发明内容
本发明的目的是提供一种6/7-(杂)芳基-N-羟基己/庚酰胺化合物及其制备方法。
为达到上述目的，本发明的技术方案提供一种如通式(I)所示的6/7-(杂)芳基-N-羟基己/庚酰胺化合物。
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式中X为聚亚甲基。
所述的聚亚甲基为-CH2CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。
式中R1为(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基；
或为所述的(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基的各(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基部分可选地在任意能够另外成键的环碳原子上被一个或多个取代基取代，每个环上的取代基独立地选自氟、氯、溴、硝基、氨基、取代的胺基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟代(C1-C3)烷基、全氟代(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳氧基。
其中的(C2-C9)杂芳基指的是带杂原子的芳香环，这些芳香环上的碳原子的个数在2-9个之间。如喹啉基是C8的杂芳基，噻吩基是C3的杂芳基等。对于(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，例如蒽就是这样的基团。以此类推。R1优选为4-二(2’-氯乙基)氨基苯基、4-氨基苯基、4-二(2’-羟乙基)氨基苯基或苯基，或萘基、喹啉基，或噻吩基、呋喃基、咪唑基。
所述的取代的胺基是二(2-羟乙基)胺基或二(2-氯乙基)胺基。
式中R2为氢、(C1-C8)烷基、(C6-C10)芳基。所述的(C6-C10)芳基部分可选地在任意能够另外成键的环碳原子上被一个或多个取代基取代，每个环上的取代基独立地选自氟、氯、溴、硝基、氨基等。
本发明提供的制备如通式(I)的N-羟基酰胺类化合物的化学反应 过程如图1所示，其步骤为：
1)化合物5的合成：
将1.0当量1-吗啉基-1-环烯烃6、1.04当量有机碱溶于重蒸低极性有机溶剂(1.5毫升/毫摩尔，此处是指每毫摩尔溶质溶于1.5毫升溶剂)，搅拌下向此体系逐滴滴加1.0当量酰氯类化合物(7)和重蒸低极性有机溶剂(0.5毫升/毫摩尔，同上)组成的溶液；滴加过程中，控制反应体系温度低于35℃；滴加完毕后，反应体系在室温下搅拌12-24小时；此后，向反应体系中加入6摩尔/升的酸(1.0毫升/毫摩尔，此处指的是每毫摩尔底物6或7加入1.0毫升6摩尔/升的酸)，将此两相体系加热至回流，保持回流状态4-6小时；冷却至室温后，分相，水相用低极性有机溶剂提取(1.5毫升/毫摩尔×2，此处指的是每毫摩尔底物6或7加入1.5毫升低极性有机溶剂提取，提取两次)，合并有机相；有机相用水洗、干燥剂干燥过夜，过滤，浓缩有机相得到1，3-二酮类化合物5；
所述的1-吗啉基-1-环烯烃6为1-吗啉基-1-环戊烯或1-吗啉基-1-环己烯。
所述的低极性有机溶剂为二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
所述的有机碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或DBU(1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7)。
所述的酰氯类化合物7为(C6-C10)芳基酰氯化合物、(C2-C9)杂芳基酰氯化合物。
所述的(C6-C10)芳基酰氯化合物为苯甲酰氯、1-萘甲酰氯、2-噻吩甲酰氯、2-呋喃甲酰氯等。
所述的干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁。
2)化合物4的合成：
将1.0当量1，3-二酮类化合物5悬浮在0.35摩尔/升强碱(3.0当量)的水溶液。将反应体系加热至回流状态，保持回流直至反应体系 变成均一一相。冷却至室温，用浓盐酸调节体系的pH值至3-4，以沉淀出酮酸类化合物4。用醇类溶剂重结晶可以得到纯的酮酸类化合物4。
所述的强碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
所述的醇类溶剂是异丙醇、正丁醇或异丁醇。
3)化合物3的合成：
将1.0当量酮酸类化合物4溶于绝对无水醇类(5毫升/毫摩尔，同上)溶剂中，此后加入10％钯/碳(0.069克/毫摩尔)。将此反应体系置于氢气气氛下，加热至60-70℃。反应12-24小时后，过滤，浓缩滤液得到羧酸类化合物3。
所述的无水醇类为无水甲醇或无水乙醇。
4)化合物2的合成：
将1.0当量羧酸类化合物3溶于甲醇(5.0毫升/毫摩尔，同上)，滴加催化量浓硫酸(1毫升/摩尔，同上)，加热回流。当薄层层析表明化合物3完全消失时，将反应体系浓缩，干法上样，以石油醚和乙酸乙酯为淋洗剂、硅胶柱层析纯化，得到羧酸酯类化合物2。
