一种 N- 烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种 N- 烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法。背景技术 N- 烷基取代四氢咔唑酮衍生物 (I) 在医药和化工领域具有重要的应用价值和研 究意义。近年来， 恶性肿瘤、 脑血管疾病和心脏病已成为威胁人类身体健康的三大疾病。其 中恶性肿瘤位居人类疾病死亡率之榜首。化疗和放疗是常用的抗肿瘤方法， 但常会引起严 重呕吐及其他一系列不良反应， 使病人被迫中断治疗。1978 年， Forzard 首次发现了甲氧 氯普胺抗 5-HT3 受体活性之后， 一类新的选择性 5-HT3 受体拮抗剂， 相继问世。昂丹司琼 (Ondansetron) 是第一个作为止吐药的 5-HT3 受体拮抗剂， 它具有高度选择性拮抗 5-HT3 受 体兴奋作用， 止吐特异性很高。尤其适用于常规止吐药无效或不能耐受常规止吐药不良反 应的病人。昂丹司琼除了用于止吐药外， 还可用于治疗焦虑症， 而且与地西泮 ( 安定 ) 相比 无症状反跳现象。昂丹司琼在临床上还用于治疗类癌综合征、 肠易激综合征 (IBS)、 帕金森 病的幻觉症、 胆汁郁积性瘙痒、 精神分裂症、 老年记忆障碍和酒精成瘾等疾病。昂丹司琼不 良反应较少， 只有极个别病人出现过敏反应。
N- 烷基取代四氢咔唑酮衍生物 (I) 作为合成昂丹司琼的中间体， 其合成方法具有 重要的应用价值。
目前， 关于 N- 烷基取代四氢咔唑酮衍生物的化学合成， 其通常的策略是先合成 N- 未取代四氢咔唑酮衍生物 ( 以苯肼衍生物或 3-(2 卤代苯胺 ) 环己 -2- 烯酮化合物为原 料通过 Fischer 合成法或 Heck 反应合成 )， 然后再对氮进行烷基化。有关四氢咔唑酮及其 衍生物的合成例举如下 ：
[1]Kukushkin， S.Yu. ； Ivanov， P.Yu. ； Alekseeva， L.M. ； Levina， V.I. ； Kobrakov， K.I. ； Grigor’ ev， N.B. ； Granik， V.G.Russ.Chem.Bull.2005， 54， 1887.
[2]Czeskis， B.A. ； Wheeler， W.J.J.Labelled Compd.Radiopharm.2005， 48， 407.
[3]Li， X. ； Vince， R.Bioorg.Med.Chem.2006， 14， 2942.
[4]Romeo， G. ； Materia， L. ； Pittala， V. ； Modica， M. ； Salerno， L. ； Siracusa， M. ； Russo， F. ； Minneman， K.P.Bioorg.Med.Chem.2006， 14， 5211.
[5]Sorensen， U.S. ； Pombo-Villar， E.HeIv.Chim.Acta 2004， 87， 82.
[6]Onsinet ， R. ； Chassaing， G. ； Vaissermann ， J. ； Lavielle， S.Eur.J.Med. Chem.2000， 35， 83.
[7]Yan， S. ； Wu， H. ； Wu， N. ； Jiang， Y.Synlett.2007， 2699.
[8]Chen， L.-C. ； Yang， S.-C. ； Wang， H.-M.Synthesis 1995， 385.
[9]Edmondson， S.D. ； Mastracchio， A. ； Parmee， E.R.Org.Lett.2000， 2， 1109.
[10]Osuka， A. ； Mori， Y. ； Suzuki， H.Chem.Lett.1982， 2031.
[11]Bartlett， M.F. ； Dickel， D.F. ； Taylor， W.I.J.Am.Chem.Soc.1958， 80， 126.
[12]Oikawa， Y. ； Yonemitsu， O.J.Org.Chem.1977， 42， 1213.
[13]Sissouma， D. ； Collet， S.C. ； Guingant， A.Y.Synlett.2004， 2612.
[14]Scott， T.L. ； Soderberg， B.C.G.Tetrahedron 2003， 59， 6323.
[15]Scott ，T.L. ； Yu ，X. ； Gorugantula ，S.P. ； Carrero-Martinez ，G. ； Soederberg， B.C.G.Tetrahedron 2006， 62， 10835.
