一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法.pdf

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1、10申请公布号CN101948476A43申请公布日20110119CN101948476ACN101948476A21申请号201010285979322申请日20100919C07D501/36200601C07D501/04200601C07D501/1220060171申请人苏州致君万庆药业有限公司地址215415江苏省太仓市富豪经济开发区72发明人史利军孙元强潘一凯赵申喆54发明名称一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法57摘要本发明公开一种头孢替安盐和头孢替胺酯盐酸盐的制备、纯化方法，该方法是采用头孢替安和酸式碳酸盐反应制备得到头孢替安盐；制备并纯化的1碘化乙基环己基碳酸酯与头孢替安盐反应。

2、制备得到头孢替安酯。所得头孢替安酯经盐酸化、纯化后制备得到头孢替安酯盐酸盐。本发明的制备方法，制备过程简单，其纯化部分采用混合溶剂进行萃取、结晶相结合，同时在易色变步骤中加入水溶性还原剂，得到了纯度高、收率高、颜色好的成品。本发明方法制备所得头孢替安酯盐酸盐纯度大于985，收率大于95。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书8页CN101948478A1/2页21一种如式V的头孢替安盐的制备方法，其特征在于包括头孢替安和酸式碳酸盐反应生成所述的头孢替安盐的步骤其中M为NA、K等。2根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的酸式碳酸盐选自KHCO3。

3、、NAHCO3等常用的酸式碳酸盐；优选所述的酸式碳酸盐与头孢替安的摩尔比为头孢替安酸式碳酸盐112。3根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于头孢替安和酸式碳酸盐进行反应的反应溶剂可选择水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂，优选水、丙酮、乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂，最优选丙酮和水的混合溶剂，尤其是水丙酮体积比为115、优选123的混合溶剂。4一种如式III的头孢替安酯盐酸盐的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤11碘化乙基环己基碳酸酯的制备；2如权利要求13所述的方法制备得到头孢替安盐；3将步骤1制备所得1碘化乙基环己基碳酸酯和步骤2制备所得头孢替安盐发生。

4、酯化反应生成头孢替胺酯。5根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于还包括如下步骤4步骤3的酯化反应结束后，向反应液中加入还原剂水溶液/有机溶剂混合溶剂，萃取后保留有机溶剂层；向该有机溶剂层中加入盐酸水溶液，萃取后收集盐酸层；然后用权利要求书CN101948476ACN101948478A2/2页3有机溶剂萃取盐酸层，收集有机层萃取液。5将步骤4得到的有机层萃取液加入到结晶溶剂中进行结晶，得到结晶悬浊液；6步骤5所得结晶悬浊液经洗涤、过滤、干燥等手段处理后得到头孢替安酯盐酸盐。6根据权利要求45所述制备方法，其特征在于所述步骤1中，1碘化乙基环己基碳酸酯的纯化过程中采用水溶性还原剂；优选所述的还。

5、原剂可选择硫代硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等中的一种或几种的混合。7根据权利要求46所述制备方法，其特征在于所述步骤4中，所述有机溶剂可选择乙酸乙酯，丙酮、乙腈、异丙醇，二氯甲烷中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙酸乙酯；所述的还原剂水溶液可选择硫代硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等中的一种或几种的混合的水溶液，优选水溶液浓度为011G/L，更优选0407G/L；所述盐酸溶液萃取，选择萃取溶液PH为14、优选23。8根据权利要求47所述制备方法，其特征在于所述步骤4中，用有机溶剂萃取盐酸层之前采用碱液将酸性头孢替安酯盐酸溶液洗涤至弱碱性后，将头孢替安酯萃取到有机溶剂中；优选碱液可用氨水、氢氧化钠、。

6、氢氧化钾、碳酸氢钠中的一种或一种以上的混合碱液；优选萃取溶液PH为714、优选89。9根据权利要求48所述制备方法，其特征在于所述步骤5中，所述的结晶溶剂可以选择乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂；头孢替安酯萃取液与结晶溶剂用量体积比为115、优选123；优选头孢替安酯萃取液经渗滤膜除杂、并浓缩后加入到结晶溶剂中搅拌结晶；优选结晶溶液浓缩后静置深度结晶；更优选结晶溶液减压浓缩至总体积的3080，优选5060；更优选静置深度结晶温度1020，优选55，结晶时间230H，优选1。

