《一种吴茱萸碱的合成方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种吴茱萸碱的合成方法.pdf（7页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN101941971A43申请公布日20110112CN101941971ACN101941971A21申请号201010265405X22申请日20100825C07D471/1420060171申请人杭州福斯特药业有限公司地址311604浙江省建德市梅城镇城南工业区72发明人吴永龙徐竹清陈长荣徐伟74专利代理机构杭州中成专利事务所有限公司33212代理人陈小良54发明名称一种吴茱萸碱的合成方法57摘要本发明公开了一种有机化学合成方法，具体是一种吴茱萸碱的化学合成方法。本发明以吲哚乙腈为原料，钯碳催化氢化制备得到色胺，然后与甲酸乙酯混合成溶液进行甲酰化反应，再把反应物溶于二氯。
2、甲烷溶液中，加入三氟乙酸进行环合反应，再由N甲基邻氨基苯甲酸与过量的氯甲酸乙酯在回流状态下制备另一中间体，最后把两种中间体在非极性溶剂体系下进行缩合反应。本发明的优点是原料来源丰富，价廉，并通过反应条件的优化，提高了收率，达到了降低生产成本的目的，具有对环境友好，适合大规模工业化生产。本发明的产品可广泛用于制药行业。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书4页CN101941976A1/2页21一种吴茱萸碱的合成方法，其特征在于包括下述步骤1制备色胺以吲哚乙腈为原料，经5钯碳催化氢化制备得到色胺I，其中，温度控制范围25100，溶剂为甲醇、乙醇、DMF。
3、、乙腈中的一种或几种；按重量比，溶剂用量为吲哚乙腈的410倍；反应时间612H；具体反应如下2甲酰化反应把上述中间体I与甲酸乙酯混合成溶液，回流反应1224H，反应毕，浓缩回收过量的甲酸乙酯后，得到中间体II；其中，中间体I与甲酸乙酯的摩尔比为136；具体反应如下3环合反应把溶有上述中间体II的二氯甲烷溶液，在0以下，加入三氟乙酸，升温至1525反应2H，后处理，水洗，分层，有机相用无水硫酸钠于燥后，得到中间体III的二氯甲烷溶液；其中，中间体II与三氟乙酸的摩尔比为11215；具体反应如下4异酐的制备由N甲基邻氨基苯甲酸与过量的氯甲酸乙酯在回流状态下，反应1224H，反应完毕，减压回收氯甲酸。
4、乙酯，残留液经重结晶，得到中间体IV；其中，N甲基邻氨基苯甲酸与氯甲酸乙酯的摩尔比为136；具体反应如下权利要求书CN101941971ACN101941976A2/2页35缩合反应由中间体III和中间体IV在非极性溶剂体系下回流反应3H，冷却后经缩合反应得到最终产品V；其中，溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一种；具体反应如下即为吴茱萸碱。2根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于制备色胺过程中，溶剂用量为吲哚乙腈的5倍。权利要求书CN101941971ACN101941976A1/4页4一种吴茱萸碱的合成方法技术领域0001本发明涉及一种有机化学和药物化学领域，具体是吴茱萸碱的化学合成方法。
5、。技术背景0002吴茱萸碱EVODIAMINE是芸香科植物吴茱萸、石虎、疏毛吴茱萸果实的有效成分。味苦、怕热，有低毒。能理中散袋，疏肝止痛，具有降低血压，抑制血小板凝聚，抗炎和支气管收缩，调节体温、减肥等作用。目前，市售的都是吴茱萸的中药材产品。0003吴茱萸碱的化学名称为8，13，13B，14四氢14甲基吲哚2，3；3，4吡啶并2，1B喹吡啉57H酮。其化学结构式为00040005分子式为C19H17N30，分子量为30336。00061915年ASAHINA和KASHIWAKI首次从中国吴茱萸果实中分离得到SEVODIAMINE，1928年，ASAHINA和OHTA首次仿生合成了DL吴茱萸。
6、碱，在以后的几十年内，国外已研究报道了多种合成方法。然而大致上是以3，4二氢咔啉和N甲基啶红酸酐二个中间体作为原料的不同合成工艺，出现了许多种制备方法，甚至也可以采用吴茱萸次碱的甲基化和还原，得到DL吴茱萸碱。国内，由胡松林等，于2007年报道了DL吴茱萸碱的化学合成，其方法是以色胺为原料制备3，4二氢咔啉和以N甲基邻氨基苯甲酸为原料制备N甲基啶红酸酐，然后合成DL吴茱萸碱。该工艺用到了磷酰氯，环境污染大，已不适应现代工业生产的要求，而且用该方法制备吴茱萸碱的总收率最高仅达到44，成本不能得到有效控制，不适合工业化生产。发明内容0007本发明针对现有技术中的不足，提出一种低成本、对环境友好且适。