[16]Kawai， H. ； Nagasu， T. ； Takeda， T. ； Fujiwara， K. ； Tsuji， T. ； Ohkita， M. ； Nishida， J. ； Suzuki， T.Tetrahedron Lett.1975， 45， 4533.
[ 1 7 ] T i e t c h e u ，C . ； G a r c i a ，C . ； G a r d e t t e ，D . ； D u g a t ，D . ； Gramain， J.J.Heterocycl.Chem.2002， 39， 965.
[18]Iida， H. ； Yuasa， Y. ； Kibayashi， C.J.Org.Chem.1980， 45， 2938.
[19]José ，G.R. ； Celestina ，V. ； Carmen ，E.C. ； Martin ，M.R.J.Chem. Crystallogr.1995， 25， 249.
[20]Kudzma， L.V.Synthesis 2003， 11， 1661.
[21]Giuseppe， R. ； Luisa， M. ； Valeria， P. ； Maria， M. ； Loredana， S. ； Mariangela， S. ； Filippo， R. ； Kenneth， P.M.Bioorg.Med.Chem.2006， 14， 5211.
[22]Sebastian， W. ； Souvik， R. ； Julia， J.N. ； Thomas， D. ； Frank， G.Angew.Chem. Int.Ed.2008， 47， 7230.
然而， 所有这些合成方法中， 尚未见先对 3- 芳胺环己 -2- 烯酮化合物进行氮烷基 化， 然后再发生分子内环合， 即以氮取代苯胺环己 -2- 烯酮化合物为原料， 在醋酸钯和氧气 2 2 的条件下将芳环 sp 碳与环己 -2- 烯酮羰基 α 位 sp 碳原子的氧化键连来获得 N- 烷基取 代四氢咔唑酮衍生物 (I) 的报道。发明内容
本发明的目的是提供一种 N- 烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法。
本发明的技术方案概述如下 ：
1. 一种 N- 烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法， 其特征是包括如下步骤 ：
(a) 以苯胺衍生物 (III) 和 1， 3- 环己二酮 (IV) 为起始原料， 以醋酸为溶剂， 在 30 ～ 70℃的条件下， 通过脱水缩合得到中间体化合物 (V) ；
(b) 将化合物 (V) 溶解在 N， N- 二甲基甲酰胺中， 然后在冰水浴下加入氢化钠， 室 2 温搅拌 1-2 小时， 再在室温下缓慢滴加卤代烷 R X， 生成 N- 烷基取代苯胺环己 -2- 烯酮化合 物 (II) ；
(c) 将 N- 烷基取代苯胺环己 -2- 烯酮化合物 (II) 溶于干燥无水的冰醋酸溶剂中， 然后一次性加入醋酸钯， 在 100-120℃下， 通入氧气流， 在醋酸钯和氧气作用下发生芳环的 2 2 sp 碳与环己 -2- 烯酮羰基 α 位 sp 碳原子的氧化键连获得 N- 烷基取代四氢咔唑酮衍生物 (I)， 将醋酸旋转蒸干后经柱层析分离或重结晶后得到 N- 烷基取代四氢咔唑酮衍生物 (I) 精品 ；
反应方程式为 ：
反应方程式中 R1 为氟原子、 氯原子、 溴原子、 甲氧基、 甲基、 硝基、 三氟甲基或氢原 R2 为甲基、 苄基。 本发明具有操作简单， 收率较高， 苯环取代类型较多等优点。子；
具体实施方式
本发明 N- 烷基取代四氢咔唑酮衍生物 (I) 的合成方法的总反应方程式为 ：
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例 1 ：
(a)3- 苯胺基环己 -2- 烯酮 (V-1) 的制备 ：
向装有磁力搅拌 250mL 干燥圆底烧瓶中加苯胺 (4.00g， 43.0mmol)， 加入 80mL 的 冰醋酸， 再向此溶液中分批加入 1， 3- 环己二酮 (IV)(4.81g， 43.0mmol) ； 将此反应液在 40℃ 下不断搅拌， TLC 检测反应至完全 ( 约 2 小时 ) ； 反应液冷却至室温后， 将醋酸旋转蒸干， 再用乙酸乙酯 (100mL×3) 萃取， 饱和食盐水洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩 得到固体。粗产品用少量乙酸乙酯洗涤多次得到黄色固体化合物 3- 苯胺基环己 -2- 烯酮 (V-1)6.64g， 产率 81％； 熔点 ： 180-182℃； 文献值 ： 181-182℃ (Naringrekar， V.H. ； Stella，
V.J.J.Pharm.Sci.1990， 79， 138.)。
(b)3-[ 甲基 ( 苯基 ) 胺基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-1) 的制备 ：
向 装 有 磁 力 搅 拌 100mL 干 燥 圆 底 烧 瓶 中 加 3- 苯 胺 基 环 己 -2- 烯 酮 (1.51g， 8.0mmol)， 加入 50mL 干燥的 N， N- 二甲基甲酰胺溶剂， 待原料完全溶解后， 在冰水浴下向此 溶液中分批加入氢化钠 (0.48g， 20.0mmol) ； 将此反应液在室温下搅拌 1 小时。在室温搅 拌下再向此溶液中加碘甲烷 (2.84g， 20.0mmol)， TLC 检测反应至完全， 将 N， N- 二甲基甲酰 胺旋转蒸干， 再用乙酸乙酯 (100mL×3) 萃取， 饱和食盐水洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干 燥， 减压浓缩得到黄色固体 ； 粗产品用少量乙酸乙酯洗涤多次， 得到白色固体化合物 3-[ 甲 基 ( 苯基 ) 胺基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-1)1.62g， 产率 81％ ； 熔点 ： 74-76℃。 1
H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ7.38(t， J ＝ 7.4Hz， 2H)， 7.28(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.10(d， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 5.29(s， 1H)， 3.21(s， 3H)， 2.27(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 2.19(t， J＝ 6.0Hz， 2H)， 1.89-1.84(m， 2H).