7、015H。10根据权利要求49所述制备方法，其特征在于所述步骤6中，步骤5所得头孢替安酯盐酸盐结晶悬浊液过滤所得滤饼可采用HCL溶解到结晶溶剂中形成的酸性结晶溶剂进行洗涤；优选结晶溶剂可以选择乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂；优选所述的HCL溶解到结晶溶剂中形成HCL/结晶溶剂的混合溶液，其中HCL浓度为1020重量百分比，优选1317。权利要求书CN101948476ACN101948478A1/8页4一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法技术领域0001本发明涉及头孢替安酯的。

8、制备，尤其涉及一种头孢替安酯盐酸盐的制备及纯化方法，属药物抗生素领域。背景技术0002头孢替安CTM为第二代头孢菌素，其结构式如式I所示，头孢替安酯化可得到头孢替安酯CEFOTIAMHEXETIL，其结构式如式II所示。00030004头孢替安酯可制成口服抗生素，该口服抗生素自身并无抗菌作用，是口服后在肠道粘膜迅速水解为头孢替安而被吸收，头孢替安对革兰阳性和阴性菌的抗菌活性与以往口服的头孢菌类相同，而且对内酰胺酶稳定，对临床分离的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎淋球菌、淋球菌、耐氨苄西林淋球菌ABPC、卡他莫拉菌、大肠杆菌、枸椽酸菌属、普罗威登斯菌属、化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎克雷。

9、伯杆菌、奇异变形杆菌、流行性感冒嗜血杆菌等多种细菌均有较强的抗菌活性，MIC比头胞氨苄、头孢克罗低。0005头孢替安酯稳定性差，因此在制备和使用时都是采用头孢替安酯盐酸盐CEFOTIAMHEXETILHYDROCHLORIDE，头孢替安酯盐酸盐的结构式如式III所示。0006说明书CN101948476ACN101948478A2/8页50007文献THEJOURNALOFANTIDIOTICSVOLXXXIXNO9，1986中给出一种通过头孢替安钾和碳酸1碘乙酯环己酯在DMF中反应制备头孢替安酯的方法，但该制备方法的收率低，且得到的副产品尤其异构体2相对较高，大于日本药典规定的标准2。000。

10、8文献THEJOURNALOFANTIDIOTICSVOLXLNO1，1986中也给出一种通过头孢替安钾和碳酸1碘乙酯环己酯在DMF中反应制备头孢替安酯的方法，而且能够控制副产物尤其异构体2的含量，但该方法还是存在收率较低的问题收率只有20，且对产品后处理操作复杂并需要过柱处理，不适合工业化大生产。0009文献CN101619069，2010采用头孢替安和醋酸盐在甲醇溶剂中反应制备头孢替安盐，然后在DMF中与碳酸1碘乙酯环己酯反应制备头孢替安酯，并采用优选溶剂二氯甲烷等进行萃取纯化，结晶温度2030。该方法控制副产物含量小于3，但所制得头孢替安酯收率在60左右。同时，采用二氯甲烷进行萃取纯化头。

11、孢替安酯的损失率高达12，还有待提高。0010头孢替安酯制备过程中及产品存在显色现象，如粉色，淡黄色，可通过活性碳JP87277389，CN101619069等方式消色。活性碳等固体的引入增加了工业生产中的分离流程，以及增加了结晶损耗。需要采取可溶性消色试剂，以消除制备过程中的显色因素，以获得纯白色高纯度的结晶产物。发明内容0011本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种采用头孢替安制备高纯度、高收率、低异构体头孢替安酯盐酸盐的方法，该方法简单易行、适用于产业化。0012本发明的上述目的是通过如下方案予以实现的0013本发明提供一种如式V的头孢替安盐的制备方法，其特征在于包括头孢替安和酸式。

12、碳酸盐反应生成所述的头孢替安盐的步骤0014说明书CN101948476ACN101948478A3/8页60015其中M为NA、K等。0016其中，上述所述的制备方法，其特征在于所述的酸式碳酸盐选自KHCO3、NAHCO3等常用的酸式碳酸盐。0017作为优选，上述所述的制备方法，其中所述的酸式碳酸盐与头孢替安的摩尔比为头孢替安酸式碳酸盐112。0018其中，上述所述的制备方法，其特征在于头孢替安和酸式碳酸盐进行反应的反应溶剂可选择水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂，优选水、丙酮、乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂，最优选丙酮和水的混合溶剂，尤其是水丙酮体积比为115。

