一种 5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮类化合物及其制备方法和应用 ( 一 ) 技术领域
本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的新物质 ： 如式 (I) 所示的 5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮 类化合物以及所述化合物的制备方法， 及其在制备抗肿瘤药物， 尤其是在抗子宫内膜癌药 物中的应用。
( 二 ) 背景技术
恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病之一。据最新报道， 全世界有 4000 多万人 患恶性肿瘤， 其中每年新增患者 900 多万、 死亡 700 多万， 我国每年恶性肿瘤发病人数约 160 万、 死亡约 130 万。目前恶性肿瘤发生与死亡还有日趋严重的趋势， 有些地区已经成为人口 死亡的首要原因。因此， 开发新颖的抗肿瘤药物具有重要的意义。
5- 氟嘧啶类化合物是一种含氟原子的化合物。由于氟原子半径小、 又具有最大的 电负性， 所形成的 C-F 键能要比 C-H 键能大得多， 增加了含氟有机物的稳定性 ； 且由于氟原 子的体积小， 因而常认为是 H 原子的非经典的电子等排体， 易产生拮抗作用， 即： 不干扰含 氟药物与相应细胞受体间的相互作用， 能在分子水平代替正常代谢药物， 欺骗性地掺入生 物大分子， 导致致死合成。 当药物分子中引入氟原子时， 其电效应和模拟效应不仅改变了分 子内部电子密度的分布， 而且还能提高化合物的脂溶性和渗透性， 在生物膜上的溶解性得 到增强， 促进其在生物体内吸收与传递速度， 使生理作用发生变化。所以， 含氟药物具有用 量少、 毒性低、 药效高、 代谢能力强等特点。
含氟药物的研究开发， 主要集中在含氟芳香、 杂环化合物的研究开发上， 如 5- 氟 脲嘧啶具有很好的抗肿瘤作用， 已经广泛应用于临床中。通过对 5- 氟脲嘧啶进行结构修 饰， 制备具有抗肿瘤活性的含氟新药， 具有非常重大的意义。 ( 三 ) 发明内容
本发明目的是提供一类新的具有抗肿瘤活性的 5- 氟嘧啶酮类化合物 ： 2- 氨 基 -5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮类化合物， 和该类化合物的制备方法， 以及在制备抗肿瘤药物， 尤 其是在抗子宫内膜癌药物中的应用。
本发明采用的技术方案是 ：
一种如式 (I) 所示的 5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮类化合物 ：
式 (I) 中， R1 为 H 或 CH3 ； R2 为 C7 ～ C10 的有一个苯基取代的取代烷基、 苯基或 C6 ～ C10 的苯环上有 1 ～ 3 个取代基的取代苯基， 所述的取代基为甲基、 乙基、 Cl、 F、 硝基、 三氟甲基或甲氧基 ； 或者 R1、 R2 连接成环并与同 R1、 R2 相连的 N 构成哌嗪基。
所述的取代烷基优选为 ： 苄基、 1- 苯乙基、 2- 苯乙基、 1- 苯丙基或 3- 苯丙基。
所述的取代苯基优选为 ： 邻甲苯基、 间甲苯基、 对甲苯基、 邻乙苯基、 间乙苯基、 对 乙苯基、 2， 5- 二甲基苯基、 邻氯苯基、 间氯苯基、 对氯苯基、 2， 4- 二氯苯基、 2， 5- 二氯苯基、 邻氟苯基、 间氟苯基、 对氟苯基、 2， 4- 二氟苯基、 2， 5- 二氟苯基、 2， 6- 二氟苯基、 4- 硝基苯 基、 4- 三氟甲基苯基、 邻甲氧基苯基、 间甲氧基苯基、 对甲氧基苯基。
本发明还提供所述的 5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮类化合物的制备方法， 所述的方法为 ： 如式 (IV) 所示的 2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮， 与胺类化合物 NHR1R2 在有机溶剂中， 100℃～ 回流温度下反应 2 ～ 8 小时， 反应液经后处理得到如式 (I) 所示的 5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮类 化合物 ； 所述有机溶剂为 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺中的一种或两种任意比例 的混合 ；
所述反应的反应式如下 ：(IV) (I)
所 述 2- 氯 -5- 氟 嘧 啶 -4(3H)- 酮 与 胺 类 化 合 物 NHR1R2 的 物 质 的 量 之 比 为 1 ∶ 0.8 ～ 3.0， 优选 1 ∶ 1 ～ 3， 最优选 1 ∶ 1.5。
所述有机溶剂的用量以 2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮的质量计为 5 ～ 25mL/g。
所述反应液后处理方法为 ： 反应结束后， 反应液冷却后倒入冷水中， 析出固体， 过 滤， 滤饼洗涤、 干燥得到如式 (I) 所示的 5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮类化合物。
所述如式 (IV) 所示的 2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮可按以下方法制备得到 ：
