双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用.pdf

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。

实施例

化合物的结构是通过核磁共振(¹HNMR)或质谱(MS)来确定的。¹HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。¹HNMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD₃OD)，氘代氯仿(CDCl₃)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)内标为四甲基硅烷(TMS)；

MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX)；

IC₅₀值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)；

薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板；

硅胶柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体；

HPLC测试使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)；

加压氢化反应使用Pau 3916EKX型氢化仪和清蓝QL型氢气发生器；微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器；

实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行；

氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球；

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球；

实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液；

TLC是指薄层色谱。

实施例1

(Z)-4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯

第一步

4-溴-呋喃-2-羧酸

采用公知方法Journal of Medicinal Chemistry，2008，5(3)，413，将4，5-二溴-呋喃-2-羧酸1a(5.5g，20.3mmol)溶解于18mL氨水和63mL水的混合溶剂中，加入锌粉(1.46g，22.33mmol)，室温下搅拌反应6小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，用1N的盐酸调pH值至3，有大量固体析出，过滤，滤饼用正己烷洗涤(15mL×4)，收集固体，真空干燥，得到4-溴-呋喃-2-羧酸1b(3.2g，白色固体)，产率：83.1％。

MS m/z(ESI)：188.7[M-1]

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.16(s，1H)，7.38(d，1H)

第二步

2-溴-6-硝基-苯酚

将537mL浓硫酸搅拌下加入到1.6L水中，冷至室温，加入硝酸钠(648g，7.63mol)，搅拌使其溶解，于50℃下缓慢滴加2-溴-苯酚1c(800g，4.62mol)，滴毕，于10℃下反应2.5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤，滤饼用水洗涤(500mL×4)，得到粘稠状固体，加入1L乙酸乙酯溶解，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到2-溴-6-硝基-苯酚1d(428g，黄色固体)，产率：42.9％。

MS m/z(ESI)：218.7[M+1]

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ11.17(br，1H)，8.14(d，1H)，7.91(d，1H)，6.95(t，1H)

第三步

1-溴-2-甲氧基-3-硝基-苯

将2-溴-6-硝基-苯酚1d(100g，0.459mol)溶解于600mL丙酮中，加入对甲基苯磺酸甲酯(70mL，0.459mol)和碳酸钾(75.963g，0.55mol)，于55℃下回流反应42小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到1-溴-2-甲氧基-3-硝基-苯1e(93g，白色固体)，产率：87.4％。

MS m/z(ESI)：230.8[M-1]

第四步

2-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷

将1-溴-2-甲氧基-3-硝基-苯1e(76g，0.328mol)溶解于600mL二甲醚中，加入4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]二环[[1，3，2]二杂氧戊硼烷(124.77g，0.491mol)、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(13.38g，0.016mol)和乙酸钠(80.37g，0.819mol)，加热回流反应17小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到2-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷1f(90g，黄色粘稠状固体)，产率：98.4％。

第五步

4-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-呋喃-2-羧酸

将2-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷1f(4.0g，14.34mmol)溶解于80mL1，4-二氧六环和30mL水的混合溶剂中，加入4-溴-呋喃-2-羧酸1b(2.18g，11.47mmol)、碳酸钾(3.96g，28.68mmol)和四(三苯基膦)钯(829mg，0.717mmol)，加热回流反应5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，用1N的盐酸溶液调反应液pH值至3，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到4-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-呋喃-2-羧酸1g(3.42g，棕色油状物)，产率：90.7％。

MS m/z(ESI)：261.8[M-1]

第六步

4-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸

将4-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-呋喃-2-羧酸1g(500mg，1.9mmol)溶解于15mL乙酸乙酯中，加入甲酸铵(479mg，7.6mmol)和100mg钯/碳(10％)，加热回流反应3小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，减压浓缩滤液，得到4-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸1h(325mg，黄色油状物)，产率：73.4％。

MS m/z(ESI)：231.8[M-1]

第七步

4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯

将4-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸1h(325mg，1.4mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入2.8mL 2M三溴化硼的二氯甲烷溶液，室温下搅拌反应4.5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，用少量甲醇淬灭反应，减压浓缩反应液，加入5mL乙酸乙酯，搅拌0.5小时，过滤，收集固体，得到4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯1i(38.6mg，灰色固体)，产率：12.7％。

MS m/z(ESI)：217.7[M-1]

第八步

2-肼基-5，6，7，8-四氢萘

冰浴下将2-氨基-5，6，7，8-四氢萘1j(3.68g，25.0mmol)溶解于20mL浓盐酸中，搅拌10分钟，滴加10mL亚硝酸钠溶液(1.72g，25.0mmol)，冰浴下继续搅拌15分钟备用。

冰盐浴下将二水合氯化亚锡(22.6g，100mmol)溶解于10mL浓盐酸中，将备用中间体溶液加入其中，室温下搅拌反应1.5小时，冰浴下用40％的氢氧化钠溶液调pH值至9，加入400mL乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，真空干燥，得到2-肼基-5，6，7，8-四氢萘1k(2.19g，黄色油状液体)，产率：53.7％。

MS m/z(ESI)：163[M+1]

第九步

5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮

将2-肼基-5，6，7，8-四氢萘1k(2.0g，12.3mmol)溶解于50mL乙酸中，加入乙酰乙酸乙酯(1.57mL，12.3mmol)，于100℃下反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮1m(1.58g，无色油状液体)，产率：56.2％。

MS m/z(ESI)：457[2M+1]

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.54-7.58(m，2H)，7.08-7.10(d，J＝8Hz，1H)，3.43(s，2H)，δ2.77-2.81(m，4H)，2.21(s，3H)，1.80-1.83(m，4H)

第十步

(Z)-4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯

采用公知方法WO0189457，冰浴下将4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯1i(38.6mg，0.13mmol)溶解于0.4mL 1N的盐酸溶液中，滴加0.16mL亚硝酸钠的水溶液(9.5mg，0.14mmol)，滴毕，于冰浴下继续搅拌反应20分钟，加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮1m(25.7mg，0.11mmol)，用碳酸氢钠(159mg，1.9mmol)调pH值至8～9，用乙醇淬灭气泡，搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤，滤饼用5mL水溶解，用浓盐酸调pH值至2～3，过滤，滤饼用4mL乙酸乙酯溶解，过滤，滤饼用HPLC分离纯化，得到标题产物(Z)-4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸甲酯1(8mg，红色固体)，产率：10.2％。

MS m/z(ESI)：470.8[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.73(br，1H)，9.68(br，1H)，8.43(s，1H)，7.78(s，1H)，7.63(m，3H)，7.43(d，1H)，7.13(m，2H)，3.91(s，3H)，2.76(m，4H)，2.31(s，3H)，1.68(m，4H)

实施例2

(Z)-5-(2-甲氧基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸

第一步

5-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-呋喃-2-羧酸

将2-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷1f(54g，0.193mol)溶解于450mL 1，4-二氧六环和120mL水的混合溶剂中，加入5-溴-呋喃-2-羧酸(18.48g，0.097mol)、四(三苯基膦)钯(11.16g，9.67mmol)和碳酸钠(41.02g，0.387mol)，加热回流反应2.5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，减压浓缩滤液，向残余物中加入100mL水，用盐酸调节pH＝3，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(200mL)，用正己烷洗涤(50mL)，收集固体，真空干燥，得到5-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-呋喃-2-羧酸2a(14.08g，黄色固体)，产率：55.3％。

MS m/z(ESI)：262.1[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.10(m，1H)，7.95(m，1H)，7.42(m，3H)，3.84(s，3H)

第二步

5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸

将5-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-呋喃-2-羧酸2a(5g，18.99mmol)溶解于300mL乙酸乙酯中，加入甲酸铵(4.79g，75.99mmol)和500mg钯/碳(10％)，加热回流反应25小时，过滤反应液，减压浓缩滤液，得到5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸2b(3.96g，黄色固体)，产率：89.6％。

MS m/z(ESI)：232.1[M-1]

第三步

(Z)-5-(2-甲氧基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸

将5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸2b(500mg，2.15mmol)溶解于5mL1N的盐酸溶液中，滴加2mL亚硝酸钠的水溶液(163mg，2.37mmol)，滴毕，于0℃-5℃下搅拌反应0.5小时，加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮1m(440mg，1.93mmol)、碳酸氢钠(2.71g，32.25mmol)和2mL乙醇，室温下搅拌反应10小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤，滤饼用1N的盐酸调pH值至3，过滤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-5-(2-甲氧基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸2(380mg，黄色固体)，产率：41.7％。

MS m/z(ESI)：473.1[M+I]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.73(br，1H)，13.23(br，1H)，7.78(d，1H)，7.63(m，3H)，7.41(dd，2H)，7.16(m，2H)，3.85(s，3H)，2.77(m，4H)，2.32(s，3H)，1.75(m，4H)

实施例3

(Z)-5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-3-甲基-呋喃-2-羧酸

第一步

5-溴-3-甲基-呋喃-2-羧酸甲酯

采用公知方法Tetrahedron Letters，2001，42，2643-2644，将3-甲基-呋喃-2-羧酸甲酯3a(7g，0.05mol)在50℃下融为液体，慢慢滴加溴(11.97g，0.075mol)，滴毕，于50℃下反应15分钟，薄层色谱跟踪反应至原料消失，向反应液中加入20mL乙酸乙酯，减压浓缩，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到5-溴-3-甲基-呋喃-2-羧酸甲酯3b(8.5g，白色固体)，产率：78.0％。

MS m/z(ESI)：221.0[M+1]

第二步

5-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-3-甲基-呋喃-2-羧酸甲酯

将2-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷1f(15.29g，55mmol)溶解于100mL 1，4-二氧六环和25mL水的混合溶剂中，加入5-溴-3-甲基-呋喃-2-羧酸甲酯3b(6g，27mmol)、四(三苯基膦)钯(1.58g，1.37mmol)和碳酸钠(6.39g，60.2mmol)，于100℃下搅拌反应2.5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，过滤除去不溶物，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到5-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-3-甲基-呋喃-2-羧酸甲酯3c(5.8g，黄色固体)，产率：72.8％。

MS m/z(ESI)：292.1[M+1]

第三步

5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-呋喃-2-羧酸甲酯

将5-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-3-甲基-呋喃-2-羧酸甲酯3c(2.8g，9.6mmol)溶解于120mL乙酸乙酯中，加入甲酸铵(6.06g，96mmol)和300mg钯/碳(10％)，于70℃下搅拌反应24小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-呋喃-2-羧酸甲酯3d(2.3g，白色固体)，产率：92.0％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.30(t，1H)，6.99(t，1H)，6.87(s，1H)，6.74(d，1H)，3.91(s，3H)，3.75(s，3H)，2.42(s，3H)

第四步

5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-呋喃-2-羧酸

将5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-呋喃-2-羧酸甲酯3d(3.7g，14mmol)溶解于50mL甲醇中，将氢氧化钠(2.27g，57mmol)溶解于20mL水中，加入到反应液中，于50℃下搅拌反应1.5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，用1N的盐酸调pH值至6，过滤，滤饼用少量水洗涤，收集固体，真空干燥，得到5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-呋喃-2-羧酸3e(3.4g，白色固体)，产率：97.1％。

MS m/z(ESI)：246.1[M-1]