5)化合物I的合成：
将1.0当量羧酸酯类化合物2和50当量N-羟基胺类化合物溶于甲醇(20毫升/毫摩尔，同上)中，于15-25℃下搅拌3-5小时。当薄层层析表明化合物2完全消失时，将反应体系浓缩，干法上样，以二氯甲烷和甲醇为淋洗剂、硅胶柱层析纯化，得到N-羟基酰胺类化合物I。
所述的N-羟基胺类化合物为羟胺。
本发明得到的化合物经过核磁共振谱图(1H NMR)、质谱(MS)、高分辨质谱(HRMS)确定，结构无误；所得化合物的纯度用高效液相色谱(HPLC)确定。
所采用的原料比较容易购买。
本发明还对得到的N-羟基酰胺类化合物I的生物活性进行了初步测试。结果标明：所测试的化合物在人结肠癌细胞HCT-116培养中的细胞毒性评价中，0.1μM％抑制率在50％以上，最高达到80％；IC50(HCT-116)在1.5μM以下，最低浓度为0.05μM。此类N-羟基酰胺类化合物对人结肠癌细胞HCT-116表现出了较好的生物活性，其可以用于制备治疗/预防自身免疫性疾病、癌症、呼吸系统疾病、炎性疾病、神经系统疾病和心血管疾病的药物。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1 7-[4’-二(2-氯乙基)氨基苯基]-N-羟基庚酰胺的合成
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1)2-苯甲酰基环己酮的合成
100毫升三口瓶中，依次加入1.67克1-吗啉基-1-环己烯(10毫摩尔，1.0当量)、1.05克三乙胺(10.4毫摩尔，1.04当量)和15毫升重蒸二氯甲烷。搅拌下向此体系逐滴滴加1.41克苯甲酰氯(10毫摩尔，1.0当量)和5毫升重蒸二氯甲烷组成的溶液。滴加过程中，控制反应体系温度低于35℃。滴加完毕后，反应体系在室温下搅拌20小时。此后，向反应体系中加入6摩尔/升盐酸10毫升。将此两相体系加热至回流，保持回流状态5小时。冷却至室温后，分相，水相用二氯甲烷提取(15毫升×2)，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，浓缩有机相得到1.77克化合物2-苯甲酰基环己酮(粗产率：88％)。该 化合物不需纯化，可以直接投下一步反应。
2)7-氧代-7-苯基庚酸的合成
将6.67克2-苯甲酰基环己酮(33毫摩尔，1.0当量)悬浮在5.38克氢氧化钾(96毫摩尔，2.91当量)和281毫升水组成的溶液中。将反应体系加热至回流状态，保持回流直至反应体系变成均一一相。冷却至室温，用弄盐酸调节体系的pH值至4，以沉淀出化合物7-氧代-7-苯基庚酸(5.919克，粗产率：88％)。用异丙醇重结晶可以得到纯的7-氧代-7-苯基庚酸(3.59克，产率：54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57-7.37(m，5H)，2.92(t，J＝7.5Hz，2H)，2.33(t，J＝7.5Hz，2H)，1.76-1.60(m，4H)，1.44-1.34(m，2H)。
3)7-苯基庚酸的合成
将3.22克7-氧代-7-苯基庚酸(14.64毫摩尔，1.0当量)溶于70毫升绝对乙醇，此后加入1.01克10％钯/碳。将此反应体系置于氢气气氛下，加热至65℃。反应16小时后，过滤，浓缩滤液得到3.02克7-苯基庚酸(产率：100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29-7.25(m，2H)，7.19-7.16(m，3H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35(t，J＝7.5Hz，2H)，1.69-1.57(m，4H)，1.42-1.35(m，4H).
4)7-(4’-硝基苯基)-庚酸甲酯和7-(2’-硝基苯基)-庚酸甲酯的合成
在20℃下，向7毫升充分搅拌的浓硝酸(密度：1.41克/毫升)中缓慢滴加1克7-苯基庚酸(4.85毫摩尔)，滴加过程历时1小时。反应体系在20℃下搅拌24小时。此后，向反应体系中加入冰水稀释。产物用乙酸乙酯(10毫升×3)提取，将有机相合并，水洗，干燥，过滤，浓缩。浓缩物用甲醇/硫酸酯化。当薄层层析表明原料完全消失时，将反应体系浓缩，干法上样，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0到15∶1)纯化。通过这些操作，得到了1.035克7-(4’-硝基苯基)-庚酸甲酯和7-(2’-硝基苯基)-庚酸甲酯的混合物(两步产率：80％)。Rf＝0.42(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.13(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，0.4H)，7.51-7.48(m，0.6H)，7.35-7.29(m，2H)，3.66(s，3H)，2.87(t，J＝7.8Hz，1H)，2.71(t，J＝7.8Hz，1H)，2.31(t，J＝7.5Hz，2H)，1.67-1.63(m，4H)，1.39-1.33(m，4H).