以 如 式 (II) 所 示 的 5- 氟 尿 嘧 啶 (5-Fu) 为 起 始 原 料， 经 氯 化 得 到 如 式 (III) 所示的中间体 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶， 然后经脱氯得到如式 (IV) 所示的 2- 氯 -5- 氟嘧 啶 -4(3H)- 酮。合成路线如下 ：
更具体的， 制备如式 (III) 所示的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶的方法为 ：
在有机胺存在下， 如式 (II) 所示的 5- 氟尿嘧啶 (5-Fu) 与三氯氧磷在 100℃～回 流温度下进行氯化反应， 反应完全后减压脱除三氯氧磷， 然后加入冰水水解、 再用 CH2Cl2 萃 取， 萃取液经酸洗、 水洗， 减压脱除溶剂得到如式 (III) 所示的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。所述 有机胺为吡啶、 N， N- 二甲基苯胺， 所述 5- 氟尿嘧啶与有机胺的物质的量之比为 1 ∶ 1.0 ～ 1.5， 所述 5- 氟尿嘧啶与三氯氧磷的物质的量数之比为 1 ∶ 2.0 ～ 10.0。
反应式如下 ：
制备如式 (IV) 所示的 2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮的方法为 ：
将如式 (III) 所示的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶加入到有机溶剂 A 中， 与 5 ～ 20wt％ 的氢氧化钠溶液在 25℃～回流温度下进行脱氯化反应， 反应完全后用盐酸调 pH 为 2 ～ 4， 然后过滤， 得滤液 A 和固体 A ； 滤液 A 用二氯甲烷萃取， 洗涤， 脱除溶剂， 得固体 B ； 合并固 体 A 和固体 B， 干燥得到如式 (IV) 所示的 2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮。所述有机溶剂 A 为四氢呋喃或丙酮， 所述 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶与氢氧化钠溶液中 NaOH 的物质的量之比为 1 ∶ 1.0 ～ 2.0。
反应式如下 ：
本发明所述的如式 (I) 所示的 5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮类化合物可应用于制备抗肿 瘤药物， 特别应用于制备抗子宫内膜癌药物。经测试， 本发明 5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮类化合 物在一定浓度下可明显抑制肿瘤细胞的生长， 可用于制备抗肿瘤药物应用于子宫内膜癌等 肿瘤疾病的治疗。
更具体的， 所述应用于制备抗子宫内膜癌药物的 5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮类化合物为 下列之一 ：
更为优选的， 所述应用于制备抗子宫内膜癌药物的 5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮类化合物 为下列之一 ：
本发明的有益效果主要体现在 ： (1) 提供了一种 5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮类化合物的 制备方法 ； (2) 提供了一种新的、 有明显抗肿瘤活性的抗肿瘤药物， 为新药筛选提供研究基 础， 具有重大应用前景 ； (3) 制备流程简单， 利于产业化生产。
( 四 ) 具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述， 但本发明的保护范围并不仅限于 此：
实施例 1 ： 制备 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶 (III)
将 39.0g(0.3mol)5-FU、 187ml(2.1mol)POCl3 加入反应瓶中， 搅拌， 常温下滴加 N， N- 二甲基苯胺 40.0g(0.33mol)， 滴完后加热至回流反应 4h， 减压脱除 POCl3， 加入 200mL 冰水水解、 再加入 3*30mLCH2Cl2 萃取， 萃取液用 2*30mL 25％盐酸酸洗、 水洗， 减压脱除溶剂， 得 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶 42.8g， 熔点 36-37℃ ( 未校正 )， 收率 85.4％。
实施例 2 ： 制备 2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮 (IV)
将 16.7g(0.1mol)2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶， 20ml THF 投入三口反应瓶中， 滴加 10％ NaOH 溶液 60g( 其中 NaOH 为 0.15mol)， 滴完后加热至回流反应 4h， 冷却， 用 25％ HCl 调至 pH ＝ 3， 过滤， 得滤液 A 和固体 A ； 滤液 A 用 2*20mL 二氯甲烷萃取， 洗涤， 脱除溶剂， 得固体 B； 合并 A 和 B， 干燥， 得米黄色产物 2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮 (IV)10.0g， 收率为 67.3％。