第五步

5-(3-氨基-2-羟基-苯基)-3-甲基-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐

将5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-呋喃-2-羧酸3e(3.3g，13.4mmol)溶解于100mL重蒸的二氯甲烷中，加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(40mL，40mmol)，搅拌反应6小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，冰浴下向反应液中加入5mL甲醇淬灭反应，减压浓缩反应液，向残余物中加入50mL乙酸乙酯和5mL甲醇，搅拌10分钟后过滤，滤饼用乙酸乙酯(200mL)和甲醇(20mL)的混合溶剂洗涤，收集固体，得到5-(3-氨基-2-羟基-苯基)-3-甲基-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐3f(4g，灰白色固体)，产率：95.4％。

MS m/z(ESI)：232.1[M-1]

第六步

(Z)-5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-3-甲基-呋喃-2-羧酸

冰浴下，将5-(3-氨基-2-羟基-苯基)-3-甲基-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐3f(400mg，1.27mmol)溶解于4.3mL 1N的盐酸中，滴加1.7mL亚硝酸钠水溶液(96mg，1.40mmol)，加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮1m(261mg，1.15mmol)和碳酸氢钠(96mg，1.40mmol)，用乙醇淬灭气泡，搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤，滤饼用20mL水溶解，用浓盐酸调pH值至3～4，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×4)，减压浓缩滤液，用HPLC分离纯化，与滤饼合并，得到标题产物(Z)-5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-3-甲基-呋喃-2-羧酸3(93mg，红色固体)，产率：17.2％。

MS m/z(ESI)：471.2[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.73(br，1H)，13.05(br，1H)，9.91(br，1H)，7.70(dd，1H)，7.62(m，2H)，7.52(dd，1H)，7.19(t，1H)，7.12(d，1H)，7.04(s，1H)，2.71(m，4H)，2.35(s，3H)，2.31(s，3H)，1.75(m，4H)

实施例4

(Z)-2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(3-氧代-茚-5-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸

第一步

2′-甲氧基-3′-硝基联苯基-3-羧酸

将1-溴-2-甲氧基-3-硝基-苯1e(23.25g，0.10mol)溶解于100mL 2N的碳酸钠溶液和500mL 1，4-二氧六环的混和溶剂中，加入3-羧基苯基硼酸(19.5g，0.117mol)和四(三苯基膦)钯(8.86g，7.7mol)，于105℃下加热回流反应43小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，加入300mL 6N的盐酸溶液和400mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到2′-甲氧基-3′-硝基联苯基-3-羧酸4a(53.93g，浅黄色固体)。

MS m/z(ESI)：272[M-1]

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.11(s，1H)，8.01-8.03(d，J＝8Hz，1H)，7.90-7.92(m，1H)，7.82-7.84(m，1H)，7.21-7.75(m，1H)，7.63-7.67(m，1H)，7.42-7.46(m，1H)，3.44-3.46(d，J＝8Hz，3H)

第二步

2′-甲氧基-3′-氨基联苯基-3-羧酸

将2′-甲氧基-3′-硝基联苯基-3-羧酸4a(0.48g，1.74mmol)溶解于60mL乙醇中，加入0.5g钯/碳(10％)和甲酸铵(1.1g，17.4mmol)，于80℃下加热回流反应20分钟，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，减压浓缩滤液，真空干燥，得到2′-甲氧基-3′-氨基联苯基-3-羧酸4b(0.42g，白色固体)，产率：93.3％。

MS m/z(ESI)：242[M-1]

第三步

3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐

将2′-甲氧基-3′-氨基联苯基-3-羧酸4b(2.5g，10.3mmol)溶解于100mL 40％的氢溴酸溶液中，于120℃下加热回流反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐4c(2.4g，土黄色固体)，产率：88.8％。

MS m/z(ESI)：230[M+1]

第四步

6-硝基-茚-1-酮

冰浴下，将茚-1-酮4d(20.18g，152.9mmol)溶解于100mL浓硫酸中，分批加入硝酸钾(16.76g，165.9mmol)，室温下搅拌反应48小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，将反应液倒入冰中，搅拌30分钟，过滤，滤液用等量的乙酸乙酯萃取一次，滤饼用乙酸乙酯溶解，与萃取得到的有机相合并，用水洗(300mL)，用饱和食盐水洗(300mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到6-硝基-茚-1-酮4e(12.03g，浅黄色固体)，产率：44.5％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.62(d，1H)，8.50(dd，1H)，7.71(d，1H)，3.32(t，2H)，2.88(m，2H)

第五步

6-氨基-茚-1-酮

将6-硝基-茚-1-酮4e(5.45g，30.8mmol)溶解于60mL乙醇和20mL水的混合溶剂中，加入5mL乙酸乙酯、铁(5.30g，94.6mmol)和氯化铵(0.69g，12.9mmol)，加热回流反应0.5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入200mL甲醇稀释反应液，过滤，滤饼用甲醇洗涤(100mL)，减压浓缩滤液，向残余物中加入200mL乙酸乙酯和200mL水，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到6-氨基-茚-1-酮4f(3.76g，黄色固体)，产率：83.0％。

MS m/z(ESI)：148.1[M+1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.22(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.75(d，1H)，5.27(s，2H)，2.90(t，2H)，2.54(m，2H)

第六步

6-肼基-茚-1-酮盐酸盐

将6-氨基-茚-1-酮4f(1.20g，8.16mmol)溶解于15mL浓盐酸和15mL水的混合溶剂中，加入亚硝酸钠(656mg，9.51mmol)，冰浴冷却备用。

将氯化亚锡溶于20mL浓盐酸中，加入备用中间体溶液，冰浴下搅拌反应3小时，得到粗品6-肼基-茚-1-酮盐酸盐4g，不经分离直接用于下一步反应。

第七步

5-甲基-2-(3-氧代-茚-5-基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

将粗品6-肼基-茚-1-酮盐酸盐4g(1.62g，8.16mmol)溶解于20mL乙醇中，加入1.2mL乙酰乙酸甲酯，于80℃下反应1小时，减压浓缩反应液，加入30mL水，用氢氧化钠调反应液pH值至＞7，用乙酸乙酯萃取反应液(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到5-甲基-2-(3-氧代-茚-5-基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮4h(478mg，黄色固体)，产率：25.7％。

MS m/z(ESI)：229.1[M+1]

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.27(dd，1H)，8.23(d，1H)，7.53(dd，1H)，3.50(s，2H)，3.18(t，2H)，2.77(m，2H)，2.25(s，3H)

第八步

(Z)-2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(3-氧代-茚-5-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸

将3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐4c(259mg，0.86mmol)溶解于6mL1N的盐酸中，冰浴下，加入亚硝酸钠(64mg，0.93mmol)和5-甲基-2-(3-氧代-茚-5-基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮4h(160mg，0.70mmol)，分批加入碳酸氢钠(1.07g，12.7mmol)，用少量乙醇淬灭气泡，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用少量水洗涤，收集固体，用1N的盐酸调pH值至3～4，过滤，滤饼用少量水洗涤，收集固体，用四氢呋喃溶解，减压浓缩，得到标题产物(Z)-2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(3-氧代-茚-5-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸4(230mg，桔色固体)，产率：56.9％。

MS m/z(ESI)：467.2[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.69(s，1H)，13.07(br，1H)，9.72(s，1H)，8.23(d，1H)，8.14(d，2H)，7.97(d，1H)，7.80(d，1H)，7.64(m，3H)，7.15(m，2H)，3.10(m，2H)，2.69(m，2H)，2.40(s，3H)

实施例5

(Z)-5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(3-氧代-茚-5-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸

第一步

5-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐

将5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸2b(4.25g，18.24mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入1.06N的三溴化硼的二氯甲烷溶液(34mL，36.48mmol)，室温下搅拌反应24小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入50mL甲醇淬灭反应，减压浓缩反应液，用乙酸乙酯洗涤残余物(50mL)，过滤，滤饼用乙酸乙酯(40mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂洗涤，收集固体，真空干燥，得到5-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐5a(2.09g，灰色固体)，产率：52.3％。

MS m/z(ESI)：217.7[M-1]

第二步

(Z)-5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(3-氧代-茚-5-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸

将5-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐5a(250mg，0.80mmol)溶解于6mL 1N的盐酸中，冰浴冷却，加入亚硝酸钠(74mg，1.07mmol)和5-甲基-2-(3-氧代-茚-5-基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮4h(158mg，0.69mmol)，分批加入碳酸氢钠(1.0g，11.9mmol)，用少量乙醇淬灭气泡，搅拌反应1.5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用1N的盐酸调pH值至3～4，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(10mL)，收集固体，用四氢呋喃溶解，减压浓缩，得到标题产物(Z)-5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(3-氧代-茚-5-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸5(110mg，棕色固体)，产率：30.1％。

MS m/z(ESI)：457.2[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.66(s，1H)，10.01(s，1H)，8.22(d，1H)，8.15(s，1H)，7.69(m，2H)，7.54(m，1H)，7.36(d，1H)，7.20(t，1H)，3.02(m，2H)，2.61(t，2H)，2.33(s，3H)

实施例6

(Z)-3′-{N′-[1-(8，8-二甲基-5，6，7-8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氢代-1，5-二氢-吡基]-肼基}-2′-羟基-联苯基-3-羧酸

第一步

7-硝基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮

冰浴下，将3，4-二氢-2H-萘-1-酮6a(20g，0.14mol)溶解于125mL浓硫酸中，分批加入硝酸钾(15.2g，0.15mol)，于0℃-5℃下搅拌反应0.5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤(20mL×3)，收集固体，加入乙酸乙酯溶解，用硅胶柱层析法纯化，得到7-硝基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮6b(16.8g，黄色固体)，产率：64.6％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.84(d，1H)，8.30(dd，1H)，7.47(d，1H)，3.09(t，2H)，2.74(t，2H)，2.21(m，2H)

第二步

7-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮

将7-硝基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮6b(7.5g，0.04mol)溶解于100mL乙醇和25mL水的混合溶剂中，加入铁(8.3g，0.148mol)和氯化铵(856mg，0.016mol)，加热回流反应1小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用水洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到7-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮6c(6.2g，土黄色固体)，产率：98.1％。

MS m/z(ESI)：162.4[M+1]

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.32(d，1H)，7.04(d，1H)，6.83(dd，1H)，3.71(br，2H)，2.84(t，2H)，2.62(m，2H)，2.07(m，2H)

第三步

7-碘-3，4-二氢-2H-萘-1-酮

将7-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮6c(4.0g，25mmol)溶解于20mL乙腈中，加入20mL浓盐酸和60mL水的混合溶剂，冰浴下滴加8mL亚硝酸钠的水溶液(1.9g，27.5mmol)，滴毕，于0℃-5℃下搅拌反应0.5小时，加入碘化钾(8.7g，52.5mmol)，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液(50mL×3)，合并有机相，用饱和亚硫酸钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到7-碘-3，4-二氢-2H-萘-1-酮6d(5.2g，红色固体)，产率：76.5％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.34(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.02(d，1H)，2.96(m，2H)，2.64(m，2H)，2.13(m，2H)