5)7-(4’-氨基苯基)-庚酸甲酯的合成
将0.94克7-(4’-硝基苯基)-庚酸甲酯和7-(2’-硝基苯基)-庚酸甲酯的混合物(3.37毫摩尔，1.0当量)溶于10毫升绝对乙醇，此后加入0.12克10％钯/碳。将此反应体系置于氢气气氛下，室温下搅拌。24小时后，薄层层析表明原料已经完全消失。将反应体系浓缩，干法上样，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0到5∶1)纯化。通过这些操作，得到了0.25克7-(4’-氨基苯基)-庚酸甲酯(产率：76％)。Rf＝0.17(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，6.62(d，J＝8.6Hz，2H)，3.66(s，3H)，2.49(t，J＝7.5Hz，2H)，2.30(t，J＝7.4Hz，2H)，2.31(t，J＝7.5Hz，2H)，1.65-1.52(m，4H)，1.36-1.25(m，4H).
6)7-[4’-二(2-羟乙基)氨基苯基]-庚酸甲酯的合成
将0.49克7-(4’-氨基苯基)-庚酸甲酯(2.09毫摩尔，1.0当量)、3毫升环氧乙烷、两滴冰醋酸、少量醋酸钠和25毫升水置于100毫升单口瓶中。室温下搅拌24小时。薄层层析表明原料已经完全消失。产物用乙酸乙酯(20毫升×3)提取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩。粗产物用干法上样，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1到2∶3)纯化。通过这些操作，得到了0.40克7-[4’-二(2-羟乙基)氨基苯基]-庚酸甲酯(产率：60％)。Rf＝0.5(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.54(d，J＝8.4Hz，2H)，3.71(t，J＝4.8Hz，4H)，3.60(s，3H)，3.42(t，J＝4.8Hz，4H)，2.41(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21(t，J＝7.5Hz，2H)，1.53-1.49(m，4H)，1.25(s，4H).
7)7-[4’-二(2-氯乙基)氨基苯基]-庚酸甲酯的合成
50毫升单口瓶中，依次加入0.40克7-[4’-二(2-羟乙基)氨基苯基]-庚酸甲酯(1.25毫摩尔，1.0当量)，0.89克重蒸氯化亚砜(7.5毫摩尔，0.53毫升，6.0当量)和15毫升重蒸二氯甲烷。室温下搅拌12小时。薄层层析表明原料完全消失。将反应体系浓缩，干法上样，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1到3∶1)纯化。通过这些操作，得到了0.29克7-[4’-二(2-氯乙基)氨基苯基]-庚酸甲酯(产率：65％)。Rf＝0.54(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.56(d，J＝8.4Hz，2H)，6.14(d，J＝8.4Hz，2H)，3.19-2.96(m，11H)，2.01(t，J＝7.5Hz，2H)，1.80(t，J＝7.5Hz，2H)，1.12-1.07(m，4H)，0.84-0.75(m，4H).MS(EI)：360.3
8)7-[4’-二(2-氯乙基)氨基苯基]-N-羟基庚酰胺的合成
将4.17克盐酸羟氨(0.06摩尔)悬浮于15毫升甲醇中。冰浴下搅拌。将3.87克氢氧化钾(0.069摩尔)与15毫升甲醇组成的溶液逐滴加入上述悬浮液中。滴加完毕，继续搅拌10分钟后过滤。滤液为2摩尔/升的羟氨/甲醇溶液，立刻用于下一步反应中。
25毫升单口瓶中，依次加入72毫克7-[4’-二(2-氯乙基)氨基苯基]-庚酸甲酯(0.2毫摩尔)和2摩尔/升羟氨/甲醇溶液(5毫升，10毫摩尔)，于20℃下搅拌4小时。用盐酸/甲醇溶液中和反应体系。薄层层析表明原料完全消失后，将反应体系浓缩，干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝3∶1到1∶5)纯化。得到30毫克7-[4’-二(2-氯乙基)氨基苯基]-N-羟基庚酰胺(产率：42％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.04(d，J＝8.5Hz，2H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，3.72-3.62(m，8H)，2.50(t，J＝7.6Hz，2H)，2.10(t，J＝7.4Hz，2H)，1.60-1.57(m，4H)，1.35-1.33(m，4H).HRMS：360.32416.HPLC Purity＞98％(MeOH＝1.5ml/Min)
实施例2 7-(4’-氨基苯基)-N-羟基庚酰胺的合成
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1)7-(4’-氨基苯基)-庚酸甲酯的合成方法同实施例1中步骤1)-5)。