13、、优选123的混合溶剂。0019作为本发明又一发明目的，提供一种如式III的头孢替安酯盐酸盐的制备方法，00200021其特征在于该方法包括如下步骤002211碘化乙基环己基碳酸酯的制备；00232如上述所述的头孢替安盐制备方法制备得到头孢替安盐；00243将步骤1制备所得1碘化乙基环己基碳酸酯和步骤2制备所得头孢替安盐发生酯化反应生成头孢替胺酯。0025其中，上述所述头孢替安酯盐酸盐的制备方法，其特征在于还包括如下步骤00264步骤3的酯化反应结束后，向反应液中加入还原剂水溶液/有机溶剂混合溶剂，萃取后保留有机溶剂层；向该有机溶剂层中加入盐酸水溶液，萃取后收集盐酸层；然后说明书CN10194。

14、8476ACN101948478A4/8页7用有机溶剂萃取盐酸层，收集有机层萃取液。00275将步骤4得到的有机层萃取液加入到结晶溶剂中进行结晶，得到结晶悬浊液；00286步骤5所得结晶悬浊液经洗涤、过滤、干燥等手段处理后得到头孢替安酯盐酸盐。0029其中，上述所述头孢替安酯盐酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤1中，1碘化乙基环己基碳酸酯的纯化过程中采用水溶性还原剂；优选所述的还原剂可选择硫代硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等中的一种或几种的混合。0030其中，上述所述头孢替安酯盐酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤4中，所述有机溶剂可选择乙酸乙酯，丙酮、乙腈、异丙醇，二氯甲烷中的一种或一种以上的混。

15、合溶剂，优选乙酸乙酯；所述的还原剂水溶液可选择硫代硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等中的一种或几种的混合的水溶液，优选水溶液浓度为011G/L，更优选0407G/L；所述盐酸溶液萃取，选择萃取溶液PH为14、优选23。0031其中，上述所述头孢替安酯盐酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤4中，用有机溶剂萃取盐酸层之前采用碱液将酸性头孢替安酯盐酸溶液洗涤至弱碱性后，将头孢替安酯萃取到有机溶剂中；优选碱液可用氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠中的一种或一种以上的混合碱液；更优选萃取溶液PH为714、优选89。0032其中，上述所述头孢替安酯盐酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤5中，所述的结晶溶剂可以选择。

16、乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂；头孢替安酯萃取液与结晶溶剂用量体积比为115、优选123；优选头孢替安酯萃取液经渗滤膜除杂、并浓缩后加入到结晶溶剂中搅拌结晶；优选结晶溶液浓缩后静置深度结晶；更优选结晶溶液减压浓缩至总体积的3080，优选5060；更优选静置深度结晶温度1020，优选55，结晶时间230H，优选1015H。0033其中，上述所述头孢替安酯盐酸盐的制备方法，其特征在于所述步骤6中，步骤5所得头孢替安酯盐酸盐结晶悬浊液过滤所得滤饼可采用HCL溶解到结晶溶剂中形。

17、成的酸性结晶溶剂进行洗涤；优选结晶溶剂可以选择乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂；优选所述的HCL溶解到结晶溶剂中形成HCL/结晶溶剂的混合溶液，其中HCL浓度为1020重量百分比，优选1317。0034上述步骤1中，1碘化乙基环己基碳酸酯可采用1氯化乙基环己基碳酸酯或1溴化乙基环己基碳酸酯等制备，1碘化乙基环己基碳酸酯的结构式如式IV所示。00350036上述步骤1中，1碘化乙基环己基碳酸酯的合成采用本领域内已知的技术。本说明书CN101948476ACN10194847。

18、8A5/8页8发明在于1碘化乙基环己基碳酸酯的纯化过程中采用水溶性还原剂，还原剂可选择硫代硫酸盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐等中的一种或几种的混合。0037上述步骤1中，本方法所制得1碘化乙基环己基碳酸酯采用二氯甲烷/水的弱碱性混合溶液进行洗涤，并收集有机层。二氯甲烷/水的弱碱性为水相酸碱性，PH为78。0038上述步骤2中，酸式碳酸盐选择KHCO3，NAHCO3等常用的酸式碳酸盐，与头孢替安反应制备得到相应的头孢替安盐，头孢替安盐的结构式如式V所示，其中M为NA、K等。00390040上述步骤2中，酸式碳酸盐与头孢替安的反应摩尔比为头孢替安酸式碳酸盐1120041上述步骤2中，头孢替安和酸式碳酸盐。