第四步

7-碘-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢萘

将四氯化钛(3.71mL，33.8mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，冷至-40℃，滴加二甲基锌(42.3mL，50.7mmol)，将7-碘-3，4-二氢-2H-萘-1-酮6d(4.6g，16.9mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，于-40℃下滴入反应液中，搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入少量甲醇淬灭反应，减压浓缩反应液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到7-碘-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢萘6e(3.98g，无色油状物)，产率：82.4％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.61(s，1H)，7.36(dd，1H)，6.77(d，1H)，2.71-2.65(m，2H)，1.81-1.75(m，2H)，1.64-1.61(m，2H)，1.26(s，6H)

第五步

N-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-肼基羧酸叔丁酯

将2-氧代-环己基羧酸乙酯(0.41mL，2.58mmol)、碘化亚铜(0.70g，3.67mmol)和碳酸铯(7.1g，21.76mmol)溶解于50mL二甲基亚砜中，将7-碘-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢萘6e(3.9g，13.6mmol)和肼基甲酸叔丁酯(1.80g，17.7mmol)溶解于50mL二甲基亚砜中，滴入反应液，于80℃下搅拌反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，向反应液中加入300mL水，过滤，用乙酸乙酯萃取滤液(150mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到N-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-肼基羧酸叔丁酯6f(3.52g，黄色油状物)，产率：89.3％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.37(s，1H)，7.16(dd，1H)，7.02(d，1H)，4.74(s，1H)，2.78-2.75(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)，1.71-1.68(m，2H)，1.51(s，4H)，1.32(s，6H)

第六步

2-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮

将N′-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-肼基羧酸叔丁酯6f(3.5g，12.1mmol)溶解于20mL乙酸中，加入20mL三氟乙酸，室温下搅拌反应30分钟，加入乙酰乙酸甲酯(1.38mL，12.7mmol)，于90℃下搅拌反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至中性，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到2-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮6g(0.88g，黄色固体)，产率：28.4％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.78(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.07(d，1H)，3.44(s，2H)，2.79-2.71(m，2H)，2.20(s，3H)，1.86-1.79(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)，1.33(s，6H)

第七步

(Z)-3′-{N′-[1-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟基-联苯基-3-羧酸

冰浴下，将3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐4c(404mg，1.30mmol)溶解于4.6mL 1N的盐酸中，滴加1.6mL亚硝酸钠的水溶液(99mg，1.43mmol)，搅拌反应20分钟，加入2-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮6g(300mg，1.17mmol)和碳酸氢钠(1.64g，19.53mmol)，用少量乙醇淬灭气泡，搅拌反应48小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用30mL水溶解，用浓盐酸调pH值至3～4，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(4mL×3)，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-3′-{N′-[1-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟基-联苯基-3-羧酸6(220mg，红色固体)，产率：37.9％。

MS m/z(ESI)：495.3[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.13(s，1H)，7.95(d，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，1H)，7.72(m，1H)，7.59(m，2H)，7.12(m，3H)，2.72(m，2H)，2.34(s，3H)，1.75(m，2H)，1.65(m，2H)，1.27(s，6H)

实施例7

(Z)-5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸

第一步

7-肼基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮盐酸盐

将7-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮6c(4.0g，25mmol)溶解于20mL浓盐酸和20mL水的混合溶剂中，于0℃-5℃下滴加亚硝酸钠的水溶液(1.89g，27.5mmol)，滴毕，搅拌反应30分钟，将一水合氯化锌(16.95g，75mmol)溶解于30mL浓盐酸中，于0℃-5℃下滴入反应液，室温下搅拌反应3小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用1N的盐酸洗涤(3mL×4)，收集固体，真空干燥，得到7-肼基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮盐酸盐7a(6.8g，浅黄色固体)，不经分离直接用于下一步反应。

第二步

5-甲基-2-(8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮

将7-肼基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮盐酸盐7a(5.36g，25mmol)溶解于20mL乙酸中，加入乙酰乙酸甲酯(14.5g，125mmol)，于80℃下搅拌反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，加入50mL二氯甲烷和50mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到5-甲基-2-(8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮7b(2.5g，黄色固体)，产率：41.7％。

第三步

(Z)-5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸

将5-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐5a(300mg，1mmol)溶解于5mL 1N的盐酸溶液中，于0℃-5℃下滴加1mL亚硝酸钠的水溶液(76mg，1.1mmol)，搅拌反应0.5小时，加入5-甲基-2-(8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮7b(218mg，0.9mmol)、碳酸氢钠(1.26g，15mmol)和2mL乙醇，室温下搅拌反应10小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用1N的盐酸调pH值至3，过滤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸7(312mg，黄色固体)，产率：66.1％。

MS m/z(ESI)：471.1[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.71(br，1H)，10.04(br，1H)，8.19(s，1H)，7.90(d，1H)，7.69(d，1H)，7.54(d，1H)，7.39(m，2H)，7.23(m，2H)，2.95(s，3H)，2.62(m，2H)，2.12(m，4H)

实施例8

(Z)-5-(2-羟基-3-{N′-[1-(8-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸

第一步

2-(8-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮

将5-甲基-2-(8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮7b(1.0g，4.13mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，于10℃下缓慢加入硼氢化锂(135mg，6.2mmol)，室温下搅拌反应0.5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入少量甲醇淬灭反应，减压浓缩反应液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到2-(8-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮8a(850mg，黄色固体)，产率：85.0％。

MS m/z(ESI)：245.2[M+1]

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.87(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.13(dd，1H)，4.79(m，1H)，3.48(s，2H)，2.71(m，2H)，2.19(s，3H)，1.92(m，4H)

第二步

(Z)-5-(2-羟基-3-{N′-[1-(8-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸

将5-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐5a(285mg，0.95mmol)溶解于4mL 1N的盐酸溶液中，于0℃-5℃下滴加1mL亚硝酸钠的水溶液(72mg，1.05mmol)，滴毕，搅拌反应0.5小时，加入2-(8-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮8a(210mg，0.86mmol)、碳酸氢钠(1.2g，14.25mmol)和2mL乙醇，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用水洗涤(2mL×3)，滤饼用1N的盐酸调pH值至3，过滤，滤饼用水洗涤(3mL×3)，用8mL二氯甲烷和2mL甲醇的混合溶剂洗涤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-5-(2-羟基-3-{N′-[1-(8-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸8(280mg，红色固体)，产率：62.2％。

MS m/z(ESI)：473.2[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.77(br，1H)，13.12(br，1H)，9.96(br，1H)，7.98(s，1H)，7.84(m，2H)，7.54(d，1H)，7.36(d，1H)，7.19(m，3H)，4.58(m，1H)，2.71(m，2H)，2.32(s，3H)，1.97(m，4H)

实施例9

(Z)-2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(1-氧代-茚-5-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸

第一步

N-茚-5-基-乙酰胺

将茚-5-基胺9a(40g，300mmol)溶解于500mL二氯甲烷中，加入三乙醇胺(28.2g，360mmol)，于0℃下加入100mL乙酰氯的二氯甲烷溶液(28.2g，360mmol)，室温下搅拌反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，减压浓缩滤液，加入200mL水、100mL 1N的盐酸溶液和200mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mL)，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用20mL正己烷和10mL乙酸乙酯的混合溶剂洗涤，真空干燥，得到N-茚-5-基-乙酰胺9b(45g，白色固体)，产率：85.7％。

第二步

N-(1-氧代-茚-5-基)-乙酰胺

将N-茚-5-基-乙酰胺9b(45g，0.257mmol)溶解于450mL乙酸中，于80℃下分批加入三氧化铬(51.3g，0.513mol)，搅拌反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，向残余物中加入300mL水和300mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用50mL正己烷和50mL乙酸乙酯重结晶，得到N-(1-氧代-茚-5-基)-乙酰胺9c(25g，黄色固体)，产率：81.7％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.97(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58(s，1H)，7.25(d，1H)，3.12(t，2H)，3.69(t，2H)，2.23(s，3H)

第三步

5-氨基-茚-1-酮盐酸盐

将N-(1-氧代-茚-5-基)-乙酰胺9c(10.0g，52.9mmol)和10mL 6N的盐酸溶液放入反应瓶中，于60℃下搅拌反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，得到粗品5-氨基-茚-1-酮盐酸盐9d，不经分离直接用于下一步反应。

第四步

5-甲基-2-(1-氧代-茚-5-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮

于0℃下向粗品5-氨基-茚-1-酮盐酸盐9d(10.5g，52.9mmol)中加入10mL亚硝酸钠的水溶液(3.65g，52.9mmol)，滴毕搅拌30分钟，将氯化亚锡(23.8g，105.78mmol)溶解于100mL浓盐酸中，于0℃下滴入反应液中，滴毕，搅拌反应1小时，再加入50mL乙醇和乙酰乙酸甲酯(6.14g，52.9mmol)，于70℃下搅拌反应1小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至中性，过滤，除去不溶物，用乙酸乙酯萃取滤液(200mL)，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到5-甲基-2-(1-氧代-茚-5-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮9e(2.0g，浅黄色固体)，产率：16.6％。

第五步

(Z)-2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(1-氧代-茚-5-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-二苯基-3-羧酸

将3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐4c(341mg，1.1mmol)溶解于4mL1N的盐酸溶液中，冰浴冷却，滴加1mL亚硝酸钠的水溶液(83mg，1.2mmol)，于0℃下搅拌反应0.5小时，加入5-甲基-2-(1-氧代-茚-5-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮9e(250mg，1.1mmol)，用碳酸氢钠调pH值至9，室温下搅拌反应4小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，用1N的盐酸调pH值至酸性，过滤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(1-氧代-茚-5-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-二苯基-3-羧酸9(120mg，黄色固体)，产率：23.3％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.72(s，1H)，13.04(s，1H)，9.73(s，1H)，8.13(s，1H)，8.11(s，1H)，8.05(d，1H)，7.93(d，1H)，7.80(d，1H)，7.69(m，2H)，7.62(t，1H)，7.14(m，2H)，3.13(t，2H)，2.64(t，2H)，2.36(s，3H)

实施例10

(Z)-2′-羟基-3′-{N′-[1-(3-羟基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸

第一步

2-(3-羟基-茚-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮

将5-甲基-2-(3-氧代-茚-5-基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮4h(610mg，2.68mmol)溶解于40mL无水四氢呋喃中，冰浴冷却，加入硼氢化锂(96mg，4.40mmol)，冰浴下搅拌反应10分钟，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入10mL甲醇淬灭反应，减压浓缩反应液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到2-(3-羟基-茚-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮10a(497mg，浅黄色固体)，产率：80.8％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.88(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.26(d，1H)，5.26(t，1H)，3.43(s，2H)，3.08(m，1H)，2.81(m，1H)，2.51(m，1H)，2.20(s，3H)，1.98(m，1H)

第二步

(Z)-2′-羟基-3′-{N′-[1-(3-羟基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸

将3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐4c(380mg，1.27mmol)溶解于10mL 1N的盐酸溶液中，加入亚硝酸钠(110mg，1.59mmol)，冰浴下搅拌反应20分钟，加入2-(3-羟基-茚-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮10a(170mg，0.74mmol)，分批加入碳酸氢钠(1.56g，18.57mmol)，用少量乙醇淬灭气泡，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用少量水洗涤，用1N的盐酸调pH值至3～4，过滤，滤饼用少量水洗涤，收集固体，用四氢呋喃溶解，减压浓缩，用3-4mL二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到标题产物(Z)-2′-羟基-3′-{N′-[1-(3-羟基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸10(221mg，棕黄色固体)，产率：63.6％。