2)7-(4’-氨基苯基)-N-羟基庚酰胺的合成
2摩尔/升的羟氨/甲醇溶液的配制方法同实施例1中的步骤8)。
250毫升单口瓶中，依次加入1.18克7-(4’-氨基苯基)-庚酸甲酯(5毫摩尔)和2摩尔/升羟氨/甲醇溶液(125毫升，250毫摩尔)，于20℃下搅拌4小时。用盐酸/甲醇溶液中和反应体系。薄层层析表明原料完全消失后，将反应体系浓缩，干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝3∶1到1∶10)纯化。得到0.72克7-(4’-氨基苯基)-N-羟基庚酰胺(产率：61％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，6.64(d，J＝8.6Hz，2H)，2.49(t，J＝7.5Hz，2H)，2.30(t，J＝7.4Hz，2H)，1.65-1.52(m，4H)，1.36-1.25(m，4H).HRMS：236.13282.HPLC Purity＞98％(MeOH＝1.5ml/Min)
实施例3 7-[4’-二(2-羟乙基)氨基苯基]-N-羟基庚酰胺的合成
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1)7-[4’-二(2-羟乙基)氨基苯基]-庚酸甲酯的合成方法同实施例1中步骤1)-6)。
2)7-[4’-二(2-羟乙基)氨基苯基]-N-羟基庚酰胺的合成：
250毫升单口瓶中，依次加入0.97克7-[4’-二(2-羟乙基)氨基苯基]-庚酸甲酯(3毫摩尔)和2摩尔/升羟氨/甲醇溶液(75毫升，150毫摩尔)，于20℃下搅拌4小时。用盐酸/甲醇溶液中和反应体系。薄层层析表明原料完全消失后，将反应体系浓缩，干法上样，硅胶柱层析(二 氯甲烷∶甲醇＝3∶1到1∶1)纯化。得到0.54克7-[4’-二(2-羟乙基)氨基苯基]-N-羟基庚酰胺(产率：56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.52(d，J＝8.4Hz，2H)，3.70(t，J＝4.8Hz，4H)，3.40(t，J＝4.8Hz，4H)，2.39(t，J＝7.5Hz，2H)，2.19(t，J＝7.5Hz，2H)，1.51-1.47(m，4H)，1.25(s，4H).HRMS：320.20286.HPLC Purity＞98％(MeOH＝1.5ml/Min)
实施例4 6-[4’-二(2-氯乙基)氨基苯基]-N-羟基己酰胺的合成
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1)2-苯甲酰基环己酮的合成
250毫升三口瓶中，依次加入3.83克1-吗啉基-1-环戊烯(25毫摩尔，1.0当量)、2.63克三乙胺(26毫摩尔，1.04当量)和40毫升重蒸二氯甲烷。搅拌下向此体系逐滴滴加3.51克苯甲酰氯(25毫摩尔，1.0当量)和13毫升重蒸二氯甲烷组成的溶液。滴加过程中，控制反应体系温度低于35℃。滴加完毕后，反应体系在室温下搅拌16小时。此后，向反应体系中加入6摩尔/升盐酸25毫升。将此两相体系加热至回流，保持回流状态5小时。冷却至室温后，分相，水相用二氯甲烷提取(40毫升×2)，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，浓缩有机相得到4.23克化合物2-苯甲酰基环戊酮(粗产率：90％)。该化合物不需纯化，可以直接投下一步反应。
2)6-氧代-6-苯基己酸的合成
将5.65克2-苯甲酰基环戊酮(30毫摩尔，1.0当量)悬浮在5.04克氢氧化钾(90毫摩尔，3.0当量)和260毫升水组成的溶液中。将反应体系加热至回流状态，保持回流直至反应体系变成均一一相。冷却至室温，用弄盐酸调节体系的pH值至4，以沉淀出化合物6-氧代-6-苯 基己酸(4.94克，粗产率：80％)。用异丙醇重结晶可以得到纯的6-氧代-6-苯基己酸(3.71克，产率：60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57-7.37(m，5H)，2.92(t，J＝7.5Hz，2H)，2.33(t，J＝7.5Hz，2H)，1.74-1.56(m，2H)，1.40-1.32(m，2H)。
3)6-苯基己酸的合成
将4.18克6-氧代-6-苯基己酸(20.25毫摩尔，1.0当量)溶于100毫升绝对乙醇，此后加入1.40克10％钯/碳。将此反应体系置于氢气气氛下，加热至65℃。反应18小时后，过滤，浓缩滤液得到3.89克6-苯基己酸(产率：100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29-7.25(m，2H)，7.19-7.16(m，3H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35(t，J＝7.5Hz，2H)，1.67-1.55(m，4H)，1.41-1.37(m，2H).