(c)9- 甲基 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-1) 的制备 ：
向装有磁力搅拌 50mL 干燥的三口圆底烧瓶中加入 3-[ 甲基 ( 苯基 ) 胺基 ] 环 己 -2- 烯酮 (II-1)(0.20g， 10mmol) 加入到， 然后加入 10mL 干燥的冰醋酸， 待原料完全溶解 后， 在搅拌下加入醋酸钯 (22mg， 1mmol) 并通入氧气流 ； 将此反应液由室温逐渐的升至 100 度， TLC 检测反应至完全， 将醋酸旋转蒸干， 得粗品。粗产品用经柱层析分离得到白色固体 9- 甲基 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-1)0.16g， 产率 81 ％ ； 熔点 ： 195-196 ℃ ； 文献 值： 195-196℃ (Kudzma， L.V.Synthesis 2003， 11， 1661.)。 1
H NMR(CDCl3， 400MHz) ： δ 8.29-8.25(m ， 1H) ， 7.35-7.29(m ， 3H) ， 3.74(s ， 3H) ， 2.97(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 2.64(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 2.32-2.25(m， 2H).
实施例 2 ：
(a)3-(4- 溴苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-2) 的制备 ：
以 4- 溴苯胺为原料按照实施例 1(a) 的方法制备 3-(4- 溴苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-2)。棕色固体， 产率 95 ％ ； 熔点 ： 181-184 ℃ ； 文献值 ： 184-185.5 ℃ (Zhuo， J.-C.Magn. Reson.Chem.1997， 35， 311.)。
(b)3-[ 甲基 -(4- 溴苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-2) 的制备 ：
以 3-(4- 溴苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-2) 为原料按照实施例 1(b) 的方法制备 3-[ 甲基 -(4- 溴苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-2)。 黄色固体， 产率 77％； 熔点 ： 160-162℃。 1
H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ7.53(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.02(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 5.30(s， 1H)， 3.21(s， 3H)， 2.30(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 2.20(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 1.93-1.87(m， 2H)
(c)9- 甲基 -6- 溴 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-2) 的制备
以 3-[ 甲基 -(4- 溴苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-2) 为原料按照实施例 1(c) 的方法制备 9- 甲基 -6- 溴 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-2)。棕色固体， 产率 79％； 熔点 ： 230-231℃。 1
H NMR(CDCl3， 400MHz) ： δ8.42(s， 1H)， 7.38(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.18(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 3.71(s， 3H)， 2.95(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 2.59(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 2.31-2.25(m， 2H).实施例 3 ：
(a)3-(4- 甲氧基苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-3) 的制备 ：
以 4- 甲氧基苯胺为原料按照实施例 1(a) 的方法制备 3-(4- 甲氧基苯胺基 ) 环 己 -2- 烯酮 (V-3)。棕色固体， 产率 90％ ； 熔点 ： 161-164℃ ； 文献值 ： 163-165℃ (Chen， Y. ； Ju， T. ； Wang， J.W. ； Yu， W.Q. ； Du， Y.F. ； Zhao， K.Synlett 2010， 2， 231.)。
(b)3-[ 甲基 -(4- 甲氧基苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-3) 的制备 ：
以 3-(4- 甲氧基苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-3) 为原料按照实施例 1(b) 的方法制 备 3-[ 甲基 -(4- 甲氧基苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-3)。白色固体， 产率 79％ ； 熔点 ： 99-100℃。 1
H NMR(CDCl3， 400MHz) ： δ7.00(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 6.85(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 5.23(s， 1H)， 3.77(s， 3H)， 3.15(s， 3H)， 2.24(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 2.14(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 1.86-1.80(m， 2H).