MS m/z(ESI)：469.2[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.76(s，1H)，13.09(br，1H)，9.65(s，1H)，8.17(s，1H)，7.98(d，1H)，7.95(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.78(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.62(t，1H)，7.27(d，1H)，7.16(dd，1H)，5.07(t，1H)，2.89(m，1H)，2.73(m，1H)，2.37(s，3H)，2.35(m，4H)，1.79(m，1H)

实施例11

(Z)-5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸

第一步

5-甲基-2-(5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮

将6-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮11a(6g，37.22mmol)溶解于50mL浓盐酸和50mL水的混合溶剂中，冰浴下，加入25mL亚硝酸钠的水溶液(3.775g，54.72mmol)，冰浴下反应30分钟备用。

将氯化亚锡(26.115g，115，76mmol)溶解于50mL浓盐酸中，冰浴下滴入备用中间体溶液，滴毕，冰浴下搅拌反应3小时，向反应液中加入200mL乙醇和乙酰乙酸甲酯(4.5mL，40.94mmol)，于80℃下搅拌反应1.5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，残余物用氢氧化钠和碳酸氢钠调pH值至8～9，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(200mL×4)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL)，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到5-甲基-2-(5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮11b(2.5g，黄色固体)，产率：27.7％。

MS m/z(ESI)：243.1[M+1]

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.10(d，1H)，7.89(m，2H)，3.50(s，2H)，3.02(t，2H)，2.68(t，2H)，2.26(s，3H)，2.18(m，2H)

第二步

(Z)-5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸

将5-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐5a(200mg，0.67mmol)溶解于4mL 1N的盐酸溶液中，于0℃-5℃下加入亚硝酸钠(51mg，0.73mmol)，搅拌反应30分钟，于0℃-5℃下加入5-甲基-2-(5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮11b(146mg，0.6mmol)和碳酸氢钠(840mg，10mmol)，加入2mL乙醇，室温下搅拌反应6小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤，滤饼用水洗涤(3mL×3)，用1N的盐酸调pH值至3，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸11(107mg，褐色固体)，产率：37.5％。

MS m/z(ESI)：471.2[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.63(br，1H)，10.00(br，1H)，7.99(m，4H)，7.93(d，1H)，7.81(d，1H)，7.55(d，1H)，7.19(m，1H)，3.02(m，2H)，2.67(m，2H)，2.39(s，3H)，2.31(m，2H)

实施例12

(Z)-5-(3-{N′-[1-(7，8-二氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸

第一步

2-(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮

将5-甲基-2-(5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮11b(1g，4.13mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，加入硼氢化钠(312mg，8.26mmol)，于60℃下搅拌反应1小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，用20mL甲醇淬灭反应液，减压浓缩反应液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到2-(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮12a(835mg，黄色固体)，产率：82.8％。

MS m/z(ESI)：245.2[M+1]

第二步

2-(7，8-二氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮

将2-(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮12a(200mg，0.82mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，加入8mL浓盐酸，加热回流反应2.5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液调反应液pH值至7～8，用二氯甲烷萃取反应液(200mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(200mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到2-(7，8-二氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮12b(158mg，黄色固体)，产率：85.4％。

MS m/z(ESI)：227.1[M+1]

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.62(m，2H)，7.03(d，1H)，6.45(d，1H)，6.00(m，1H)，3.42(s，2H)，2.82(t，2H)，2.31(m，2H)，2.20(s，3H)

第三步

(Z)-5-(3-{N′-[1-(7，8-二氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸

将5-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐5a(136mg，0.60mmol)溶解于4mL 1N的盐酸中，于0℃-5℃下加入亚硝酸钠(51mg，0.73mmol)，搅拌反应30分钟，于0℃-5℃下加入2-(7，8-二氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮12b(136mg，0.6mmol)和碳酸氢钠(840mg，10mmol)，加入2mL乙醇，室温下搅拌反应6小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤，滤饼用水洗涤(3mL×3)，用1N的盐酸调pH值至3，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-5-(3-{N′-[1-(7，8-二氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸12(119mg，黄色固体)，产率：43.3％。

MS m/z(ESI)：455.2[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.77(br，1H)，10.06(br，1H)，7.95(s，1H)，7.61(m，4H)，7.22(m，3H)，6.53(d，1H)，6.05(t，1H)，2.85(m，2H)，2.41(s，3H)，2.28(m，4H)

实施例13

(Z)-3′-{N′-[1-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-基]-肼基}-2′-羟基-联苯基-3-羧酸

第一步

6-碘-3，4-二氢-2H-萘-1-酮

将6-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮13a(4.0g，25mmol)溶解于20mL乙腈中，加入20mL浓盐酸和60mL水的混合溶剂，冰浴下滴加5mL亚硝酸钠的水溶液(1.9g，27.5mmol)，滴毕，于0℃-5℃下搅拌反应0.5小时，加入碘化钾(8.7g，52.5mmol)，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，反应液用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤(50mL)，水相用乙酸乙酯萃取(150mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到6-碘-3，4-二氢-2H-萘-1-酮13b(5.54g，黄色固体)，产率：81.5％。

MS m/z(ESI)：271.9[M-1]

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.68-7.76(m，3H)，2.95(t，2H)，2.67(t，2H)，2.16(q，2H)

第二步

6-碘-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢萘

将四氯化钛(2.42mL，22.1mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，冷至-40℃，滴加二甲基锌(27.5mL，33.0mmol)，将6-碘-3，4-二氢-2H-萘-1-酮13b(3.0g，11.0mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，于-40℃下滴入反应液中，搅拌反应4小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入少量甲醇淬灭反应，减压浓缩反应液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到6-碘-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢萘13c(2.9g，浅黄色油状物)，产率：92.1％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.44-7.39(m，2H)，7.05(d，1H)，2.71(t，2H)，1.80-1.74(m，2H)，1.65-1.62(m，2H)，1.25(s，6H)

第三步

N-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-肼基羧酸叔丁酯

将2-氧代-环己基甲酸乙酯(0.3mL，1.9mmol)、碘化亚铜(0.52g，2.7mmol)和碳酸铯(5.2g，16mmol)溶解于40mL二甲基亚砜中，将6-碘-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢萘13c(2.86g，10mmol)和肼基甲酸叔丁酯(1.72g，13mmol)溶解于40mL二甲基亚砜中，滴入反应液，于80℃下搅拌反应3小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，向反应液中加入300mL水，过滤，用乙酸乙酯萃取滤液(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到N-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-肼基羧酸叔丁酯13d(2.45g，黄色油状物)，产率：84.3％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.19-7.12(m，2H)，7.06(s，1H)，4.34(s，2H)，2.68(t，2H)，1.74-1.69(m，2H)，1.59-1.56(m，2H)，1.44(s，9H)，1.19(s，6H)

第四步

2-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮

将N′-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-肼基羧酸叔丁酯13d(2.4g，8.27mmol)溶解于20mL乙酸中，加入20mL三氟乙酸，室温下搅拌反应40分钟，加入乙酰乙酸甲酯(0.95mL，8.69mmol)，于90℃下搅拌反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至中性，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到2-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮13e(1.37g，白色固体)，产率：64.6％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.66(dd，1H)，7.51(s，1H)，7.36(d，1H)，3.43(s，2H)，2.73(m，2H)，2.21(s，3H)，1.85-1.70(m，4H)，1.31(s，6H)

第五步

(Z)-3′-{N′-[1-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟基-联苯基-3-羧酸

冰浴下，将3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐4c(400mg，1.29mmol)溶解于4.3mL 1N的盐酸中，滴加1.7mL亚硝酸钠的水溶液(98mg，1.42mmol)，搅拌反应20分钟，加入2-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮13e(297mg，1.16mmol)和碳酸氢钠(1.63g，19.35mmol)，用少量乙醇淬灭气泡，搅拌反应48小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用30mL水溶解，用浓盐酸调pH值至3～4，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×3)，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-3′-{N′-[1-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2′-羟基-联苯基-3-羧酸13(252mg，红色固体)，产率：43.8％。

MS m/z(ESI)：495.2[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.75(br，1H)，13.00(br，1H)，9.66(br，1H)，8.13(s，1H)，7.96(d，1H)，7.79(d，1H)，7.70(m，5H)，7.36(d，1H)，7.14(m，2H)，2.74(m，2H)，2.32(s，3H)，1.76(m，2H)，1.64(m，2H)，1.25(s，6H)

实施例14

(Z)-2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸

第一步

2，5-二氯-2，5-二甲基-己烷

将2，5-二甲基-己烷-2，5-二醇14a(14.6g，0.1mol)溶解于100mL浓盐酸中，室温下搅拌反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤，收集固体，真空干燥，得到2，5-二氯-2，5-二甲基-己烷14b(16.1g，白色固体)，产率：88.0％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.95(s，4H)，1.60(s，12H)

第二步

6-溴-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘

采用公知方法Journal of Medicinal Chemistry，1994，37，2930-2941，将2，5-二氯-2，5-二甲基-己烷14b(18g，98.36mmol)溶解于75mL重蒸的二氯甲烷中，加入溴苯(30.88g，196.7mmol)，加入三氯化铝(2.62g，19.67mmol)，搅拌反应30分钟，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入30mL水和30mL 6N的盐酸溶液，用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品6-溴-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘14c(30.5g，浅黄色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.39(d，1H)，7.21(d，1H)，7.15(d，1H)，1.69(s，4H)，1.26(s，12H)

第三步

1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)肼基-1，2-二羧酸二叔丁酯

将粗品6-溴-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘14c(10g，37.45mmol)溶解于60mL四氢呋喃中，冷至-78℃搅拌1小时，滴加60mL偶氮二甲酸二叔丁酯(17.23g，74.90mmol)的四氢呋喃溶液，于-78℃下搅拌反应0.5小时，慢慢升至室温反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)肼基-1，2-二羧酸二叔丁酯14d(2.9g，白色固体)，产率：18.6％。

第四步

5-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮

将1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)肼基-1，2-二羧酸二叔丁酯14d(5.5g，13.16mmol)溶解于20mL乙酸中，加入乙酰乙酸甲酯(1.83g，15.79mmol)，加入4mL三氟乙酸，室温下搅拌反应30分钟，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到5-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮14e(1.51g，淡黄色固体)，产率：40.5％。

第五步

(Z)-2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸

冰浴下，将3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐4c(420mg，1.29mmol)溶解于4.3mL 1N的盐酸溶液中，滴加1.7mL亚硝酸钠的水溶液(98mg，1.42mmol)，加入5-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮14e(329mg，1.16mmol)，用碳酸氢钠调pH值至8～9，用少量乙醇淬灭气泡，室温下搅拌反应16小时，过滤，将滤饼溶解于20mL水中，用浓盐酸调pH值至3～4，过滤，滤饼用4mL乙酸乙酯和2mL正己烷洗涤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸14(147mg，红色固体)，产率：24.2％。

MS m/z(ESI)：523.4[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.75(br，1H)，13.05(br，1H)，9.70(br，1H)，8.13(s，1H)，7.95(d，1H)，7.86(s，1H)，7.80(d，1H)，7.71(d，1H)，7.51(m，2H)，7.39(m，1H)，7.14(m，2H)，2.38(s，3H)，1.27(s，12H)