4)6-(4’-硝基苯基)-己酸甲酯和6-(2’-硝基苯基)-己酸甲酯的合成
在20℃下，向13.5毫升充分搅拌的浓硝酸(密度：1.41克/毫升)中缓慢滴加1.92克6-苯基己酸(10毫摩尔)，滴加过程历时1小时。反应体系在20℃下搅拌24小时。此后，向反应体系中加入冰水稀释。产物用乙酸乙酯(20毫升×3)提取，将有机相合并，水洗，干燥，过滤，浓缩。浓缩物用甲醇/硫酸酯化。当薄层层析表明原料完全消失时，将反应体系浓缩，干法上样，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0到15∶1)纯化。通过这些操作，得到了1.93克6-(4’-硝基苯基)-己酸甲酯和6-(2’-硝基苯基)-己酸甲酯的混合物(两步产率：77％)。Rf＝0.42(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，0.4H)，7.51-7.48(m，0.6H)，7.35-7.29(m，2H)，3.65(s，3H)，2.85(t，J＝7.8Hz，1H)，2.70(t，J＝7.8Hz，1H)，2.30(t，J＝7.5Hz，2H)，1.66-1.62(m，4H)，1.38-1.32(m，2H).
5)6-(4’-氨基苯基)-己酸甲酯的合成
将0.81克6-(4’-硝基苯基)-己酸甲酯和6-(2’-硝基苯基)-己酸甲酯的混合物(3.22毫摩尔，1.0当量)溶于10毫升绝对乙醇，此后加入0.12 克10％钯/碳。将此反应体系置于氢气气氛下，室温下搅拌。24小时后，薄层层析表明原料已经完全消失。将反应体系浓缩，干法上样，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0到5∶1)纯化。通过这些操作，得到了0.20克6-(4’-氨基苯基)-己酸甲酯(产率：70％)。Rf＝0.17(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，6.62(d，J＝8.6Hz，2H)，3.65(s，3H)，2.47(t，J＝7.5Hz，2H)，2.28(t，J＝7.4Hz，2H)，1.63-1.50(m，4H)，1.34-1.23(m，2H).
6)6-[4’-二(2-羟乙基)氨基苯基]-己酸甲酯的合成
将0.88克6-(4’-氨基苯基)-己酸甲酯(4.0毫摩尔，1.0当量)、6毫升环氧乙烷、两滴冰醋酸、少量醋酸钠和50毫升水置于100毫升单口瓶中。室温下搅拌24小时。薄层层析表明原料已经完全消失。产物用乙酸乙酯(40毫升×3)提取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩。粗产物用干法上样，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1到2∶3)纯化。通过这些操作，得到了0.82克6-[4’-二(2-羟乙基)氨基苯基]-己酸甲酯(产率：66％)。Rf＝0.5(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.54(d，J＝8.4Hz，2H)，3.70(t，J＝4.8Hz，4H)，3.58(s，3H)，3.40(t，J＝4.8Hz，4H)，2.39(t，J＝7.5Hz，2H)，2.19(t，J＝7.5Hz，2H)，1.51-1.47(m，4H)，1.23(s，2H).
7)6-[4’-二(2-氯乙基)氨基苯基]-己酸甲酯的合成
150毫升单口瓶中，依次加入1.16克6-[4’-二(2-羟乙基)氨基苯基]-己酸甲酯(3.75毫摩尔，1.0当量)，2.67克重蒸氯化亚砜(22.5毫摩尔，1.60毫升，6.0当量)和45毫升重蒸二氯甲烷。室温下搅拌16小时。薄层层析表明原料完全消失。将反应体系浓缩，干法上样，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1到3∶1)纯化。通过这些操作，得到了0.71克6-[4’-二(2-氯乙基)氨基苯基]-己酸甲酯(产率：55％)。Rf＝0.54(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.56(d，J＝8.4Hz，2H)，6.14(d，J＝8.4Hz，2H)，3.17-2.94(m，11H)，2.00(t，J＝7.5Hz，2H)，1.78(t，J＝7.5Hz，2H)，1.10-1.06(m，4H)，0.83-0.77(m，2H).MS(EI)：346.3
8)6-[4’-二(2-氯乙基)氨基苯基]-N-羟基己酰胺的合成
将4.17克盐酸羟氨(0.06摩尔)悬浮于15毫升甲醇中。冰浴下搅拌。将3.87克氢氧化钾(0.069摩尔)与15毫升甲醇组成的溶液逐滴加入上述悬浮液中。滴加完毕，继续搅拌10分钟后过滤。滤液为2摩尔/升的羟氨/甲醇溶液，立刻用于下一步反应中。
100毫升单口瓶中，依次加入138.4毫克6-[4’-二(2-氯乙基)氨基苯基]-己酸甲酯(0.4毫摩尔)和2摩尔/升羟氨/甲醇溶液(10毫升，20毫摩尔)，于20℃下搅拌5小时。用盐酸/甲醇溶液中和反应体系。薄层层析表明原料完全消失后，将反应体系浓缩，干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝3∶1到1∶5)纯化。得到805毫克6-[4’-二(2-氯乙基)氨基苯基]-N-羟基己酰胺(产率：58％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.04(d，J＝8.5Hz，2H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，3.72-3.62(m，8H)，2.48(t，J＝7.6Hz，2H)，2.08(t，J＝7.4Hz，2H)，1.58-1.54(m，4H)，1.33-1.31(m，2H).HRMS：346.33186.HPLC Purity＞98％(MeOH＝1.5ml/Min)