7、合大规模工业化生产的合成方法。0008本发明是通过下述技术方案得以实现的0009一种吴茱萸碱的合成方法，其特征在于包括下述步骤00101制备色胺0011以吲哚乙腈为原料，经5钯碳催化氢化制备得到色胺I，其中，温度控制范围25100，溶剂为甲醇、乙醇、DMF、乙腈中的一种或几种；按重量比，溶剂用量为吲哚乙腈的410倍；反应时间612H；作为优选，溶剂用量为吲哚乙腈的5倍；0012具体反应如下0013说明书CN101941971ACN101941976A2/4页500142甲酰化反应0015把上述中间体I与甲酸乙酯混合成溶液，回流反应1224H，反应毕，浓缩回收过量的甲酸乙酯后，得到中间体II；0。
8、016其中，中间体I与甲酸乙酯的摩尔比为136；0017具体反应如下001800193环合反应0020把溶有上述中间体II的二氯甲烷溶液，在0以下，加入三氟乙酸，升温至1525反应2H，后处理，水洗，分层，有机相用无水硫酸钠干燥后，得到中间体III的二氯甲烷溶液；0021其中，中间体II与三氟乙酸的摩尔比为11215；0022具体反应如下002300244异酐的制备0025由N甲基邻氨基苯甲酸与过量的氯甲酸乙酯在回流状态下，反应1224H，反应完毕，减压回收氯甲酸乙酯，残留液经重结晶，得到中间体IV；0026其中，N甲基邻氨基苯甲酸与氯甲酸乙酯的摩尔比为136；0027具体反应如下002800。
9、295缩合反应0030由中间体III和中间体IV在非极性溶剂体系下回流反应3H，冷却后经缩合反应得到最终产品V；其中，溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一种；说明书CN101941971ACN101941976A3/4页60031具体反应如下00320033即为吴茱萸碱。0034有益效果本发明方法以吲哚乙腈为起始原料，原料来源丰富，价廉，并通过反应条件的优化，提高了收率收率大于65，达到了降低生产成本的目的，具有对环境友好，适合大规模工业化生产的优点。具体实施方式0035下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的描述，但本发明并不限于该实施例。0036实施例1制备色胺I0037将吲哚乙腈。
10、156G，01MOL溶于100ML甲醇中，投入氢化釜中，加入20GPD/C5，封釜，N2置换后，通入氢气，室温反应至24H，至不吸氢，反应液抽滤至浓缩釜浓缩甲醇后，加入100ML乙酸乙酯，经冷却、析料、离心得色胺I产率定量。0038实施例2制备色胺I0039将吲哚乙腈156G，01MOL溶于100ML乙醇中，投入氢化釜中，加入20GPD/C5，封釜，N2置换后，通入氢气，升温至50反应至12H，至不吸氢，冷却后将反应液抽滤至浓缩釜浓缩乙醇后，加入100ML乙酸乙酯，经冷却、析料、离心得色胺I产率定量。0040实施例3制备色胺I0041将吲哚乙腈156G，01MOL溶于100MLDMF中，投入氢。
11、化釜中，加入20GPD/C5，封釜，N2置换后，通入氢气，升温至100反应至2H，至不吸氢，冷却后将反应液抽滤至浓缩釜浓缩DMF后，加入100ML乙酸乙酯，经冷却、析料、离心得色胺I13G，收率85。0042实施例4制备色胺I0043将吲哚乙腈156G，01MOL溶于100ML乙腈中，投入氢化釜中，加入20GPD/C5，封釜，N2置换后，通入氢气，升温至80反应至18H，至不吸氢，趁热滤除催化剂，冷却、析料、离心得色胺I10G，收率65。0044实施例5甲酰化反应0045上述中间体I与55ML甲酸乙酯混合后，加热回流反应12H，反应毕，浓缩回收过量的甲酸乙酯后，得到棕色油状物，加入100ML二。
12、氯甲烷，搅拌溶解，直接用于下一步反应。0046实施例6环合反应0047250ML三口瓶中，加入上述二氯甲烷溶液，冰浴冷却至0下，然后，缓慢滴加三氟乙酸25ML，滴加完毕，在05反应半小时，再在1525搅拌环合反应2H，反应完毕，水洗3100ML，分层，有机相用无水硫酸钠干燥后，得到中间体III二氯甲烷溶液，直接用于下一步反应。说明书CN101941971ACN101941976A4/4页70048实施例7异酐的制备0049在500ML三口瓶中，加入755G05MOLN甲基邻氨基苯甲酸和160ML15MOL氯甲酸乙酯，加热回流24H，在加热回流过程中，N甲基邻氨基苯甲酸会慢慢溶解，待反应无氯化氢气体放出，并出现大量的粗品沉淀，反应结束，冷却至室温，抽滤，用少量乙醇洗涤。得粗品，在乙醇中重结晶，得到白色晶体60G。收率700050实施例8缩合反应0051于250ML三口瓶中，加入中间体III的二氯甲烷溶液，加入177G中间体IV，回流反应3H，反应过程中有大量气体产生，然后再慢慢升温至回流反应3H，有大量固体产生，冷却后抽滤，用少乙醇洗涤，经重结晶得到白色晶体332G收率928。熔点270271文献值269271。所得产物的红外光谱与核磁图谱与文献基本一致。说明书CN101941971A。