(c)9- 甲基 -6- 甲氧基 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-3) 的制备
以 3-[ 甲基 -(4- 甲氧基苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-3) 为原料按照实施例 1(c) 的方法制备 9- 甲基 -6- 甲氧基 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-3)。白色固体， 产 率 83 ％ ； 熔点 ： 148-150 ℃， 文献值 ： 146-148 ℃ (Joseph， D. ； Martarello， L. ； Kirsch， G.J.Chem.Res-M 1995， 11， 2557.) H NMR(CDCl3， 400MHz) ： δ7.75(s， 1H)， 7.18(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 3.89(s， 3H)， 3.67(s， 3H)， 2.90(m， 2H)， 2.56(m， 2H)， 2.25-2.24(m， 2H).
实施例 4 ：
(a)3-(4- 氯苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-4) 的制备 ：
以 4- 氯苯胺为原料按照实施例 1(a) 的方法制备 3-(4- 氯苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-4)。黄色固体， 产率 84％； 熔点 ： 187-188℃； 文献值 ： 188-190℃ (Gholap， A.R. ； Chakor， N.S. ； Daniel， T. ； Lahoti， R.J. ； Srinivasan， K.V.J.Mol.Cata.A ： Chem.2006， 245， 37.)。
(b)3-[ 甲基 -(4- 氯苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-4) 的制备 ：
以 3-(4- 氯苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-4) 为原料按照实施例 1(b) 的方法制备 3-[ 甲基 -(4- 氯苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-4)。 白色固体， 产率 55％； 熔点 ： 157-158℃。 1
H NMR(CDCl3， 400MHz) ： δ 7.53-7.46(m ， 2H) ， 7.33-7.27(m ， 2H) ， 5.04(s ， 1H) ， 3.17(s， 3H)， 2.23(t， J ＝ 6.1Hz， 2H)， 2.10(t， J ＝ 6.5Hz， 2H)， 1.86-1.71(m， 2H).
(c)9- 甲基 -6- 氯 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-4) 的制备
以 3-[ 甲基 -(4- 氯苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-4) 为原料按照实施例 1(c) 的方法制备 9- 甲基 -6- 氯 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-4)。白色固体， 产率 62％； 熔点 ： 157-158℃。 1
H NMR(400MHz， DMSO) ： δ8.02(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.16(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 2.99(t， J ＝ 6.1Hz， 2H)， 2.47-2.39(m， 2H)， 2.15(m， 2H).
实施例 5 ：
(a)3-(4- 甲基苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-5) 的制备 ：
以 4- 甲 基 苯 胺 为 原 料 按 照 实 施 例 1(a) 的 方 法 制 备 3-(4- 甲 基 苯 胺 基 ) 环 己 -2- 烯酮 (V-5)。棕色固体， 产率 96％ ； 熔点 ： 136-137℃ ； 文献值 ： 138-139℃ (Chen， Y. ；
7Ju， T. ； Wang， J.W. ； Yu， W.Q. ； Du， Y.F. ； Zhao， K.Synlett 2010， 2， 231.)。
(b)3-[ 甲基 -(4- 甲基苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-5) 的制备 ：
以 3-(4- 甲基苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-5) 为原料按照实施例 1(b) 的方法制备 3-[ 甲基 -(4- 甲基苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-5)。无色液体， 产率 72％。 1
H NMR(CDCl3， 400MHz) ： δ7.16(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 6.97(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 5.26(s， 1H)， 3.17(s， 3H)， 2.33(s， 3H)， 2.26(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 2.17(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 1.87-1.81(m， 2H).