实施例 3 ： 制备 5- 氟 -2-( 苯基胺基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 (I-1)
将 1.50gIV、 1.20g 苯胺、 15ml DMF 投入反应瓶中， 加热回流反应 6h ； 反应液冷却后 倾入 200mL 冷水中， 析出固体， 过滤， 滤饼依次用 10mL 蒸馏水、 10mL 石油醚洗涤， 在 60℃下 干燥， 得 5- 氟 -2-( 苯基胺基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 1.72g。
熔点 ： 275-277℃ ( 未校正 )， 收率 82.9％ ； 1
HNMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 7.04(t， 1H， J ＝ 7.3Hz， 4 ′ -H)， 7.32(t， 2H， J＝ 8.0Hz， 3 ′， 5 ′ -H)， 7.55(d， 2H， J ＝ 8.0Hz， 2 ′， 6 ′ -H)， 7.86(s， 1H， 6-H)， 8.72(br s， 1H， -NH)， 11.40(br s， 1H， 3-NH)。
实施例 4 ： 制备 5- 氟 -2-[(2- 甲基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4(3H)- 酮 (I-2)
0.80gIV、 1.74g 邻甲基苯胺、 15ml DMF 投入反应瓶中， 加热回流反应 6h ； 冷却后倾 入 200mL 冷水中， 析出固体， 过滤， 滤饼依次用 10mL 蒸馏水、 10mL 石油醚洗涤， 在 60℃下干 燥， 得 5- 氟 -2-[(2- 甲基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4(3H)- 酮 0.86g。
熔点 ： 230-231℃ ( 未校正 )， 收率 72.8％ ； 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 2.21(s， 3H， -CH3)， 7.05(t， 1H， J ＝ 7.5Hz， 4′ -H)， 7.18(t， 1H， J ＝ 7.8Hz， 5 ′ -H)， 7.22(d， 1H， J ＝ 7.5Hz， 6 ′ -H)， 7.75(br s， 2H， 6-H， 3′ -H)， 8.01(br s， 1H， -NH)， 11.69(brs， 1H， 3-NH)。
实施例 5 ： 制备 5- 氟 -2-[(3- 甲基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4(3H)- 酮 (I-3)
1.50gIV、 1.63g 间甲基苯胺、 15ml DMF 投入反应瓶中， 加热回流反应 6h ； 冷却后倾 入 200mL 冷水中， 析出固体， 过滤， 滤饼依次用 10mL 蒸馏水、 10mL 石油醚洗涤， 在 60℃下干 燥， 得 5- 氟 -2-[(3- 甲基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4(3H)- 酮 2.01g。
熔点 ： 256-258℃ ( 未校正 )， 收率 90.8％。 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 2.29(s， 3H， -CH3)， 6.86(d， 1H， J ＝ 7.5Hz， 6′ -H)， 7.20(t， 1H， J ＝ 7.8Hz， 5′ -H)， 7.35(d， 1H， 4′ -H)， 7.36(s， 1H， 2′ -H)， 7.85(s， 1H， 6-H)， 8.68(br s， 1H， -NH)， 11.40(br s， 1H， 3-NH) ；
实施例 6 ： 制备 5- 氟 -2-[(4- 甲基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4(3H)- 酮 (I-4)
1.50gIV、 1.67g 对甲基苯胺、 15ml DMF 投入反应瓶中， 在 120℃下反应 6h ； 冷却后 倾入 200mL 冷水中， 析出固体， 过滤， 滤饼依次用 10mL 蒸馏水、 10mL 石油醚洗涤， 在 60℃下 干燥， 得 5- 氟 -2-[(4- 甲基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4(3H)- 酮 2.11g。
熔点 ： 283-285℃ ( 未校正 )， 收率 95.3％ ； 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 2.26(s， 3H， -CH3)， 7.12(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 2 ′， 6 ′ -H)， 7.42(d， 2H， J ＝ 8.5Hz， 3 ′， 5 ′ -H)， 7.82(s， 1H， 6-H)， 8.65(br s， 1H， -NH)， 11.36(br s， 1H， 3-NH)。
