用丙酮(79.10g，1361.91mmol)进行洗涤。将潮湿的产物在真空烘箱中于45℃进行全真空干燥过夜，以得到白色固体状的式(Ia)的纯化合物(30.0g)。

实例3

[4-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵(Cpd(Ia))

在20-30℃下，将4-氨基苯甲醇(化合物B1)(20.0g，162.4mmol)和碳酸钠(15.6g，147.2mmol)悬浮于水(130.0g)中。在25-30℃下，在40-60分钟的时间段内，边用力搅拌边加入3，4-二氯苯甲酰氯化物(化合物B2)(30.9g，147.5mmol)的丙酮(12.5g)溶液(轻微的放热反应)。在25-30℃下继续搅拌悬浮液1-2小时，然后在40-50℃下搅拌1-2小时并用水(130.0g)稀释。将混合物冷却至20℃，然后在18-25℃下另外搅拌15-45分钟。滤出固体，用水(130.0g)洗涤并在60℃下真空干燥，从而得到白色粉末状的化合物B3(40.1g，92％)。

在25-30℃下，将化合物B3(50.0g，168.8mmol)悬浮于ACN(250.0g)中。在25-35℃下，在30-45分钟的时间段内，边用力搅拌边加入亚硫酰氯(22.1g，185.7mmol)。在30-35℃下继续搅拌所得浓悬浮液2-3小时，直到反应完成。将反应混合物冷却至20-25℃并加入水(300.0g)。另外搅拌该混合物30-60分钟，过滤出固体并用水(300.0g)洗涤，然后在60℃下真空干燥，从而得到淡黄色粉末状的化合物B4(48.0g，90％)。

在约45℃至约55℃的温度下，将化合物B4(40.0g，127.3mmol)悬浮于丙酮(240.0g)中。在15-30分钟的时间段内加入4-DMATHP(化合物B5)(18.0g，139.3mmol)(放热反应)。将悬浮液在回流状态下搅拌3-4小时，直到反应完成，并将其另外搅拌30-60分钟，使其冷却至20-25℃。过滤出固体，用丙酮(240.0g)洗涤并在60℃下真空干燥，从而得到白色粉末状的式(Ia)化合物(51.3g，91％)。

在70-78℃下，将式(Ia)化合物(40.0g，90.1mmol)溶解于(200.0g)无水乙醇中，然后进行澄清过滤。蒸馏除去溶剂(170-180g)，使产物结晶。在70-78℃下，在15-30分钟的时间段内加入MEK(200.0g)(放热反应)，后结晶立即开始。将悬浮液在回流状态下搅拌3-4小时直到反应完成。将反应混合物冷却至20-25℃并另外搅拌30-60分钟。过滤出固体并用MEK(120.0g)洗涤，然后在60℃下真空干燥，从而得到白色粉末状的式(Ia)化合物(38.4g，96％)。

实例4

[4-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)-苄基]-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氯化铵(Cpd(Ia))

将5L四颈Morton烧瓶配备顶置式搅拌器、热电偶、加热/冷却浴和加料漏斗。将Na₂CO₃(101.15g，954.43mmol)和水(900.00g)的混合物加入烧瓶中并搅拌以进行溶解。再加入化合物B1(150.77g，1200.00mmol)，将该混合物搅拌并加热至约40℃至42℃的温度，以溶解化合物B1。在添加化合物B2(249.55g，1155.65mmol)的丙酮(103.00g)溶液期间，搅拌所得的深橙棕色反应混合物。此次加料需要在环境温度(从约32℃至约42℃)下进行50分钟，在此期间呈颗粒状棕褐色固体的产物(化合物B3)不断沉淀下来。该反应由HPLC分析监控，并在添加化合物B2之后完成。化合物B1相对于产物(化合物B3)的面积百分比＜2％。

将水(850.00g)加入反应悬浮液中，以使化合物B3完全沉淀。将悬浮液搅拌约30分钟，并在冰浴中冷却至约2℃至约3℃的温度。过滤悬浮液，并用水(每次用量分别为200.00g、225.00g)洗涤棕褐色固体两次，然后将其风干。对潮湿产物进行HPLC分析，显示的结果证明有少量的3，4-二氯苯甲酸(DCBA)杂质，该杂质可通过在环境温度下搅拌该潮湿产物在Na₂CO₃(101.20g，954.90mmol)和水(900.00g)的溶液中的浆液约1小时来进行去除。过滤悬浮液，将固体物质用温水(每次500.00g，温度为约45℃至约50℃)洗涤三次，并风干以回收颗粒状棕褐色固体的化合物B3(332.92g，1075.00mmol)。HPLC分析：97.6面积％。