实施例5 6-(4’-氨基苯基)-N-羟基己酰胺的合成
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1)6-(4’-氨基苯基)-己酸甲酯的合成方法同实施例4中步骤1)-5)。
2)6-(4’-氨基苯基)-N-羟基己酰胺的合成
2摩尔/升的羟氨/甲醇溶液的配制方法同实施例1中的步骤8)。
100毫升单口瓶中，依次加入0.44克6-(4’-氨基苯基)-己酸甲酯(2 毫摩尔)和2摩尔/升羟氨/甲醇溶液(50毫升，100毫摩尔)，于20℃下搅拌4小时。用盐酸/甲醇溶液中和反应体系。薄层层析表明原料完全消失后，将反应体系浓缩，干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝3∶1到1∶10)纯化。得到0.30克6-(4’-氨基苯基)-N-羟基己酰胺(产率：68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，6.64(d，J＝8.6Hz，2H)，2.47(t，J＝7.5Hz，2H)，2.28(t，J＝7.4Hz，2H)，1.63-1.49(m，4H)，1.32-1.26(m，2H).HRMS：222.56166.HPLC Purity＞98％(MeOH＝1.5ml/Min)
实施例6 6-[4’-二(2-羟乙基)氨基苯基]-N-羟基己酰胺的合成
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1)6-[4’-二(2-羟乙基)氨基苯基]-己酸甲酯的合成方法同实施例4中步骤1)-6)。
2)2摩尔/升的羟氨/甲醇溶液的配制方法同实施例1中的步骤8)。
250毫升单口瓶中，依次加入1.24克6-[4’-二(2-羟乙基)氨基苯基]-己酸甲酯(4毫摩尔)和2摩尔/升羟氨/甲醇溶液(100毫升，200毫摩尔)，于20℃下搅拌4小时。用盐酸/甲醇溶液中和反应体系。薄层层析表明原料完全消失后，将反应体系浓缩，干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝3∶1到1∶1)纯化。得到0.78克6-[4’-二(2-羟乙基)氨基苯基]-N-羟基己酰胺(产率：63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.52(d，J＝8.4Hz，2H)，3.71(t，J＝4.8Hz，4H)，3.41(t，J＝4.8Hz，4H)，2.41(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21(t，J＝7.5Hz，2H)，1.53-1.49(m，4H)，1.27(s，2H).HRMS：310.36982.HPLC Purity＞98％(MeOH＝1.5ml/Min)
实施例7 7-(α-萘基)-N-羟基庚酰胺的合成
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1)2-(α-萘基)-甲酰基环己酮的合成
250毫升三口瓶中，依次加入5.01克1-吗啉基-1-环己烯(30毫摩尔，1.0当量)、3.15克三乙胺(31.2毫摩尔，1.04当量)和48毫升重蒸二氯甲烷。搅拌下向此体系逐滴滴加5.72克(α)-萘甲酰氯(30毫摩尔，1.0当量)和15毫升重蒸二氯甲烷组成的溶液。滴加过程中，控制反应体系温度低于35℃。滴加完毕后，反应体系在室温下搅拌18小时。此后，向反应体系中加入6摩尔/升盐酸30毫升。将此两相体系加热至回流，保持回流状态5小时。冷却至室温后，分相，水相用二氯甲烷提取(50毫升×2)，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，浓缩有机相得到5.67克化合物2-(α-萘基)-甲酰基环己酮(粗产率：75％)。该化合物不需纯化，可以直接投下一步反应。
2)7-氧代-7-(α-萘基)-庚酸的合成
将5.04克2-(α-萘基)-甲酰基环己酮(20毫摩尔，1.0当量)悬浮在2.4克氢氧化钾(60毫摩尔，3.0当量)和170毫升水组成的溶液中。将反应体系加热至回流状态，保持回流直至反应体系变成均一一相。冷却至室温，用弄盐酸调节体系的pH值至4，以沉淀出化合物7-氧代-7-(α-萘基)-庚酸(3.89克，粗产率：72％)。用异丙醇重结晶可以得到纯的7-氧代-7-(α-萘基)-庚酸(2.97克，产率：55％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85(d，J＝6.6Hz，1H)，8.01-8.23(m，3H)，7.62-7.42(m，3H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.30(t，J＝7.5Hz，2H)，1.72-1.54(m，4H)，1.38-1.30(m，2H)。
3)7-(α-萘基)-庚酸的合成
将4.90克7-氧代-7-(α-萘基)-庚酸(18.15毫摩尔，1.0当量)溶于 90毫升绝对乙醇，此后加入1.25克10％钯/碳。将此反应体系置于氢气气氛下，加热至65℃。反应16小时后，过滤，浓缩滤液得到4.65克7-(α-萘基)-庚酸(产率：100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06-7.88(m，3H)，7.58-7.42(m，3H)，6.99(d，J＝6.5Hz，1H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，2.37(t，J＝7.5Hz，2H)，1.67-1.55(m，4H)，1.40-1.35(m，2H).