实施例 7 ： 制备 5- 氟 -2-[(3- 氯苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4(3H)- 酮 (I-5)
1.50gIV、 1.91g 间氯苯胺、 15ml DMF 投入反应瓶中， 加热回流反应 6h ； 冷却后倾入 200mL 冷水中， 析出固体， 过滤， 滤饼依次用 10mL 蒸馏水、 10mL 石油醚洗涤， 在 60℃下干燥， 得 5- 氟 -2-[(3- 氯苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4(3H)- 酮 2.32g。
熔点 ： 285-287℃ ( 未校正 )， 收率 95.8％ ； 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 7.08(d， 1H， J ＝ 7.5Hz， 6 ′ -H)， 7.33(t， 1H， J＝ 8.0Hz， 5 ′ -H)， 7.38(d， 1H， J ＝ 8.0Hz， 4 ′ -H)， 7.87(s， 1H， 2 ′ -H)， 7.91(s， 1H， 6-H)， 9.01(br s， 1H， -NH)， 11.58(br s， 1H， 3-NH)。
实施例 8 ： 制备 5- 氟 -2-[(4- 氯苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4(3H)- 酮 (I-6)
1.50gIV、 1.94g 对氯苯胺、 15ml DMF 投入反应瓶中， 在 120℃下反应 6h ； 冷却后倾 入 200mL 冷水中， 析出固体， 过滤， 滤饼依次用 10mL 蒸馏水、 10mL 石油醚洗涤， 在 60℃下干 燥， 得 5- 氟 -2-[(4- 氯苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4(3H)- 酮 2.12g。
熔点 ： 270-273℃ ( 未校正 )， 收率 87.6％ ； 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 7.37(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 2′， 6′ -H)， 7.60(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 3′， 5′ -H)， 7.87(s， 1H， 6-H)， 8.88(br s， 1H， -NH)， 11.51(br s， 1H， 3-NH)。
实施例 9 ： 制备 5- 氟 -2-[(4- 氟苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4(3H)- 酮 (I-7)
1.50gIV、 1.72g 对氟苯胺、 15ml DMF 投入反应瓶中， 在 120℃下反应 6h ； 冷却后倾 入 200mL 冷水中， 析出固体， 过滤， 滤饼依次用 10mL 蒸馏水、 10mL 石油醚洗涤， 在 60℃下干 燥， 得 5- 氟 -2-[(4- 氟苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4(3H)- 酮 2.12g。
熔点 ： 292-295℃ ( 未校正 )， 收率 94.7％ ； 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 7.16(t， 2H， J ＝ 9.0Hz， 3′， 5′ -H)， 7.55(dd， 2H， J1 ＝ 9.0， J2 ＝ 5.0Hz， 2 ′， 6 ′ -H)， 7.82(d， 1H， J ＝ 3.5Hz， 6-H)， 8.81(br s， 1H， -NH)， 11.46(br s， 1H， 3-NH)。
实施例 10 ： 制备 5- 氟 -2-[(2， 4- 二氟苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4(3H)- 酮 (I-8)
1.50gIV、 1.96g 2， 4- 二氟苯胺、 15ml DMF 投入反应瓶中， 在 110℃下反应 6h ； 冷却 后倾入 200mL 冷水中， 析出固体， 过滤， 滤饼依次用 10mL 蒸馏水、 10mL 石油醚洗涤， 在 60℃ 下干燥， 得 5- 氟 -2-[(2， 4- 二氟苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4(3H)- 酮 1.79g。熔点 ： 253-254℃ ( 未校正 )， 收率 79.4％。 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 7.09(t， 1H， J ＝ 8.0Hz， 3 ′ -H)， 7.36(t， 1H， J＝ 9.0Hz， 5′ -H)， 7.82(s， 1H， 6-H)， 8.02(br s， 1H， 6′ -H)， 8.54(br s， 1H， -NH)， 11.70(br s， 1H， 3-NH) ；
实施例 11 ： 制备 5- 氟 -2-[(4- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4(3H)- 酮 (I-9)