实施例15

(Z)-2′-羟基-3′-{N′-[1-(1-羟基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸

第一步

2-(1-羟基-茚-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮

将5-甲基-2-(1-氧代-茚-5-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮9e(500mg，2.19mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，于0℃下分批加入硼氢化锂(71.6mg，3.29mmol)，室温下搅拌反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入少量甲醇淬灭反应，过滤反应液，滤饼用甲醇洗涤(0.5mL×3)，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到2-(1-羟基-茚-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮15a(450mg，白色粘稠状固体)，产率：89.5％。

第二步

(Z)-2′-羟基-3′-{N′-[1-(1-羟基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸

将3′-氨基-2′-羟基联苯基-3-羧酸氢溴酸盐4c(270mg，0.87mmol)溶解于4mL1N的盐酸溶液中，冰浴冷却，滴加1mL亚硝酸钠的水溶液(65mg，0.95mmol)，于0℃下搅拌反应0.5小时备用。

将5-甲基-2-(1-氧代-茚-5-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮9e(200mg，0.87mmol)和碳酸氢钠(1.09g，13mmol)溶解于1mL水中，于0℃下滴加备用中间体溶液，滴毕，于室温下搅拌反应4小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤，滤饼用0.5N的盐酸洗涤(5mL)，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-2′-羟基-3′-{N′-[1-(1-羟基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸15(180mg，红色固体)，产率：44.0％。

MS m/z(ESI)：469.2[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.16(s，1H)，7.97(s，1H)，7.94(s，1H)，7.80(m，3H)，7.71(s，1H)，7.59(d，1H)，7.37(d，1H)，7.13(m，2H)，5.23(s，1H)，5.05(s，1H)，2.95(t，1H)，2.75(t，1H)，2.37(d，1H)，2.33(s，3H)，1.80(t，1H)

实施例16

(Z)-5-(3-{N′-[1-(1，1-二甲基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸

第一步

5-碘-茚-1-酮

将5-氨基-茚-1-酮盐酸盐9d(6.80g，37mmol)溶解于6N的盐酸中，于0℃下滴加5mL亚硝酸钠的水溶液(3.06g，44mmol)，搅拌反应0.5小时，加入5mL碘化钾的水溶液(7.3g，44mmol)，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤，向滤液中加入20mL水和100mL乙酸乙酯，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到5-碘-茚-1-酮16a(1.4g，无色油状物)，产率：14.7％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.91(s，1H)，7.30(d，1H)，7.49(d，1H)，3.12(t，2H)，2.68(t，2H)

第二步

5-碘-1，1-二甲基茚

将四氯化钛(1.2mL，10.8mmol)加入到15mL二氯甲烷中，于-40℃下滴加1.2M二甲基锌的甲苯溶液(13.5mL，16.2mmol)，搅拌反应1小时，将5-碘-茚-1-酮16a(1.4g，5.4mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，用少量甲醇淬灭反应，加入20mL乙酸乙酯和20mL水，分液，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到5-碘-1，1-二甲基茚16b(1.1g，无色油状物)，产率：74.8％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.53(s，1H)，7.49(d，1H)，6.88(d，1H)，2.86(t，2H)，1.89(t，2H)，1.23(s，3H)

第三步

N-(1，1-二甲基-茚-5-基)-肼基羧酸叔丁酯

2-氧代-环己基甲酸乙酯(156mg，0.92mmol)、碘化亚酮(176mg，0.92mmol)和碳酸铯(1.8g，5.52mmol)溶解于10mL二甲基亚砜中，室温下搅拌0.5小时，将5-碘-1，1-二甲基茚16b(1.0g，3.68mmol)和肼基甲酸叔丁酯(0.58g，4.41mmol)溶解于20mL二甲基亚砜中，加入到反应液中，于80℃下搅拌反应4小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，向滤液中加入50mL水和100mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到N-(1，1-二甲基-茚-5-基)-肼基羧酸叔丁酯16c(700mg，无色油状物)，产率：69.3％。

第四步

2-(1，1-二甲基-茚-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮

将N-(1，1-二甲基-茚-5-基)-肼基羧酸叔丁酯16c(650mg，2.3mmol)溶解于6mL乙酸中，加入2mL三氟乙酸，搅拌反应0.5小时，加入乙酰乙酸甲酯(273mg，2.3mmol)，于80℃下搅拌反应1小时，减压浓缩反应液，加入3mL饱和碳酸氢钠溶液和20mL乙酸乙酯，分液，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到2-(1，1-二甲基-茚-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮16d(200mg，白色固体)，产率：36.0％。

MS m/z(ESI)：243.2[M+1]

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.60(s，1H)，7.58(d，1H)，7.13(d，1H)，3.40(s，2H)，2.90(t，2H)，2.19(s，3H)，1.93(t，2H)，1.25(s，6H)

第五步

(Z)-5-(3-{N′-[1-(1，1-二甲基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸

冰浴下，将5-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐5a(344mg，1.15mmol)溶解于4.1mL 1N的盐酸溶液中，滴加1.3mL亚硝酸钠的水溶液(87mg，1.27mmol)，加入2-(1，1-二甲基-茚-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮16d(250mg，1.03mmol)，用碳酸氢钠调pH值至8～9，用少量乙醇淬灭气泡，室温下搅拌反应16小时，过滤，将滤饼溶解于15mL水中，用浓盐酸调pH值至3～4，过滤，滤饼用10mL二氯甲烷和1mL甲醇的混合溶剂洗涤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-5-(3-{N′-[1-(1，1-二甲基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸16(160mg，黄色固体)，产率：32.8％。

MS m/z(ESI)：471.8[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.71-7.63(m，2H)，7.52(d，1H)，7.32(d，1H)，7.21(m，2H)，7.08(m，1H)，2.90(t，2H)，2.29(s，3H)，1.91(t，2H)，1.24(t，6H)

实施例17

(Z)-5-(3-{N′-[1-(3，3-二甲基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-5-甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸

第一步

2-溴-4-甲基-6-硝基-苯酚

将150mL浓硫酸稀释到450mL水中，加入硝酸钠(45.5g，0.54mol)，于-5℃下慢慢滴加2-溴-4-甲基-苯酚17a(50g，0.27mol)，搅拌反应2小时，升至室温搅拌反应1小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液(600mL×2)，用水洗涤(200mL×5)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到2-溴-4-甲基-6-硝基-苯酚17b(33.1g，黄色固体)，产率：53.5％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.30(s，3H)，7.81-7.83(m，2H)，10.77(s，1H)

第二步

1-溴-2-甲氧基-5-甲基-3-硝基-苯

将2-溴-4-甲基-6-硝基-苯酚17b(30.9g，0.13mol)溶解于300mL丙酮中，加入碳酸钾(22.1g，0.16mol)和对甲基苯磺酸(40.3mL，0.27mol)，加热回流反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到1-溴-2-甲氧基-5-甲基-3-硝基-苯17c(31.1g，白色固体)，产率：95.1％。

第三步

2-(2-甲氧基-5-甲基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷

将1-溴-2-甲氧基-5-甲基-3-硝基-苯17c(5.3g，0.02mol)溶解于100mL二甲醚中，加入4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]二环[[1，3，2]二杂氧戊硼烷(7.86g，0.03mol)，1，1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(842mg，1mmol)和乙酸钾(5.06g，0.05mol)，加热回流反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用30mL乙醚洗涤，减压浓缩滤液，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，分液，水相用乙醚萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到粗品2-(2-甲氧基-5-甲基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷17d(5.76g，黄色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。

第四步

5-(2-甲氧基-5-甲基-3-硝基-苯基)-呋喃-2-羧酸

将粗品2-(2-甲氧基-5-甲基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷17d(5.76g，14.45mmol)溶解于100mL 1，4-二氧六环和20mL水的混合溶剂中，加入5-溴-呋喃-2-羧酸(2.48g，13.0mmol)，四(三苯基膦)钯(833.8mg，0.72mmol)和碳酸钠(3.06g，28.90mmol)，加热回流反应3小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，减压浓缩滤液，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，水相用1N的盐酸调pH值至3，过滤，滤饼用水洗涤(20mL)，用乙醚洗涤(20mL)，收集固体，真空干燥，得到5-(2-甲氧基-5-甲基-3-硝基-苯基)-呋喃-2-羧酸17e(1.57g，黄色固体)，产率：27.5％。

MS m/z(ESI)：276.6[M-1]

第五步

5-(3-氨基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸

将5-(2-甲氧基-5-甲基-3-硝基-苯基)-呋喃-2-羧酸17e(1.5g，5.4mmol)溶解于120mL乙酸乙酯中，加入230mg钯/碳(10％)和甲酸铵(3.4g，54mmol)，加热回流反应4小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，趁热过滤，减压浓缩滤液，滤饼用400mL乙酸乙酯和40mL甲醇的混合溶剂洗涤，收集固体，真空干燥，得到粗品5-(3-氨基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸17f(1.35g，发泡固体)，不经分离直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI)：248.2[M+1]

第六步

5-(3-氨基-2-羟基-5-甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐

将粗品5-(3-氨基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸17f(1.35g，5.4mmol)溶解于45mL重蒸的二氯甲烷中，滴加三溴化硼(16.4mL，16.4mmol)，室温下搅拌反应2.5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，冰浴下加入5mL甲醇淬灭反应，减压浓缩反应液，用24mL乙醚和1mL甲醇的混合溶剂溶解残余物，过滤，滤饼用143mL乙酸乙酯和7mL甲醇的混合溶剂洗涤，收集固体，得到5-(3-氨基-2-羟基-5-甲基-苯基)-呋哺-2-羧酸氢溴酸盐17g(1.19g，浅黄色固体)，产率：71.3％。

第七步

6-溴-1，1-二甲基-茚

将四氯化钛(5.79mL，52.5mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，-50℃下加入二甲基锌(63mL，75mmol)，搅拌反应1小时，加入60mL 6-溴-茚-1-酮17h(5.28g，25mmol)的二氯甲烷溶液，于-50℃下反应3小时，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入40mL甲醇淬灭反应，过滤反应液，向滤液中加入100mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到6-溴-1，1-二甲基-茚17i(3.61g，淡黄色油状物)，产率：64.5％。

第八步

1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)肼基-1，2-二羧酸二叔丁酯

将6-溴-1，1-二甲基-茚17i(3.61g，16.1mmol)溶解于70mL四氢呋喃中，于-78℃下滴加正丁基锂(9.7mL，24.2mmol)，滴毕搅拌反应1小时，滴加70mL偶氮二羧酸二叔丁酯(4.82g，20.9mmol)的四氢呋喃溶液，于-78℃下搅拌反应3小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入20mL甲醇，室温下搅拌反应0.5小时，垫硅胶过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)肼基-1，2-二羧酸二叔丁酯17j(2.85g，黄色油状物)，产率：47.1％。

第九步

2-(3，3-二甲基-茚-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮

将1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)肼基-1，2-二羧酸二叔丁酯17j(2.85g，7.59mmol)溶解于200mL乙酸中，加入40mL三氟乙酸，室温下搅拌反应2小时，于100℃下滴加10mL乙酰乙酸甲酯的乙酸溶液(0.9g，7.96mmol)，搅拌反应1.5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，用乙酸乙酯萃取反应液(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到2-(3，3-二甲基-茚-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮17k(1.6g，白色固体)，产率：87.0％。

MS m/z(ESI)：243.2[M+1]

第十步

(Z)-5-(3-{N′-[1-(3，3-二甲基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-5-甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸

将5-(3-氨基-2-羟基-5-甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐17g(380mg，1.21mmol)溶解于5mL 1N的盐酸溶液，冰浴冷却，滴加1mL亚硝酸钠的水溶液(92mg，1.33mmol)，滴毕搅拌反应20分钟，加入2-(3，3-二甲基-茚-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮17k(264mg，1.09mmol)、碳酸氢钠(1.52g，18.15mmol)和3mL乙醇，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用水洗涤(3mL×3)，用1N的盐酸调pH值至3，过滤，滤饼用水洗涤(3mL×4)，收集固体，用正己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题产物(Z)-5-(3-{N′-[1-(3，3-二甲基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-5-甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸17(320mg，黄色固体)，产率：60.4％。

MS m/z(ESI)：487.2[M+1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.71(br，1H)，7.69(s，2H)，7.52(s，1H)，7.24(m，4H)，2.86(m，2H)，2.38(s，3H)，2.32(s，3H)，1.92(m，2H)，1.20(s，6H)

实施例18

(Z)-5-(2-羟基-5-甲基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(1，1，3，3-四甲基-茚-5-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸

第一步

5-溴-3，3-二甲基-茚-1-酮

将6-溴-1，1-二甲基-茚17i(13.33g，59.24mmol)溶解于120mL二氯甲烷中，加入三氧化二铬(1.18g，11.85mmol)，滴加过氧化叔丁醇(26.69g，296.2mmol)，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，用二氯甲烷萃取反应液(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到5-溴-3，3-二甲基-茚-1-酮18a(9.82g，淡粉色固体)，产率：69.4％。

MS m/z(ESI)：240.9[M+1]

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.65(s，1H)，7.55(d，1H)，7.50(d，1H)，2.58(s，2H)，1.42(s，6H)

第二步

5-溴-1，1，3，3-四甲基-茚

于-40℃下，将四氯化钛(8mL，82.16mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入二甲基锌(103.2mL，123.54mmol)，将5-溴-3，3-二甲基-茚-1-酮18a(9.82g，41.08mmol)溶解于60mL二氯甲烷中，滴入反应液中，升至室温搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入少量甲醇淬灭反应，减压浓缩反应液，加入200mL乙酸乙酯和200mL水，分液，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到5-溴-1，1，3，3-四甲基-茚18b(9.94g，淡黄色油状物)，产率：95.7％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.29(d，1H)，7.22(d，1H)，6.97(d，1H)，1.91(s，2H)，1.28(m，12H)

第三步

1-(1，1，3，3-四甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)肼基-1，2-二羧酸二叔丁酯

低温下，将5-溴-1，1，3，3-四甲基-茚18b(9.94g，39.3mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，加入正丁基锂(39.2mL，98.25mmol)，滴加50mL偶氮二甲酸二叔丁酯(11.30g，49.1mmol)的四氢呋喃溶液，慢慢升至室温搅拌反应3小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入少量甲醇淬灭反应，减压浓缩反应液，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品1-(1，1，3，3-四甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)肼基-1，2-二羧酸二叔丁酯18c(22g，黄色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI)：403.0[M-1]

第四步

5-甲基-2-(1，1，3，3-四甲基-茚-5-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮

将粗品1-(1，1，3，3-四甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)肼基-1，2-二羧酸二叔丁酯18c(22g，54.5mmol)溶解于167mL乙酸中，加入220mL三氟乙酸，搅拌反应0.5小时，加入乙酰乙酸甲酯(8.5g，65.3mmol)，于100℃下搅拌反应1小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，加入250mL水，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(100mL)，用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到5-甲基-2-(1，1，3，3-四甲基-茚-5-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮18d(994mg，黄色固体)，产率：6.8％。

MS m/z(ESI)：271.4[M+1]

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.65(d，1H)，7.51(s，1H)，7.12(d，1H)，3.41(s，2H)，2.20(s，3H)，1.92(s，2H)，1.32(m，12H)

第五步

(Z)-5-(2-羟基-5-甲基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(1，1，3，3-四甲基-茚-5-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸

冰水浴下，将5-(3-氨基-2-羟基-5-甲基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐17g(314mg，1.0mmol)溶解于3.4mL 1N的盐酸中，滴加1.2mL亚硝酸钠的水溶液(76mg，1.1mmol)，搅拌反应20分钟，加入5-甲基-2-(1，1，3，3-四甲基-茚-5-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮18d(243mg，0.9mmol)，用饱和碳酸氢钠调pH值至8～9，加入少量乙醇淬灭气泡，过滤，滤饼用15mL水溶解，用浓盐酸调pH值至3～4，过滤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-5-(2-羟基-5-甲基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(1，1，3，3-四甲基-茚-5-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸18(187mg，红色固体)，产率：40.4％。

MS m/z(ESI)：513.3[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.76(br，1H)，13.13(br，1H)，9.73(br，1H)，7.74(d，1H)，7.66(s，1H)，7.54(s，1H)，7.36(m，2H)，7.23(d，1H)，7.13(d，1H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，1.92(s，2H)，1.29(d，12H)

实施例19

(Z)-5-(3-{N′-[1-(5，6-二氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸

第一步

7-硝基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇

将7-硝基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮6b(4.7g，24.6mmol)溶解于100mL甲醇中，于0℃-5℃下分批加入硼氢化钠(1.1g，29.5mmol)，室温下搅拌反应1.5小时，减压浓缩反应液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到7-硝基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇19a(3.5g，淡黄色固体)，产率：73.7％。

第二步

7-氨基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇

将7-硝基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇19a(3.0g，15.53mmol)溶解于60mL乙酸乙酯中，加入甲酸铵(3.92g，62.12mmol)和350mg钯/碳(10％)，加热回流反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤，减压浓缩滤液，用正己烷/乙酸乙酯重结晶，得到7-氨基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇19b(2.2g，灰色固体)，产率：87.0％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.88(d，1H)，6.75(d，1H)，6.55(dd，1H)，4.66(m，1H)，2.75(m，2H)，1.91(m，4H)

第三步

7-肼基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇盐酸盐

将7-氨基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇19b(1.66g，10.2mmol)溶解于10mL浓盐酸和10mL水的混合溶剂中，于0℃-5℃下滴加2mL亚硝酸钠的水溶液(772mg，11mmol)，滴毕，搅拌反应0.5小时备用。

将氯化亚锡(3.9g，31mmol)溶解于15mL浓盐酸中，于-5℃下加入备用中间体溶液，搅拌反应0.5小时，室温下搅拌反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用浓盐酸洗涤(5mL×4)，收集固体，真空干燥，得到粗品7-肼基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇盐酸盐19c，不经分离直接用于下一步反应。

第四步

2-(5，6-二氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮

将7-肼基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇盐酸盐19c(2.14g，0.01mol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入乙酰乙酸甲酯(2.33g，0.02mol)，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(25mL×4)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到2-(5，6-二氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮19d(780mg，黄色固体)，产率：32.5％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.59(d，1H)，7.51(s，1H)，7.26(d，1H)，6.48(t，1H)，6.06(m，1H)，3.41(s，2H)，2.31(m，4H)，2.27(s，3H)

第五步

(Z)-5-(3-{N′-[1-(5，6-二氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸

将5-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐5a(620mg，2.07mmol)溶解于10mL 1N的盐酸溶液中，于0℃-5℃下滴加2mL亚硝酸钠的水溶液(157mg，2.28mmol)，搅拌反应0.5小时，加入2-(5，6-二氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮19d(455mg，1.86mmol)、碳酸氢钠(2.61g，31.05mmol)和3mL乙醇，室温下搅拌反应10小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用1N的盐酸调pH值至3，过滤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-5-(3-{N′-[1-(5，6-二氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸19(620mg，黄色固体)，产率：70.3％。

MS m/z(ESI)：473.5[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.99(br，1H)，7.77(m，1H)，7.67(1H，s)δ7.37(d，1H)，7.26(m，2H)，7.14(m，3H)，6.55(d，1H)，6.10(d，1H)，5.03(s，2H)，2.75(s，2H)，2.23(s，3H)

实施例20

(Z)-4-(3-{N′-[1-(3，3-二甲基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸

第一步

4-溴-噻吩-2-羧酸

采用公知的方法WO2005040161，将4-溴-噻吩-2-甲醛20a(1.5g，7.85mmol)溶解于50mL水中，加入高锰酸钾(1.35g，8.54mmol)和氢氧化钠(0.5g，12.5mmol)，室温下搅拌反应6小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，将反应液倒入冰水混合物中，过滤，用6N的盐酸调滤液pH值至3，过滤，用乙酸乙酯洗涤(20mL×3)，收集固体，真空干燥，得到4-溴-噻吩-2-羧酸20b(1.43g，白色固体)，产率：88.9％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.89(d，1H)，7.54(d，1H)

第二步

4-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-噻吩-2-羧酸

将2-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷1f(8.1g，29.0mmol)溶解于60mL 1，4-二氧六环和20mL水的混合溶剂中，加入4-溴-噻吩-2-羧酸20b(3.0g，14.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0.84g，0.73mmol)和碳酸钠(3.1g，29.0mmol)，加热回流反应3小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，加入10mL 1N的氢氧化钠溶液和200mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，水相用浓盐酸调pH值至1～2，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(150mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品4-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-噻吩-2-羧酸20c(6.9g，黑色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI)：277.6[M-1]

第三步

4-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸盐酸盐

将粗品4-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-噻吩-2-羧酸20c(4.05g，14.5mmol)溶解于130mL乙酸乙酯中，加入1.0g钯/碳(10％)和甲酸铵(3.65g，58mmol)，加热回流反应1.5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，加入50mL 2N的氯化氢的乙醚溶液，得到4-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸盐酸盐20d(1.84g，白色固体)，产率：44.9％。

第四步

4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐

将4-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸盐酸盐20d(1.84g，6.44mmol)溶解于30mL 1.06M三溴化硼的二氯甲烷溶液中，室温下搅拌反应1小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入少量甲醇淬灭反应，减压浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐20e(1.2g，白色固体)，产率：59.1％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.08(s，1H)，7.98(s，1H)，7.41(d，1H)，7.27(d，1H)，7.02(t，1H)

第五步

(Z)-4-(3-{N′-[1-(3，3-二甲基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸

将4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐20e(297mg，0.94mmol)溶解于3.4mL 1N的盐酸溶液中，加入1.1mL亚硝酸钠的水溶液(71mg，1.04mmol)，搅拌反应20分钟，加入2-(3，3-二甲基-茚-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮17k(205mg，0.85mmol)，用饱和碳酸氢钠调pH值至8～9，用少量乙醇淬灭气泡，搅拌反应16小时，过滤，将滤饼溶解于15mL水中，用浓盐酸调pH值至3～4，过滤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-4-(3-{N′-[1-(3，3-二甲基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸20(345mg，红色固体)，产率：83.5％。

MS m/z(ESI)：487.8[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.76(br，1H)，13.18(br，1H)，9.70(br，1H)，8.14(s，1H)，8.05(s，1H)，7.69(m，3H)，7.34(d，1H)，7.26(d，1H)，7.13(t，1H)，2.86(t，2H)，2.33(s，3H)，1.91(t，2H)，1.23(s，6H)

