具有光学活性的美他沙酮的合成 【技术领域】
本发明涉及光学活性化合物的 5(R)-(3， 5- 二甲基 ) 苯氧甲基 -2- 噁唑烷酮 ( 式 I) 和 5(S)-(3， 5- 二甲基 ) 苯氧甲基 -2- 噁唑烷酮 ( 式 II) 的合成技术。本发明是通过间二甲基苯酚和具有光学活性的 3- 氯 -1， 2- 丙二醇反应， 再和尿素 反应制备光学活性的 5-(3， 5- 二甲基 ) 苯氧甲基 -2- 噁唑烷酮的方法。本发明创新了一条 生产具有光学活性的 5-(3， 5- 二甲基 ) 苯氧甲基 -2- 噁唑烷酮的合成路径。
技术背景 众所周知， 5-(3， 5- 二甲基 ) 苯氧甲基 -2- 噁唑烷酮 ( 美沙他酮 ) 具有作为神经元 间阻断剂， 或中枢突触传导抑制剂的活性的化合物， 其化学结构结构如式 (III) 所示 ：
美沙他酮是一种肌肉松弛剂， 其作用于中枢神经系统 (CNS) 而产生肌肉松弛效果。 美沙他酮已于 1962 年获 FDA 批准在美国上市， 其商品名为 ： SKELAXIN( 目前上市 的口服片规格为 800mg/ 片 )。 根据 SKELAXIN 包装内附的说明书， 美沙他酮于人类的作用机 制尚未确定， 但可能是经由普遍抑制中枢神经系统而达成。 其对于纹状肌的收缩机制、 运动 原末端板或神经纤维并无直接作用。SKELAXIN 经指示可作为用以协调休眠、 物理治疗及其 他为松解与急性、 疼痛性肌肉骨骼病况相关的不适所进行处置的辅助剂。
美 他 沙 酮 中 噁 唑 烷 酮 的 5 位 碳 是 一 个 具 有 手 性 的 碳 原 子， 文 献 Journal of Chemical Information and Modeling， 47(1)， 76-84(English) 已经报道 R 构型的光学活性 单体， 美国专利 US 20080262240A1 对其 R、 S 构型单体进行了报道。
发明内容 本发明是揭示一种通过化学合成的方法制备具有光学活性的美沙他酮单体的制 备方法。其特点在于 ： 通过间二甲基苯酚和具有光学活性的 3- 氯 -1， 2- 丙二醇反应， 引入 手性中心 ； 再和尿素反应， 制备光学活性的 5-(3， 5- 二甲基 ) 苯氧甲基 -2- 噁唑烷酮的方 法。本发明创新了一条生产具有光学活性的 5-(3， 5- 二甲基 ) 苯氧甲基 -2- 噁唑烷酮， 进 而构建 5 位具有光学活性的噁唑烷酮。
本发明的目的是提供一种 R 构型 (I) 和 S 构型 (II) 的 5-(3， 5- 二甲基 ) 苯氧甲 基 -2- 噁唑烷酮的制备方法， 本发明的制备方法可以得到药用纯度的单体美沙他酮， 而且 可以达到工业化生产的目的。
具体实施方案
1.(2R)-3-(3， 5- 二甲基苯氧基 )-1， 2- 丙二醇
往 1000mL 三颈瓶中加入 12.5g(0.1mol) 间二甲基苯酚， DMF300mL， 搅拌溶解， 加入 无水碳酸钾 20.7g(0.15mol) 和 R-3- 氯代甘油 13.5g(0.12mol)， 加热至 65℃反应 8 小时， 冷却至室温， 加入水 900mL， 搅拌， 用乙酸乙酯萃取三遍， 每次 300mL， 合并， 用水 300mL 洗涤， 然后用饱和盐水 300mL 洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋转蒸干溶剂， 得浅黄色产品 15.5g. 2.5R-(3， 5- 二甲基 ) 苯氧甲基 -2- 噁唑烷酮
往 500mL 三颈瓶中加入 (2R)-3-(3， 5- 二甲基苯氧基 )-1， 2- 丙二醇 15g， 尿素 15g， 加热至 150 度反应 1 小时， 195 度反应 5 小时， 冷却至室温， 加入水 200mL， 乙酸乙酯 400mL， 搅拌分液， 有机相用水洗涤， 硫酸镁干燥， 浓缩， 重结晶得产品 10g。
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