4)7-(α-萘基)-庚酸甲酯的合成
将3.0克7-(α-萘基)-庚酸溶于60毫升甲醇，滴加催化量浓硫酸，加热回流。当薄层层析表明原料完全消失时，将反应体系浓缩，干法上样，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0到10∶1)纯化。通过这些操作，得到了2.69克7-(α-萘基)-庚酸甲酯(产率：85％)。Rf＝0.35(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06-7.88(m，3H)，7.58-7.42(m，3H)，6.99(d，J＝6.5Hz，1H)，3.65(s，3H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，2.37(t，J＝7.5Hz，2H)，1.67-1.55(m，4H)，1.40-1.35(m，2H).
5)7-(α-萘基)-N-羟基庚酰胺的合成
将4.17克盐酸羟氨(0.06摩尔)悬浮于15毫升甲醇中。冰浴下搅拌。将3.87克氢氧化钾(0.069摩尔)与15毫升甲醇组成的溶液逐滴加入上述悬浮液中。滴加完毕，继续搅拌10分钟后过滤。滤液为2摩尔/升的羟氨/甲醇溶液，立刻用于下一步反应中。
100毫升单口瓶中，依次加入270毫克7-(α-萘基)-庚酸甲酯(1毫摩尔)和2摩尔/升羟氨/甲醇溶液(25毫升，50毫摩尔)，于20℃下搅拌3小时。用盐酸/甲醇溶液中和反应体系。薄层层析表明原料完全消失后，将反应体系浓缩，干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝3∶1到1∶5)纯化。得到122毫克7-(α-萘基)-N-羟基庚酰胺(产率：45％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.98-7.78(m，3H)，7.48-7.32(m，3H)，6.85(d，J＝6.5Hz，1H)，2.54(t，J＝7.5Hz，2H)，2.33(t，J＝7.5Hz， 2H)，1.67-1.55(m，4H)，1.40-1.35(m，4H).HRMS：271.38753HPLCPurity＞98％(MeOH＝1.5ml/Min)
实施例8 6-(2-噻吩基)-N-羟基己酰胺的合成
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1)2-(2-噻吩基)-甲酰基环戊酮的合成
250毫升三口瓶中，依次加入6.12克1-吗啉基-1-环戊烯(40毫摩尔，1.0当量)、4.2克三乙胺(41.6毫摩尔，1.04当量)和60毫升重蒸二氯甲烷。搅拌下向此体系逐滴滴加5.86克噻吩-2-甲酰氯(40毫摩尔，1.0当量)和20毫升重蒸二氯甲烷组成的溶液。滴加过程中，控制反应体系温度低于35℃。滴加完毕后，反应体系在室温下搅拌12小时。此后，向反应体系中加入6摩尔/升盐酸40毫升。将此两相体系加热至回流，保持回流状态5小时。冷却至室温后，分相，水相用二氯甲烷提取(60毫升×2)，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，浓缩有机相得到4.66克化合物2-(2-噻吩基)-甲酰基环戊酮(粗产率：60％)。该化合物不需纯化，可以直接投下一步反应。
2)6-氧代-6-(2-噻吩基)-己酸的合成
将4.66克2-(2-噻吩基)-甲酰基环戊酮(24毫摩尔，1.0当量)悬浮在2.88克氢氧化钾(72毫摩尔，3.0当量)和206毫升水组成的溶液中。将反应体系加热至回流状态，保持回流直至反应体系变成均一一相。冷却至室温，用弄盐酸调节体系的pH值至4，以沉淀出化合物6-氧代-6-(2-噻吩基)-己酸(3.46克，粗产率：68％)。用异丙醇重结晶可以得到纯的6-氧代-6-(2-噻吩基)-己酸(2.54克，产率：50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02-7.94(m，2H)，7.25(m，1H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.30(t，J＝7.5Hz，2H)，1.70-1.52(m，4H)，1.36-1.28(m，2H)。
3)6-(2-噻吩基)-己酸的合成
将5.3克6-氧代-6-(2-噻吩基)-己酸(25毫摩尔，1.0当量)溶于120毫升绝对乙醇，此后加入1.73克10％钯/碳。将此反应体系置于氢气气氛下，加热至65℃。反应12小时后，过滤，浓缩滤液得到4.95克6-(2-噻吩基)-己酸(产率：100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝6.5Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.80(d，J＝6.5Hz，1H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，2.32(t，J＝7.5Hz，2H)，1.65-1.53(m，4H)，1.38-1.31(m，2H).