实施例21

(Z)-4-(3-{N′-[1-(3，3-二甲基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸

第一步

4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐

将4-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-呋喃-2-羧酸1h(4.3g，0.018mol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入55mL 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液，室温下搅拌反应5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入10mL甲醇淬灭反应，减压浓缩反应液，加入50mL乙酸乙酯和4mL甲醇，搅拌20分钟，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，收集固体，真空干燥，得到4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐21a(3.2g，灰白色固体)，产率：58.2％。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.11(s，1H)，7.54(s，1H)，7.52(d，1H)，7.33(d，1H)，7.11(t，1H)

第二步

(Z)-4-(3-{N′-[1-(3，3-二甲基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸

将4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐21a(360mg，1.2mmol)溶解于4.4mL 1N的盐酸溶液中，加入1.5mL亚硝酸钠的水溶液(91mg，1.32mmol)，搅拌反应20分钟，加入2-(3，3-二甲基-茚-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮17k(261mg，1.08mmol)，用饱和碳酸氢钠调pH值至8～9，用少量乙醇淬灭气泡，搅拌反应2小时，过滤，将滤饼溶解于15mL水中，用浓盐酸调pH值至3～4，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL)，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-4-(3-{N′-[1-(3，3-二甲基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸21(300mg，红色固体)，产率：63.6％。

MS m/z(ESI)：471.2[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.75(br，1H)，13.15(br，1H)，9.78(br，1H)，8.37(s，1H)，7.68(m，4H)，7.42(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.13(t，1H)，2.86(t，2H)，2.32(s，3H)，1.91(t，2H)，1.25(s，6H)

实施例22

(Z)-5-(3-{N′-[1-(1，1-二甲基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸

第一步

5-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-噻吩-2-羧酸

将2-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷1f(30.18g，0.11mol)溶解于400mL 1，4-二氧六环和100mL水的混合溶剂中，加入5-溴-噻吩-2-羧酸22a(15g，0.07mol)、四(三苯基膦)钯(6.24g，5.41mmol)和碳酸钠(22.92g，0.22mol)，加热回流反应3.5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，加入150mL乙酸乙酯和60mL甲醇，搅拌20分钟，过滤，减压浓缩滤液，向残余物中加入200mL乙酸乙酯和20mL甲醇，过滤，收集两次过滤所得固体，得到5-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-噻吩-2-羧酸22b(12.2g，黄色固体)，产率：60.4％。

MS m/z(ESI)：277.8[M-1]

第二步

5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸盐酸盐

将5-(2-甲氧基-3-硝基-苯基)-噻吩-2-羧酸22b(10.5g，0.038mol)溶解于500mL乙酸乙酯中，加入1.0g钯/碳(10％)和甲酸铵(9.48g，0.15mol)，加热回流反应26.5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，减压浓缩滤液得到5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸盐酸盐22c(7.16g，棕黑色油状物)，产率：76.4％。

MS m/z(ESI)：248.0[M-1]

第三步

5-(3-氨基-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐

将5-(3-氨基-2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸盐酸盐22c(1.84g，6.44mmol)溶解于54mL 1.06M三溴化硼的二氯甲烷溶液中，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入50mL甲醇淬灭反应，过滤反应液，减压浓缩滤液，向残余物中加入200mL乙酸乙酯和20mL甲醇，搅拌20分钟，过滤，收集固体，真空干燥，得到5-(3-氨基-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐22d(4.9g，黄色固体)，产率：53.9％。

MS m/z(ESI)：233.8[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.73(m，1H)，7.60(m，2H)，7.28(m，2H)，7.16(s，1H)，7.05(t，2H)

第四步

(Z)-5-(3-{N′-[1-(1，1-二甲基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸

将5-(3-氨基-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐22d(297mg，0.94mmol)溶解于3.4mL 1N的盐酸溶液中，加入1.1mL亚硝酸钠的水溶液(71mg，1.04mmol)，搅拌反应20分钟，加入2-(1，1-二甲基-茚-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮16d(205mg，0.85mmol)，用饱和碳酸氢钠调pH值至8～9，用少量乙醇淬灭气泡，搅拌反应4小时，过滤，将滤饼溶解于15mL水中，用浓盐酸调pH值至3～4，过滤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-5-(3-{N′-[1-(1，1-二甲基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸22(55mg，红色固体)，产率：13.3％。

MS m/z(ESI)：486.7[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.71(br，1H)，13.10(br，1H)，10.07(br，1H)，7.74(m，4H)，7.63(d，1H)，7.54(d，1H)，7.23(d，1H)，7.17(t，1H)，2.90(t，2H)，2.31(s，3H)，1.90(t，2H)，1.24(s，6H)

实施例23

(Z)-5-(2-羟基-3-{N′-[1-(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸

将5-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐5a(200mg，0.67mmol)溶解于3mL 1N的盐酸中，于0℃-5℃下搅拌0.5小时，滴加1mL亚硝酸钠的水溶液(51mg，0.73mmol)，滴毕，于0℃-5℃下搅拌反应0.5小时，加入2-(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮12a(146mg，0.6mmol)，碳酸氢钠(840mg，10mmol)和2mL乙醇，室温下搅拌反应3小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用1N的盐酸调pH值至3，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-5-(2-羟基-3-{N′-[1-(5-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸23(90mg，黄色固体)，产率：28.5％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.73(br，1H)，10.05(br，1H)，7.81(m，3H)，7.56(d，1H)，7.34(d，1H)，7.14(m，2H)，6.51(d，1H)，5.68(m，1H)，2.78(m，2H)，2.32(s，3H)，2.22(m，4H)

实施例24

(Z)-5-(3-{N′-[1-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸

将5-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐5a(380mg，1.27mmol)溶解于4mL 1N的盐酸中，于0℃-5℃下搅拌0.5小时，滴加2mL亚硝酸钠的水溶液(96mg，1.4mmol)，滴毕，于0℃-5℃下搅拌反应0.5小时，加入2-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮6g(292mg，1.14mmol)，碳酸氢钠(1.6g，19.05mmol)和3mL乙醇，室温下搅拌反应10小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用1N的盐酸调pH值至3，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-5-(3-{N′-[1-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸24(298mg，红褐色固体)，产率：57.3％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.71(m，2H)，7.56(t，1H)，7.45(m，2H)，7.34(m，3H)，2.67(m，2H)，2.23(s，3H)，1.74(m，4H)，1.25(s，6H)

实施例25

(Z)-5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-亚基}-苯基)-呋喃-2-羧酸

将5-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐5a(351mg，1.17mmol)溶解于4mL 1N的盐酸中，于0℃-5℃下搅拌0.5小时，滴加2mL亚硝酸钠的水溶液(89mg，1.29mmol)，滴毕，于0℃-5℃下搅拌反应0.5小时，加入5-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮14e(300mg，1.05mmol)，碳酸氢钠(1.47g，17.55mmol)和2mL乙醇，室温下搅拌反应10小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用1N的盐酸调pH值至3，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-5-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-亚基}-苯基)-呋喃-2-羧酸25(312mg，红褐色固体)，产率：57.9％。

MS m/z(ESI)：513.3[M-1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.89(s，1H)，7.72(d，1H)，7.63(d，1H)，7.55(d，1H)，7.37(m，2H)，7.17(m，2H)

实施例26

(Z)-4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸

将4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐21a(300mg，1mmol)溶解于4mL 1N的盐酸中，于0℃-5℃下搅拌0.5小时，滴加2mL亚硝酸钠的水溶液(76mg，1.1mmol)，滴毕，于0℃-5℃下搅拌反应0.5小时，加入5-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮14e(285mg，1mmol)，碳酸氢钠(1.26g，15mmol)和2mL乙醇，室温下搅拌反应18小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用水洗涤(2mL)，用1N的盐酸调pH值至3，过滤，滤饼用2.5mL二氯甲烷和0.5mL甲醇的混合溶剂洗涤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-呋喃-2-羧酸26(80mg，红色固体)，产率：15.6％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.79(br，1H)，13.19(br，1H)，9.72(br，1H)，8.38(s，1H)，7.88(d，1H)，7.62(m，2H)，7.47(m，3H)，7.11(t，1H)，2.33(s，4H)，1.67(s，6H)，1.43(s，9H)

实施例27

(Z)-4-(3-{N′-[1-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸

将4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐21a(170mg，0.57mmol)溶解于2mL 1N的盐酸中，于0℃-5℃下搅拌0.5小时，滴加0.5mL亚硝酸钠的水溶液(43mg，0.62mmol)，滴毕，于0℃-5℃下搅拌反应0.5小时，加入2-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮13e(145mg，0.57mmol)，碳酸氢钠(714mg，8.49mmol)和1mL乙醇，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用水洗涤(2mL×3)，用1N的盐酸调pH值至3，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-4-(3-{N′-[1-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸27(38mg，红色固体)，产率：13.8％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.39(d，1H)，7.69(m，4H)，7.43(m，2H)，7.15(d，1H)，2.90(m，2H)，2.02(m，4H)，1.14(s，9H)

实施例28

(Z)-4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-噻吩-2-羧酸

将4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐20e(316mg，1.0mmol)溶解于3mL 1N的盐酸中，于0℃-5℃下搅拌0.5小时，滴加1mL亚硝酸钠的水溶液(76mg，1.1mmol)，滴毕，于0℃-5℃下搅拌反应0.5小时，加入5-甲基-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮14e(285mg，1.0mmol)，碳酸氢钠(1.26g，15mmol)和2mL乙醇，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用1N的盐酸调pH值至3，过滤，滤饼用4mL二氯甲烷和1mL甲醇的混合溶剂洗涤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-噻吩-2-羧酸28(218mg，红色固体)，产率：41.1％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ15.27(br，1H)，8.14(d，2H)，7.68(t，2H)，7.30(m，2H)，6.99(d，1H)，2.31(s，3H)，1.31(m，4H)，1.25(s，12H)

实施例29

(Z)-4-(3-{N′-[1-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸

将4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐20e(316mg，1.0mmol)溶解于4mL 1N的盐酸中，于0℃-5℃下搅拌0.5小时，滴加1mL亚硝酸钠的水溶液(76mg，1.1mmol)，滴毕，于0℃-5℃下搅拌反应0.5小时，加入2-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮6g(256mg，1mmol)，碳酸氢钠(1.26g，15mmol)和4mL乙醇，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用水洗涤(2mL×3)，用1N的盐酸调pH值至3，过滤，滤饼用4mL二氯甲烷和1mL甲醇的混合溶剂洗涤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-4-(3-{N′-[1-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸29(256mg，黄色固体)，产率：51.0％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.75(br，1H)，13.17(br，1H)，9.70(br，1H)，8.14(s，1H)，8.06(s，1H)，7.91(d，1H)，7.61(m，2H)，7.34(d，1H)，7.15(m，2H)，2.74(m，2H)，2.33(s，3H)，1.77(m，4H)，1.27(s，6H)

实施例30

(Z)-4-(3-{N′-[1-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氢代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸

将4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐21a(300mg，1.0mmol)溶解于4mL 1N的盐酸中，于0℃-5℃下搅拌0.5小时，滴加1mL亚硝酸钠的水溶液(76mg，1.1mmol)，滴毕，于0℃-5℃下搅拌反应0.5小时，加入2-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮6g(256mg，1.0mmol)，碳酸氢钠(1.26g，15mmol)和2mL乙醇，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用水洗涤(2mL×3)，用1N的盐酸调pH值至3，过滤，滤饼用4mL二氯甲烷和1mL甲醇的混合溶剂洗涤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-4-(3-{N′-[1-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸30(216mg，红色固体)，产率：44.4％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.75(br，1H)，13.20(br，1H)，9.70(br，1H)，8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.59(m，3H)，7.41(d，1H)，7.14(m，2H)，2.71(m，2H)，2.31(s，3H)，1.74(m，4H)，1.27(s，6H)