(c)6， 9- 二甲基 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-5) 的制备
以 3-[ 甲基 -(4- 甲基苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-5) 为原料按照实施例 1(c) 的方法制备 6， 9- 二甲基 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-5)。白色固体， 产率 85％； 熔 点： 166-168℃。 1
H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ8.08(s， 1H)， 7.20(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.11(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.69(s， 3H)， 2.93(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 2.59(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 2.29-2.23(m， 2H).
实施例 6 ： (a)3-(4- 硝基苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-6) 的制备 ：
以 4- 硝 基 苯 胺 为 原 料 按 照 实 施 例 1(a) 的 方 法 制 备 3-(4- 硝 基 苯 胺 基 ) 环 己 -2- 烯酮 (V-6)。黄色固体， 产率 80％； 熔点 ： 177-179℃； 文献值 ： 176-178℃ (Xu， S.-L. ； Li， J.-H. ； Li， C.-P.Synlett 2009， 5， 818.)。
(b)3-[ 甲基 -(4- 硝基苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-6) 的制备 ：
以 3-(4- 硝基苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-6) 为原料按照实施例 1(b) 的方法制备 3-[ 甲基 -(4- 硝基苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-6)。黄色液体， 产率 84％。 1
H NMR(CDCl3， 400MHz) ： δ8.27(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.30(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 5.40(s， 1H)， 3.30(s， 3H)， 2.338(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 2.29(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 1.97-1.91(m， 2H).
(c)9- 甲基 -6- 硝基 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-6) 的制备
以 3-[ 甲基 -(4- 硝基苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-6) 为原料按照实施例 1(c) 的方法制备 9- 甲基 -6- 硝基 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-6)。 黄色固体， 产率 65％； 熔点 ： 235-236℃。 1
H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ8.91(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 8.03(dd， J ＝ 8.4Hz， J ＝ 1.8Hz， 1H)， 7.26(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 3.75(s， 3H)， 2.96(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 2.58(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 2.32-2.26(m， 2H).
实施例 7 ：
(a)3-(3- 氟苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-7) 的制备 ：
以 3- 氟苯胺为原料按照实施例 1(a) 的方法制备 3-(3- 氟苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-7)。棕色固体， 产率 86 ％ ； 熔点 ： 174-176 ℃ ； 文献值 ： 175-177.3 ℃ (Zhuo， J.-C.Magn. Reson.Chem.1997， 35， 311.)
(b)3-[ 甲基 -(3- 氟苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-7) 的制备 ：
以 3-(3- 氟苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-7) 为原料按照实施例 1(b) 的方法制备
3-[ 甲基 -(3- 氟苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-7)。 白色固体， 产率 75％； 熔点 ： 101-102℃。 1
H NMR(CDCl 3， 400MHz) ： δ7.61-7.36(m， 1H)， 7.32-7.03(m， 3H)， 5.07(d， J ＝ 3.7Hz， 1H)， 3.19(d， J ＝ 3.6Hz， 3H)， 2.26(s， 2H)， 2.17(s， 2H)， 1.80(s， 2H).
(c)9- 甲基 -5- 氟 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-7) 和 9- 甲基 -7- 氟 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-7) 的制备
以 3-[ 甲基 -(3- 氟苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-7) 为原料按照实施例 1(c) 的 方法制备出 9- 甲基 -5- 氟 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-7a)。棕色固体， 产率 30％； 熔点 ： 174-176℃。 1
H NMR(400MHz， DMSO) ： δ7.95(dd， J ＝ 8.6， 5.6Hz， 1H)， 7.46(dd， J ＝ 10.1Hz， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 7.10-6.99(m， 1H)， 3.71(s， 3H)， 2.98(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 2.45-2.39(m， 2H)， 2.21-2.07(m， 2H).
同时制备得到 9- 甲基 -7- 氟 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-7b)。白色固 体， 产率 39％ ； 熔点 ： 188-189℃。 1
H NMR(400MHz， DMSO) ： δ7.37(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.23(td， J ＝ 8.0Hz， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 6.94(dd， J ＝ 10.5Hz， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 3.74(s， 3H)， 2.99(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 2.47-2.39(m， 2H)， 2.19-2.05(m， 2H).