1.50gIV、 1.93g 对甲氧基苯胺、 15ml DMF 投入反应瓶中， 在 120℃下反应 6h ； 冷却 后倾入 200mL 冷水中， 析出固体， 过滤， 滤饼依次用 10mL 蒸馏水、 10mL 石油醚洗涤， 在 60℃ 下干燥， 得 5- 氟 -2-[(4- 甲氧基苯基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4(3H)- 酮 2.02g。
熔点 ： 225-228℃ ( 未校正 )， 收率 85.1％ ； 1
H NMR(500MHz， DMSO， δppm) ： 3.73(s， 3H， -CH3)， 6.90(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 2 ′， 6′ -H)， 7.41(d， 2H， J ＝ 9.0Hz， 3′， 5′ -H)， 7.78(s， 1H， 6-H)， 8.57(s， 1H， -NH)， 11.36(s， 1H， 3-NH)。
实施例 12 ： 制备 5- 氟 -2-[ 甲基 (1- 苯乙基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4(3H)- 酮 (I-10)
0.50gIV、 1.44g N- 甲基 -1- 苯乙胺、 10ml DMF 投入反应瓶中， 加热回流反应 8h ； 冷却后倾入 200mL 冷水中， 析出固体， 过滤， 滤饼依次用 10mL 蒸馏水、 10mL 石油醚洗涤， 在 60℃下干燥， 得 5- 氟 -2-[ 甲基 (1- 苯乙基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4(3H)- 酮 0.43g。
熔点 ： 215-216℃ ( 未校正 )， 收率 51.6％ ； 1
HNMR(500MHz， CDCl3， δppm) ： 1.57(d， J ＝ 7.0Hz， 3H， -CH3)， 2.82(s， 3H， -NCH3)， 6.06(q， 1H， J ＝ 7.0Hz， -CH)， 7.28(t， 1H， J ＝ 7.0Hz， 4′ -H)， 7.30(d， 2H， J ＝ 7.0Hz， 2′， 6 ′ -H)， 7.35(t， 2H， J ＝ 7.5Hz， 3 ′， 5 ′ -H)， 7.77(d， 1H， J ＝ 3.0Hz， 6-H)， 10.85(br s， 1H， -NH)。
实施例 13 ～ 22 ： 抗子宫内膜癌活性测试
测试方法 ： 体外抗肿瘤活性测试方法 ：
A. 原理 ： 细胞通过线粒体水解酶将噻唑兰 (MTT) 分解为不溶于水的兰紫色结晶并 沉积在细胞中， 结晶物能被二甲基亚砜溶解， 用酶联免疫检测仪在 490nm 波长处测定其光 吸收值， 间接反映细胞的增殖情况和数量变化。
B. 细胞 ： Ishikawa， 子宫内膜癌细胞株。
C. 实验步骤
(1) 样品的准备 ： 取化合物 I-1 ～ I-12， 对于可溶样品， 每 1mg 用 20μLDMSO 溶解， 取 2μL 用 1000μL 培养基 ( 见下面 (2) 细胞的培育中培养基的配制 ) 稀释， 使浓度分别为 100μg/mL、 10μg/mL 和 1μg/mL。
(2) 细胞的培养
培养基的配制 ： 每 1000mL 培养基中含 80 万单位青霉素、 1.0g 链霉素、 10％灭活小 牛血清。
细胞的培养 ： 将肿瘤细胞接种于培养基中， 置 37℃、 5％ CO2 培养箱中培养， 3 ～ 5d 传代。
(3) 测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用 EDTA- 胰酶消化液消化， 并用培养基稀释成 1×106/mL， 加到 96 孔细胞培 养板中， 每孔 100μL， 置 37℃、 5％ CO2 培养箱中培养。 接种 24h 后， 倾去培养基， 加入用培养 基稀释的样品， 每孔 200μL， 每个浓度加 3 孔， 置 37℃、 5％ CO2 培养箱中培养， 72h 后在细胞 培养孔中加入 5mg/mL 的 MTT， 每孔 10μL， 置 37℃孵育 3h， 加入 DMSO， 每孔 150μL， 用振荡器 振荡， 使甲臢完全溶解， 用酶标仪在 490nm 波长下比色。以同样条件用不含样品、 含同样浓 度 DMSO 的培养基培养的细胞作为对照， 计算样品对肿瘤细胞生长的半数抑制浓度 (IC50)。
对照例 ：
按照实施例 15 ～ 26 的体外抗肿瘤活性测试方法进行测试， 所不同的是， 使用的样 品是 5-Fu 药品。
抗肿瘤活性测试结果
将制备的 5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮类化合物 I-1 ～ I-12 进行了抗 Ishikawa 活性测 试， 试验结果如下 ：
表1： 化合物对 Ishikawa 的 IC50(μmol/L)
实施例 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 对照例
化合物 I-1 I-2 I-3 I-4 I-5 I-6 I-7 I-8 I-9 I-10 5-FuIC50μmol/L 28.4 ＞ 400 ＞ 400 120 47.0 69.5 207 125 164 ＞ 400 45.5评价 有效 无效 无效 弱效 有效 有效 微效 弱效 弱效 无效 有效按照抗肿瘤活性的评价标准， 化合物 I-1、 I-5 和 I-6 具有较好的抗 Ishikawa 子宫 内膜癌细胞活性， 化合物 I-4、 I-8 和 I-9 具有一定的抗 Ishikawa 子宫内膜癌细胞活性。12