19、进行反应，其反应溶剂可选择水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种或一种以上的混合溶剂，优选水、丙酮、乙腈中的一种或一种以上的混合溶剂，最优选丙酮和水的混合溶剂。具体操作为酸式碳酸盐溶解于混合溶剂中；将头孢替安缓慢溶解于酸式碳酸盐混合溶剂中进行反应，制备得到头孢替安盐。0042上述步骤2中，头孢替安盐和反应溶剂的用量比为1013，优选112质量体积。0043上述步骤2中，混合溶剂配比典型例为水丙酮体积比115，优选123。0044上述步骤2中，所述反应的温度可选择1050，优选1030。反应时间10MIN3H，优选3050MIN。0045上述步骤2中，反应结束后，将生成的头孢替安盐混合溶液静。

20、置分层30MIN。下层头孢替安盐分离后用DMA或DMF溶解，溶解温度060，优选3040。0046上述步骤3中，头孢替安盐和1碘化乙基环己基碳酸酯发生酯化反应，该酯化反应采用的反应溶剂可选择N，N二甲基甲酰胺DMF，N，N二甲基乙酰胺DMA，二氯甲烷中的一种或一种以上的混合溶剂。具体操作为步骤1中1碘化乙基环己基碳酸酯有机溶剂溶液向步骤2中头孢替安盐DMA或DMF溶液中快速加入。搅拌至反应结束。0047上述步骤3中，酯化反应的温度为1510，优选105，反应时间为560MIN，优选1525MIN，酯化反应的产物即为头孢替安酯。0048上述步骤4中，酯化反应结束后，向反应液中加入还原剂水溶液/有。

21、机溶剂混合溶剂，将酯化反应生成的头孢替安酯从反应液中萃取到有机溶剂中，然后再用盐酸将头孢说明书CN101948476ACN101948478A6/8页9替安酯从有机溶剂层中萃取出来，萃取到盐酸层中；所述有机溶剂可选择乙酸乙酯，丙酮、乙腈、异丙醇，二氯甲烷中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙酸乙酯。还原剂水溶液将消除萃取过程中的色变因素，还原剂水溶液可选择硫代硫酸盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐等中的一种或几种的混合的水溶液，水溶液浓度为011G/L，优选0407G/L。所述盐酸溶液洗涤并萃取，选择萃取溶液PH为14，优选23以下会得到更好的萃取效果。0049上述步骤4中，可采用碱液将酸性头孢替安酯盐酸。

22、溶液洗涤至弱碱性，头孢替安酯盐酸盐又变为脂溶性的头孢替安酯，可萃取到有机溶剂中。碱液可用氨水，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠中的一种或一种以上的混合碱液，选择萃取溶液PH为714，优选89。0050在上述步骤1、4中，反应产物纯化用溶剂中加入少量水溶性还原剂，可以消除产物显色现象，并最终获得纯白色的结晶产物。还原剂可选择硫代硫酸盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐等中的一种或几种的混合。还原剂浓度以满足消除显色现象为宜，浓度为011G/L。0051在上述步骤5中，头孢替安酯萃取液经过5UM渗滤膜除杂，并浓缩至总体积的15后加入到结晶溶剂中，搅拌结晶并静置深度结晶后获得头孢替安酯悬混液。0052在上述步骤5中。

23、，结晶溶剂可以选择乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙腈、异丙醇、甲醇、丙酮等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂。头孢替安酯萃取液与结晶溶剂用量体积比为115，优选123。0053在上述步骤5中，搅拌结晶温度1020，优选55，结晶时间10MIN2H，优选6090MIN。0054在上述步骤5中，结晶溶液浓缩后静置深度结晶，结晶溶液减压浓缩至总体积的3080，优选5060。静置深度结晶温度1020，优选55，结晶时间230H，优选1015H。0055在上述步骤6中，头孢替安酯盐酸盐悬混液过滤得到滤饼，用步骤5所用结晶溶剂洗涤，最后用气。