实施例 8 ：
(a)3-(3- 三氟甲基苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-8) 的制备 ：
以 3- 三氟甲基苯胺为原料按照实施例 1(a) 的方法制备 3-(3- 三氟甲基苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-7)。棕色固体， 产率 75％ ； 熔点 ： 155-156℃ ； 文献值 ： 158℃ (Jirkovsky， I.Can.J.Chem.1974， 52， 55.)。
(b)3-[ 甲基 -(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-8) 的制备 ：
以 3-(3- 三氟甲基苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-8) 为原料按照实施例 1(b) 的方法 制备 3-[ 甲基 -(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-8)。棕色固体， 产率 70％； 熔 点： 75-76℃。 1
H NMR(400MHz， DMSO) ： δ7.68(dd， J ＝ 7.5Hz， J ＝ 5.6Hz， 3H)， 7.63-7.56(m， 1H)， 5.06(s， 1H)， 3.23(s， 3H)， 2.25(t， J ＝ 6.1Hz， 2H)， 2.12(t， J ＝ 6.5Hz， 2H)， 1.89-1.72(m， 2H).
(c)9- 甲基 -7- 三氟甲基 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-8) 的制备
以 3-[ 甲基 -(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-8) 为原料按照实施例 1(c) 的方法制备出 9- 甲基 -7- 三氟甲基 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-8)。白色固 体， 产率 55％ ； 熔点 ： 206-207℃。 1
H NMR(400MHz， DMSO) ： δ8.16(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.98(s， 1H)， 7.51(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 3.82(s， 3H)， 3.04(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 2.49-2.42(m， 2H)， 2.21-2.10(m， 2H).
实施例 9 ：
(a)3-(2， 4- 二氟苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-9) 的制备 ：
以 2， 4- 二氟苯胺为原料按照实施例 1(a) 的方法制备 3-(2， 4- 二氟苯胺基 ) 环 己 -2- 烯酮 (V-9)。黄色固体， 产率 74％ ； 熔点 ： 175-179℃ ； 文献值 ： 176-179℃ (Chen， Y. ； Ju， T. ； Wang， J.W. ； Yu， W.Q. ； Du， Y.F. ； Zhao， K.Synlett 2010， 2， 231.)。(b)3-[ 甲基 -(2， 4- 二氟苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-9) 的制备 ：
以 3-(2， 4- 二氟苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-9) 为原料按照实施例 1(b) 的方法制 备 3-[ 甲基 -(2， 4- 二氟苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-9)。白色固体， 产率 75％ ； 熔点 ： 133-134℃。 1
H NMR(CDCl3， 400MHz) ： δ 7.19-7.13(m ， 1H) ， 6.94-6.88(m ， 2H) ， 5.29(s ， 1H) ， 3.16(s， 3H)， 2.29(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 2.16(s， 2H)， 1.94-1.87(m， 2H).
(c)9- 甲基 -6， 8- 二氟 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-9) 的制备
以 3-[ 甲基 -(2， 4- 二氟苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-9) 为原料按照实施例 1(c) 的方法制备出 9- 甲基 -6， 8- 二氟 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-9)。棕色固体， 产率 63％ ； 熔点 ： 141-143℃。 1
H NMR(400MHz， DMSO) ： δ7.52(dd， J ＝ 8.9Hz， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 7.10(ddd， J＝ 12.4Hz， J ＝ 9.8Hz， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 3.87(d， J ＝ 1.6Hz， 3H)， 2.98(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 2.48-2.39(m， 2H)， 2.21-2.07(m， 2H).