4)6-(2-噻吩基)-己酸甲酯的合成
将2.0克6-(2-噻吩基)-己酸溶于50毫升甲醇，滴加催化量浓硫酸，加热回流。当薄层层析表明原料完全消失时，将反应体系浓缩，干法上样，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0到10∶1)纯化。通过这些操作，得到了1.88克6-(2-噻吩基)-己酸甲酯(产率：88％)。Rf＝0.50(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝6.5Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.80(d，J＝6.5Hz，1H)，3.65(s，3H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，2.37(t，J＝7.5Hz，2H)，1.67-1.55(m，4H)，1.40-1.35(m，2H).
5)6-(2-噻吩基)-N-羟基己酰胺的合成
将4.17克盐酸羟氨(0.06摩尔)悬浮于15毫升甲醇中。冰浴下搅拌。将3.87克氢氧化钾(0.069摩尔)与15毫升甲醇组成的溶液逐滴加入上述悬浮液中。滴加完毕，继续搅拌10分钟后过滤。滤液为2摩尔/升的羟氨/甲醇溶液，立刻用于下一步反应中。
100毫升单口瓶中，依次加入106毫克6-(2-噻吩基)-己酸甲酯(0.5毫摩尔)和2摩尔/升羟氨/甲醇溶液(12.5毫升，25毫摩尔)，于20℃下搅拌4小时。用盐酸/甲醇溶液中和反应体系。薄层层析表明原料完全消失后，将反应体系浓缩，干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝3∶1到1∶5)纯化。得到64毫克6-(2-噻吩基)-N-羟基己酰胺(产 率：60％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.66(d，J＝6.5Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.80(d，J＝6.5Hz，1H)，2.54(t，J＝7.5Hz，2H)，2.33(t，J＝7.5Hz，2H)，1.67-1.55(m，4H)，1.40-1.35(m，2H).HRMS：213.28563HPLC Purity＞98％(MeOH＝1.5ml/Min)
上述实施例1-8中得到的8种优选化合物的R2基团均为H基团，本领域技术人员在上述公开的内容上，将R2基团取代为(C1-C8)烷基或(C6-C10)芳基或所述的(C6-C10)芳基部分可选地在任意能够另外成键的环碳原子上被一个或多个取代基取代，每个环上的取代基独立地选自氟、氯、溴、硝基、氨基等是非常容易的，可以采用常规的化学合成方法。
试验例：活性测试
对得到的N-羟基酰胺类化合物(I)的生物活性进行了初步测试。
评估在人结肠癌细胞HCT-116培养中的细胞毒性
人结肠癌细胞HCT-116被种入96孔板中，且处于RPM11640培养介质中，并添加有10％FBS和2mM谷氨酸盐。接种24小时后，不同浓度的化合物被添加其中。所有化合物都用DMSO稀释，这样培养基中的最终浓度不超过0.5％。添加化合物72小时后，细胞发育能力通过阿尔玛蓝染色法来评估。结果表达为百分比抑制率，相对于不用化合物处理的对照组。结果如下表所示。
化合物
0.1μM％
IC50(HCT-116)
1
80
0.05
2
63
0.65
3
70
0.12
4
72
0.06
5
60
0.84
6
61
0.38
7
51
1.19
8
55
1.51
上表中化合物编号1～8分别对应实施例1～8中的8个化合物。
结果表明：所测试的化合物在人结肠癌细胞HCT-116培养中的细胞毒性评价中，0.1μM％抑制率在50％以上，最高达到80％；IC50(HCT-116)在1.5μM以下，最低浓度为0.05μM。此类N-羟基酰胺类化合物对人结肠癌细胞HCT-116表现出了较好的生物活性，抑制癌细胞生长。
根据上述试验结果，本发明的化合物具有潜在的治疗/或预防自身免疫性疾病、癌症、呼吸系统疾病、炎性疾病、神经系统疾病和心血管疾病的作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。