24、体干燥手段进行干燥得到粉状固体产品。0056在上述步骤6中，头孢替安酯盐酸盐悬混液过滤所得滤饼用步骤5所用结晶溶剂进行洗涤，为了稳定头孢替安酯盐酸盐，也可用HCL溶解到结晶溶剂中形成的酸性结晶溶液进行洗涤。0057在上述步骤6中，HCL溶解到结晶溶剂中形成HCL/结晶溶剂的混合溶液，HCL浓度为1020重量百分比，优选1317。0058在上述步骤6中，滤饼用结晶溶剂进行洗涤的温度为300，优选205。0059在上述步骤6中，用结晶溶剂洗涤后的滤饼用丙酮进行洗涤。反复洗涤3次，温度为030。0060在上述步骤6中，丙酮洗涤后的滤饼用气体干燥手段干燥，气体干燥手段可采用本领域技术人员在干燥时所常用。

25、的干燥手段，如N2干燥，液态CO2干燥，超临界CO2干燥等一种或多种干燥手段进行干燥。干燥温度为1030。0061与现有技术相比，本发明具有如下有益效果说明书CN101948476ACN101948478A7/8页1000621、本发明方法制备所得头孢替安酯盐酸盐纯度高，经HPLC方法检测，得到的产品总杂质小于2，日本药典规定有关杂质小于6，说明本发明方法制备的产品优于日本药典标准；00632、本发明方法制备所得头孢替安酯盐酸盐为白色结晶体，消除了传统方法制备头孢替安酯盐酸盐的色变现象。00643、本发明方法制备所得头孢替安酯盐酸盐，纯化过程简单，产物损失小，收率高于95。具体实施方式0065。

26、下面结合具体实施例对本发明做进一步地描述，但具体实施例并不对本发明做任何限定。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式等同落于本申请所附权利要求书所限定的范围。0066实施例100671在反应罐中加入乙腈600L，预干燥的NAI140KG，搅拌下加热到50，加入1氯化乙基环己基碳酸酯130L，反应100MIN。反应结束后室温减压浓缩至干。CH2CL2600L和NA2S2O3水溶液5400L的混合溶剂洗涤浓缩物，收集有机层，得到1碘化乙基环己基碳酸酯的CH2CL2溶液。00682在反应罐中加入KHCO3100KG，水30L，丙酮60L搅拌。

27、溶解。然后加入头孢替安130KG，在28搅拌40MIN。加入1400L丙酮搅拌溶解后冷却到0，静置分层并收集下层后加入DMA600L，25搅拌溶解，得到头孢替安盐溶液。006931碘化乙基环己基碳酸酯的CH2CL2溶液加入到头孢替安盐溶液中搅拌反应，温度为5，搅拌20MIN。00704在反应产物中依次加入乙酸乙酯3500L，06NAHSO3水溶液1700L，搅拌冷却至2，静置分层，收集有机层。在有机层中加入2的HCL水溶液，搅拌后静置分层，收集水相，水层用乙酸乙酯洗涤，洗涤后的水层浓缩后获得头孢替安酯盐酸盐水溶液。头孢替安酯盐酸盐水溶液在0用乙酸乙酯1000L，200L水依次洗涤。然后加入二氯。

28、甲烷2500L，用5氨水调节PH为85，搅拌后静置分层，收集有机相，浓缩有机相。00715步骤4中头孢替安酯二氯甲烷溶液在0加入到丙酮650L，异丙醇1300L的混合溶液中，搅拌后浓缩50，静置15H，得到头孢替安酯异丙醇结晶悬混液。00726头孢替安酯异丙醇结晶悬混液过滤，用异丙醇和HCL/异丙醇酸性溶液反复洗涤滤饼，用丙酮洗去异丙醇，过滤，干燥，用干燥氮气干燥，用超临界CO2萃取除去溶剂得到高纯度头孢替安酯盐酸盐晶体产品。0073本实施例中，头孢替安酯盐酸盐收率为98，白色头孢替安酯盐酸盐用HPLC检测，其异构比例为1112，纯度为99。0074实施例200751在反应罐中加入乙腈600L。