实施例 10 ：
(a)3-(3- 硝基苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-10) 的制备 ： 以 3- 硝 基 苯 胺 为 原 料 按 照 实 施 例 1(a) 的 方 法 制 备 3-(3- 硝 基 苯 胺 基 ) 环 己 -2- 烯酮 (V-10)。 黄色固体， 产率 84％； 熔点 ： 165-169℃； 文献值 ： 169.7-170.8℃ (Zhuo， J.-C.Magn.Reson.Chem.1997， 35， 311.)。
(b)3-[ 苄基 -3-( 硝基苯基 ) 胺基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-10) 的制备 ：
向装有磁力搅拌 100mL 干燥圆底烧瓶中加 3-(3- 硝基苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-10)(1.85g， 8.0mmol)， 加入 50mL 干燥的 N， N- 二甲基甲酰胺溶剂， 待原料完全溶解后， 在冰水浴下向此溶液中分批加入氢化钠 (0.48g， 20.0mmol) ； 将此反应液在室温下搅拌 1 小时。在室温搅拌下再向此溶液中加入苄氯 (2.53g， 20.0mmol)， TLC 检测反应至完全， 将 N， N- 二甲基甲酰胺旋转蒸干， 再用乙酸乙酯 (100mL×3) 萃取， 饱和食盐水洗涤， 合并有机 相， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得粗品 ； 粗产品用经柱层析分离得到橙色液体化合物 3-[ 苄 基 -3-( 硝基苯基 ) 胺基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-10)2.26g， 产率 88％。 1
H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ8.13-8.10(m， 1H)， 8.02-8.12(t， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.53(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.48-7.45(m， 1H)， 7.33-7.23(m， 3H)， 7.18-7.16(m， 2H)， 5.36(s， 1H)， 4.86(s， 2H)， 2.37(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 2.32(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 2.00-1.93(m， 2H).
(c)9- 苄基 -7- 硝基 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-10) 的制备 ：
以 3-[ 苄基 -3-( 硝基苯基 ) 胺基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-10) 为原料按照实施例 1(c) 的方法制备 9- 苄基 -7- 硝基 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-10)。黄色固体， 产 率 61％ ； 熔点 ： 134-136℃。 1
H NMR(CDCl3， 400MHz) ： 8.39(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.26(s， 1H)， 8.19(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.37-7.34(m， 3H)， 7.05(d， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 5.45(s， 1H)， 2.97(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 2.64(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 2.33-2.27(m， 2H).
实施例 11 ：
(a)3-(3， 4- 二甲基苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-11) 的制备 ：
以 3， 4- 二甲基苯胺为原料按照实施例 1(a) 的方法制备 3-(3， 4- 二甲基苯胺基 )
环己 -2- 烯酮 (V-11)。红色固体， 产率 92％ ； 熔点 ： 165-167℃ ； 文献值 ： 165-169℃ (Chen， Y. ； Ju， T. ； Wang， J.W. ； Yu， W.Q. ； Du， Y.F. ； Zhao， K.Synlett 2010， 2， 231.)。
(b)3-[ 苄基 -(3， 4- 二甲基苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-11) 的制备 ：
以 3-(3， 4- 二甲基苯胺基 ) 环己 -2- 烯酮 (V-11) 为原料按照实施例 10(b) 的方法 制备 3-[ 苄基 -(3， 4- 二甲基苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-11)。白色固体， 产率 71％ ； 熔点 ： 112-114℃。 1
H NMR(CDCl3， 400MHz) ： 7.32-7.20(m， 5H)， 7.09(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.92-6.84(m， 2H)， 5.35(s， 1H)， 4.80(s， 2H)， 2.32-2.27(m， 4H)， 2.23(s， 3H)， 2.22(s， 3H)， 1.94-1.88(m， 2H).
(c)9- 苄基 -6， 7- 二甲基 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-11) 的制备 ：
以 3-[ 苄基 -(3， 4- 二甲基苯基 ) 氨基 ] 环己 -2- 烯酮 (II-10) 为原料按照实施 例 1(c) 的方法制备 9- 苄基 -6， 7- 二甲基 -2， 3- 二氢 -1H- 咔唑 -4(9H)- 酮 (I-10)。白色 固体， 产率 77％ ； 熔点 ： 175-176℃。 1
H NMR(400MHz， DMSO) ： δ7.81(s， 1H)， 7.36-7.29(m， 3H)， 7.26(dd， J ＝ 8.6Hz， J ＝ 5.9Hz， 2H)， 7.10(d， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 5.44(s， 2H)， 2.92(t， J ＝ 6.1Hz， 2H)， 2.43(t， J＝ 6.4Hz， 2H)， 2.28(d， J ＝ 5.4Hz， 6H)， 2.18-2.02(m， 2H).
以上所述， 仅是本发明的部分实施例而已， 并非对本发明做任何形式上的限制， 凡 是依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改， 等同变化与修饰， 均属于本 发明技术方案范围内。11