如有必要，可以进一步纯化粗产物化合物B3。将粗产物化合物B3(24.60g，83.07mmol)在THF(155.58g)中的悬浮液在室温下搅拌约20分钟，然后过滤以去除所有不溶物质。将滤液加热至约30℃，以再溶解所有沉淀的化合物B3，然后再加入正庚烷(478.80g)。搅拌沉淀的产物和悬浮液20分钟，然后过滤。将固体物质用正庚烷(34.20g)洗涤，并在约60℃下全真空干燥过夜，以回收纯化合物B3(20.50g，69.22mmol)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.37(s，1H)，8.22(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70，(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，5.16(t，J＝5.7Hz，1H)，4.47(d，J＝5.6Hz，2H)；MS：(CI)：m/z 296(M⁺+1)；C₁₄H₁₁Cl₂NO₂的分析计算值为：C，56.78；H，3.74；N，4.73；Cl，23.94。测量值为：C，56.70；H，3.53；N，4.65；Cl，23.60。

将3L四颈Morton烧瓶配备顶置式搅拌器、热电偶、加热套和加料漏斗。将化合物B3(109.45g，304.16mmol)加入烧瓶中，然后加入丙酮(356.40g)。将所得琥珀黄色悬浮液搅拌并加热至约47℃至约48℃的温度，随后大部分的起始化合物B3溶解，从而得到稀的浆液。将37％HCl(90.00g，913.33mmol)加入悬浮液中约5分钟，同时使温度保持在约46℃至约48℃。加料完成后，将产生轻微浑浊的深琥珀色溶液，产物(化合物B4)将在约30至约40分钟内开始从该溶液中沉淀下来。约1小时后，加入丙酮(39.60g)以促进搅拌，并在约45℃至约49℃的温度下搅拌所得浓霜膏状悬浮液。反应由HPLC监控，并在约7小时后，化合物B3相对于化合物B4的面积百分比＜5％时判定为完成。

将悬浮液冷却至室温，并缓慢地加入水(450.00g)进行稀释。在环境温度下搅拌所得浅棕褐色悬浮液约30分钟。使悬浮液沉降几分钟，然后过滤。将固体物质用水(每次225.00g)洗涤两次，然后风干过夜，以得到浅棕褐色粉末状的化合物B4(107.84g，342.78mmol)。HPLC分析：98.0面积％，残留B3为约2面积％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.48(s，1H)，8.22(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.75-7.85(m，3H)，7.44，(d，J＝8.6Hz，2H)，4.76(s，2H)；MS：(CI)：m/z314(M⁺+1)；C₁₄H₁₀Cl₃NO的分析计算值为：C，53.45；H，3.20；N，4.45；Cl，33.81。测量值为：C，53.53；H，3.15；N，4.27；Cl，34.04。

将化合物B4(54.35g，123.60mmol)在丙酮(395.50g)中的悬浮液搅拌并加热至约40℃至约45℃，以得到轻微浑浊的溶液，将该溶液直接过滤进配备有顶置式搅拌器、热电偶、加热套、回流冷凝器和加料漏斗的2000mL四颈Morton烧瓶中。在约10分钟的时间段内，通过加料漏斗向搅拌的溶液中加入4-DMATHP(化合物B5)(15.64g，115.02mmol)。加料期间对反应物进行加热，使得溶液保持在温和的回流状态(温度为约55℃至约56℃)。加料完成后，将反应悬浮液保持在回流状态约6小时。式(Ia)化合物在回流几分钟后开始沉淀。反应由HPLC监控，当残留化合物B4相对于式(Ia)的化合物的面积百分比＜5％时反应完成。

反应完成后，将悬浮液在温度为约0℃至约3℃的冰浴中冷却。使悬浮液沉降几分钟，然后过滤。将固体物质用丙酮(每次79.10g)洗涤两次，风干数小时，然后在真空烘箱中于95℃并有慢速N₂气流的条件下干燥过夜。分离出白色固体状的式(Ia)化合物(40.41g，91.06mmol)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.8(s，1H)，8.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83-8.01(m，3H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58，(d，J＝8.6Hz，2H)，4.50(s，2H)，4.04-4.09(m，2H)，3.61(br t，J＝12Hz，1H)，3.34(br t，J＝10Hz，2H)，2.89(s，6H)，2.15-2.19(m，2H)，1.81-1.92(m，2H)；MS：(CI)：m/z407(M⁺)；C₂₁H₂₅Cl₃N₂O₂的分析计算值为：C，56.83；H，5.68；N，6.31；Cl，23.97。测量值为：C，56.66；H，5.53；N，6.17；Cl，23.89。

虽然上述说明书以提供实例用于说明目的的方式教示了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖了在如下权利要求书和它们的等同物范围内的所有常见变型形式、改变形式和/或修改形式。