实施例31

(Z)-4-(3-{N′-[1-(1，1-二甲基-茚-5-基)-3-甲基-5-氢代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸

将4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐20e(310mg，0.98mmol)溶解于3.4mL 1N的盐酸中，于0℃-5℃下搅拌0.5小时，滴加1.1mL亚硝酸钠的水溶液(75mg，1.08mmol)，滴毕，于0℃-5℃下搅拌反应0.5小时，加入2-(1，1-二甲基-茚-5-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮16d(214mg，0.88mmol)，碳酸氢钠(1.24g，14.7mmol)和2mL乙醇，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用1N的盐酸调pH值至3，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-4-(3-{N′-[1-(1，1-二甲基-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸31(302mg，红色固体)，产率：69.9％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.88(m，2H)，2.31(s，3H)，1.91(m，2H)，1.24(s，6H)

实施例32

(Z)-4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(1，1，3，3-四甲基-茚-5-基)-1，5-二氢唑唑-4-亚基]-亚基}-苯基)-呋喃-2-羧酸

将4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐21a(350mg，1.17mmol)溶解于4.2mL 1N的盐酸中，于0℃-5℃下搅拌0.5小时，滴加1.3mL亚硝酸钠的水溶液(89mg，1.29mmol)，滴毕，于0℃-5℃下搅拌反应0.5小时，加入5-甲基-2-(1，1，3，3-四甲基-茚-5-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮18d(283mg，1.05mmol)，碳酸氢钠(1.47g，17.55mmol)和2mL乙醇，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用1N的盐酸调pH值至3，过滤，滤饼用13mL二氯甲烷和2mL甲醇的混合溶剂洗涤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(1，1，3，3-四甲基-茚-5-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-亚基}-苯基)-呋喃-2-羧酸32(155mg，黄色固体)，产率：29.6％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.39(s，1H)，7.69(m，4H)，7.41(d，1H)，7.22(d，1H)，7.09(m，1H)，2.33(s，3H)，1.91(s，2H)，1.29(m，12H)

实施例33

(Z)-4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(1，1，3，3-四甲基-茚-5-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-噻吩-2-羧酸

将4-(3-氨基-2-羟基-苯基)-噻吩-2-羧酸氢溴酸盐20e(316mg，1.0mmol)溶解于3.6mL 1N的盐酸中，于0℃-5℃下搅拌0.5小时，滴加1.2mL亚硝酸钠的水溶液(76mg，1.1mmol)，滴毕，于0℃-5℃下搅拌反应0.5小时，加入5-甲基-2-(1，1，3，3-四甲基-茚-5-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮18d(243mg，0.9mmol)，碳酸氢钠(1.26g，15mmol)和2mL乙醇，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用15mL水溶解，用浓盐酸调pH值至3，过滤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-4-(2-羟基-3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(1，1，3，3-四甲基-茚-5-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-苯基)-噻吩-2-羧酸33(435mg，黄色固体)，产率：93.8％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.75(br，1H)，13.18(br，1H)，9.70(br，1H)，8.14(s，1H)，8.05(s，1H)，7.75(d，1H)，7.68(m，2H)，7.33(d，1H)，7.23(d，1H)，7.13(t，1H)，2.33(s，3H)，1.91(s，2H)，1.29(s，12H)

实施例34

(Z)-5-(3-{N′-[1-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸

将5-(3-氨基-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸氢溴酸盐5a(500mg，1.67mmol)溶解于5.6mL 1N的盐酸中，于0℃-5℃下搅拌0.5小时，滴加2.2mL亚硝酸钠的水溶液(127mg，1.84mmol)，滴毕，于0℃-5℃下搅拌反应0.5小时，加入2-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮13e(384mg，1.50mmol)，碳酸氢钠(2.1g，25.05mmol)和3.7mL乙醇，室温下搅拌反应16小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤反应液，滤饼用20mL水溶解，用浓盐酸调pH值至3，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，收集固体，真空干燥，得到标题产物(Z)-5-(3-{N′-[1-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]-肼基}-2-羟基-苯基)-呋喃-2-羧酸34(256mg，红色固体)，产率：52.7％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.71(m，2H)，7.55(m，2H)，7.41(d，1H)，7.36(d，1H)，7.20(t，1H)，7.14(d，1H)，2.76(t，2H)，2.31(s，3H)，1.76(m，2H)，1.63(m，2H)，1.25(s，6H)

测试例：

生物学评价

测试例1本发明系列化合物对BAF3-TPOR细胞的增殖作用

1.材料和方法：

a.RPM1 Medium 1640，Powder，10*1L，含HEPES(Gibco Catalog no.23400021)

b.FBS胎牛血清(Gibco Catalog no.10099-141)

c.PENICILLIN STREPTOMYCIN SOL(Gibco Catalog no.15140-122)

d.Geneticin(G418)(Gibco Catalog no.11811-098)

e.recombinant mouse IL-3(chemicon Catalog no.IL015)

f.Human Thrombopoietin R Mab(TPO)(R&D Catalog no.MAB1016)

g.DMSO(AppliChem Catalog no.A3672)

h.Multi Site Directed Mutagenesis Kit，10Runs(StratageneST200515)

i，Cell Counting Kit-8(同仁化学研究所Catalog no.CK04-13)

j，Ba/F3细胞(协和细胞库Catalog no.0095)

k.EX-EGFP-M02(FulenGen Catalog no.EX-EGFP-M02 Control)

l.EX-B0010-M02(FulenGen Catalog no.EX-B0010-M02)

2.操作步骤：

(1)质粒构建：根据Entrez Gene ID：4325，Refseq：NM_005373提供的TPOR基因序列，对购买的EX-B0010-M02质粒(FulenGen)利用Multi SiteDirected Mutagenesis Kit(Stratagene)试剂盒进行2点突变。多点突变引物序列分别为：g491a：5′-gggaacttcagatcagctgggaggagccg-3′，g491a_antisense：5′-cggctcctcccagctgatctgaagttccc-3′；c965t：5′-caggaccatgctagctcccaaggcttcttct-3′，c965t_antisense：5′-agaagaagccttgggagctagcatggtcctg-3’。突变后质粒转化大肠杆菌DH5α，经Amp筛选出阳性克隆，测序鉴定突变结果正确。

(2)BAF3-TPOR细胞株构建：构建稳定高表达功能性TPO受体的BaF3细胞株。将经2点突变后的表达人TPO受体和筛选基因neomycin的EX-B0010-M02质粒25μg转染野生型BaF3细胞(1X10⁷)转染所用仪器为Electro Square PoratorECM830(BTX Division of Genetronic，Inc.US)，转染条件为：250V，18ms。通过G418(Gibco，US)筛选获得BAF3-TPOR稳定细胞株。BAF3-TPOR在RPMI1640(Gibco，US)培养基，10％FB(Gibco，US)S，800ng/ml G418，5ng/mL，rmIL-3(Chemicon，US)中培养。

3.化合物筛选：

(1)离心清洗细胞：取适量细胞悬液1000rpm，离心5分钟，弃去上清，再用10mL不含IL3的细胞培养液将细胞重新悬起，1000rpm，离心5分钟，弃去上清；

(2)加入1ml不含IL3的细胞培养液将细胞吹打均匀，取适量细胞悬液稀释后计数；

(3)根据细胞计数结果制备密度为100000个/mL的细胞悬液；

(4)于96-well平板中每孔加入100μL细胞悬液，设置3个复孔，并设置空白对照组(B)，阴性对照组(N)，TPO阳性对照组(P)和待测化合物组(S)；

(5)用DMSO将待测化合物粉末配成10mM的储存液，再用RPM11640稀释成不同浓度：30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM和0.001μM；

(6)每孔加入10μL相应浓度的药液，阳性对照孔中加入1μL rhTPO(10μg/mL)；

(7)置于5％CO₂，37℃细胞培养箱中培养24小时；

(8)每孔加入10μLCCK-8，于细胞培养箱中培养4小时；

(9)利用VICTOR3(Perkin Elmer 1420-120)仪器在450nm检测OD值。

4.结果分析计算：

(1)增值率定义：[(S-B)/(P-B)]*100％

S：样品；B：空白对照；P：阳性对照

(2)通过Origin 7.0计算EC₅₀。

5.结果：

化合物TPO活性EC₅₀值

实验结果表明，本发明化合物与阳性对照Eltrombopag相比，其EC₅₀值低于阳性对照Eltrombopag，其中化合物8、24、31和34的活性更强。

药代动力学测试

测试例1本发明化合物的药代动力学测试

1、试验目的

以大鼠为受试动物，应用HPLC-UV法测定了大鼠分别灌胃给予实施例21、31和阳性对照Eltrombopag后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。

2、试验方案

2.1、试验药品

实施例21、实施例31化合物和阳性对照Eltrombopag

2.2、试验动物

健康成年SD大鼠24只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2003-0002。

2.3、仪器设备

TSQ Quantum Ultra AM三重四极杆质谱仪，美国Thermo Finnigan公司；

Agilent 1200高效液相色谱系统，美国Agilent公司。

2.4、药物配制

称取适量样品加1％羧甲基纤维素钠制成5.0mg/mL(以原形计)混悬液，临用时配制。

2.5、给药

健康成年SD大鼠24只，雌雄各半，平均分成5组，禁食过夜后分别灌胃给药，给药剂量均为50.0mg/kg(以原形计)，给药体积10mL/kg。

2.6、样品采集

SD大鼠24只，雌雄各半，禁食一夜后灌胃给药，剂量为5.0mg/kg。于给药前及给药后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、11.0、14.0、24.0、36.0、48.0小时由眼眶采血0.2mL，置于肝素化试管中，3500rpm离心10分钟分离血浆，于-20℃保存给药后2小时进食。

2.7、分析方法

取给药后各时刻的大鼠血浆50μL，加入内标溶液50μL，甲醇∶水(80∶20，v/v)20μL，甲醇100μL，涡旋混合3分钟，离心10分钟(13500r/min)，取上清液40μL进行HPLC-UV分析。

2.8、标准曲线制备

取大鼠空白血浆50μL，分别加入标准系列溶液，使血药浓度为1.0ng/mL、5.0ng/mL、25.0ng/mL、50.0ng/mL、100.0ng/mL、250.0ng/mL和500.0ng/mL，加入内标溶液20μL，按“血浆样品预处理”项下进行操作。以血药浓度为横坐标，样品与内标色谱峰面积比为纵坐标，以加权最小二乘法(w＝1/x²)进行线性回归，获得典型标准曲线方程。

2.9、药代动力学参数计算

对受试化合物的药代动力学行为进行房室模型拟合，并计算主要药代动力学参数，其中C_max、t_max采用实测值。

3、药代动力学参数结果

本发明的化合物的药代动力学参数如下：

试验结果表明，大鼠分别灌胃给予上述化合物后，实施例21和31化合物的盐与阳性化合物Eltrombopag相比，药代动力学性质和生物利用度明显改善，药代数据较好，有较好的药代动力学曲线。