29、，预干燥的NAI140KG，搅拌下加热到50，加入1氯化乙基环己基碳酸酯130L，反应100MIN。反应结束后室温减压浓缩至干。CH2CL2600L和NA2S2O3水溶液5400L的混合溶剂洗涤浓缩物，收集有机层，得到1碘化乙基环己基碳酸酯的CH2CL2溶液。说明书CN101948476ACN101948478A8/8页1100762在反应罐中加入KHCO3100KG，水30L，丙酮60L搅拌溶解。然后加入头孢替安130KG，在28搅拌40MIN。加入1700L丙酮搅拌溶解后冷却到0，静置分层并收集下层后加入DMA600L，25搅拌溶解，得到头孢替安盐溶液。007731碘化乙基环己基碳酸酯的C。

30、H2CL2溶液加入到头孢替安盐溶液中搅拌反应，温度为5，搅拌20MIN。00784在反应产物中依次加入乙酸乙酯3500L，06NA2SO3水溶液1700L，搅拌冷却至2，静置分层，收集有机层。在有机层中加入2的HCL水溶液，搅拌后静置分层，收集水相，水层用乙酸乙酯洗涤，洗涤后的水层浓缩后获得头孢替安酯盐酸盐水溶液。头孢替安酯盐酸盐水溶液在0用乙酸乙酯800L，300L水依次洗涤。然后加入二氯甲烷2000L，用5NAHCO3调节PH为8，搅拌后静置分层，收集有机相，浓缩有机相。00795步骤4中头孢替安酯二氯甲烷溶液在0加入到丙酮600L，异丙醇1000L的混合溶液中，搅拌后浓缩40，静置15H。

31、，得到头孢替安酯异丙醇结晶悬混液。00806头孢替安酯异丙醇结晶悬混液过滤，用异丙醇和HCL/异丙醇酸性溶液反复洗涤滤饼，用丙酮洗去异丙醇，过滤，干燥，用干燥氮气干燥，用超临界CO2萃取除去溶剂得到高纯度头孢替安酯盐酸盐晶体产品。0081本实施例中，头孢替安酯盐酸盐收率为97，白色头孢替安酯盐酸盐用HPLC检测，其异构比例为1113，纯度为98。0082实施例300831在反应罐中加入乙腈600L，预干燥的NAI140KG，搅拌下加热到50，加入1氯化乙基环己基碳酸酯130L，反应100MIN。反应结束后室温减压浓缩至干。CH2CL2600L和NA2S2O3水溶液5400L的混合溶剂洗涤浓缩物。

32、，收集有机层，得到1碘化乙基环己基碳酸酯的CH2CL2溶液。00842在反应罐中加入KHCO3100KG，水30L，丙酮60L搅拌溶解。然后加入头孢替安130KG，在28搅拌40MIN。加入1700L丙酮搅拌溶解后冷却到0，静置分层并收集下层后加入DMA600L，25搅拌溶解，得到头孢替安盐溶液。008531碘化乙基环己基碳酸酯的CH2CL2溶液加入到头孢替安盐溶液中搅拌反应，温度为5，搅拌20MIN。00864在反应产物中依次加入乙酸乙酯3500L，搅拌冷却至2，静置分层，收集有机层。在有机层中加入3的HCL水溶液，搅拌后静置分层，收集水相，水层用乙酸乙酯洗涤，洗涤后的水层浓缩后获得头孢替安。

33、酯盐酸盐水溶液。头孢替安酯盐酸盐水溶液在0用乙酸乙酯800L，300L水依次洗涤。然后加入二氯甲烷2000L，用5NH3调节PH为82，搅拌后静置分层，收集有机相，浓缩有机相。00875步骤4中头孢替安酯二氯甲烷溶液在0加入到异丙醇1100L的混合溶液中，搅拌后浓缩40，静置15H，得到头孢替安酯异丙醇结晶悬混液。00886头孢替安酯异丙醇结晶悬混液过滤，用异丙醇和HCL/异丙醇酸性溶液反复洗涤滤饼，用丙酮洗去异丙醇，过滤，干燥，用干燥氮气干燥，用超临界CO2萃取除去溶剂得到高纯度头孢替安酯盐酸盐晶体产品。0089本实施例中，头孢替安酯盐酸盐收率为965，带黄色头孢替安酯盐酸盐用HPLC检测，其异构比例为1113，纯度为97。说明书CN101948476A。