利伐沙班和丙二酸的新的共晶体化合物.pdf

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1、10申请公布号CN102056923A43申请公布日20110511CN102056923ACN102056923A21申请号200980121859522申请日20090603102008028071220080612DEC07D413/14200601A61K31/5377200601A61P7/0220060171申请人拜耳先灵制药股份公司地址德国柏林72发明人A格鲁嫩贝格K芬里希O奎肯贝格C罗伊特B凯尔KS古舒尔斯特EJ斯蒂尔74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人石克虎林森54发明名称利伐沙班和丙二酸的新的共晶体化合物57摘要本发明涉及5氯N5S2氧代343氧代4吗啉。

2、基苯基1，3唑烷5基甲基2噻吩甲酰胺利伐沙班和丙二酸的新的共晶体化合物，涉及它的制备方法，含有该化合物的药物和它们用于对抗疾病的用途。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010121086PCT申请的申请数据PCT/EP2009/0039522009060387PCT申请的公布数据WO2009/149851DE2009121751INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书16页附图7页CN102056930A1/2页21式II的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体2根据权利要求1的化合物，特征在于该化合物的X射线衍射图在158的2角具有反射。3根据权利要求1。

3、或者2的化合物，特征在于该化合物的拉曼光谱具有在1617CM1的峰。4用于制备式II的化合物的方法，特征在于，在5090的温度，将变体I形式的式I的活性成分利伐沙班与式III的反应物丙二酸溶解在惰性溶剂中，并且将该溶剂蒸发。5根据权利要求4的方法，特征在于变体I形式的式I的活性成分利伐沙班和式III的反应物丙二酸是以摩尔比11来使用的。6根据权利要求4或者5的方法，特征在于，在该溶剂蒸发之前，向该溶液中种入式II化合物的晶体。7用于制备式II化合物的方法，特征在于，在2025的温度，将变体I形式的式I的活性成分利伐沙班与式III的反应物丙二酸权利要求书CN102056923ACN1020569。

4、30A2/2页3悬浮在惰性溶剂中，并且将沉淀物分离。8根据权利要求13中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。9根据权利要求13中任一项的化合物用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病的药物制备的用途。10根据权利要求13中任一项的化合物用于防止体外血液凝结的用途。11药物，其包含根据权利要求13中任一项的化合物，连同惰性无毒的药学上合适的辅助剂。12药物，其包含根据权利要求13中任一项的化合物，连同另外的活性成分。13根据权利要求11或者12的药物，其用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病。14治疗和/或预防人类和动物的血栓栓塞性疾病的方法，其包含使用抗凝结有效量的权利要求13中任一项的化合物、根据权。

5、利要求11的药物或者根据权利要求9所获得的药物。15用于防止体外血液凝结的方法，特征在于加入抗凝结有效量的根据权利要求13中任一项的化合物。权利要求书CN102056923ACN102056930A1/16页4利伐沙班和丙二酸的新的共晶体化合物0001本发明涉及5氯N5S2氧代343氧代4吗啉基苯基1，3唑烷5基甲基2噻吩甲酰胺利伐沙班和丙二酸的新的共晶体COKRISTALL化合物，涉及它的制备方法，含有该化合物的药物和它们用于控制疾病的用途。0002化合物5氯N5S2氧代343氧代4吗啉基苯基1，3唑烷5基甲基2噻吩甲酰胺利伐沙班从WO01/47919中是已知的，并且对应于式I0003000。

6、4该式I的化合物是凝血因子XA的低分子量口服抑制剂，其能够用于预防、二级预防和/或治疗不同的血栓栓塞性疾病参见WO01/47919，其的公开内容在此引入作为参考，特别是心肌梗塞，心绞痛包括不稳定的心绞痛，在血管成形术或者主动脉冠状动脉分流术之后的再闭塞和再狭窄，脑卒中，短暂性脑缺血发作，外周动脉闭塞性疾病，肺栓塞或者深静脉血栓形成。0005该式I的化合物可以如WO01/47919所述来制备。这里，式I的化合物是以下文中称作变体I的晶体变体来获得的。变体I的熔点是230，并且具有特征性X射线衍射图，IR光谱，拉曼光谱，FIR光谱，NIR光谱和13C固体NMR谱表17，图17。0006本发明提供式。

7、II的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体00070008令人惊讶的是，式II的利伐沙班/丙二酸共晶体具有为变体I形式的式I的化合物的溶解度的25倍高的溶解度。0009通过根据本发明使用所述化合物作为式II的利伐沙班/丙二酸共晶体化合物，保证了与已知的变体I形式的式I的化合物相比，实现了25倍的更高溶解度。0010图1DSC连续线和TGA虚线热分析图0011A利伐沙班/丙二酸共晶体0012B利伐沙班变体I说明书CN102056923ACN102056930A2/16页50013C丙二酸0014图2利伐沙班/丙二酸共晶体，利伐沙班变体I，和丙二酸的X射线衍射图从上到下0015图3利伐沙班/丙二酸共晶体，。

8、利伐沙班变体I，和丙二酸的IR光谱从上到下0016图4利伐沙班/丙二酸共晶体，利伐沙班变体I，和丙二酸的拉曼光谱从上到下0017图5利伐沙班/丙二酸共晶体，利伐沙班变体I，和丙二酸的FIR光谱从上到下0018图6利伐沙班/丙二酸共晶体，利伐沙班变体I，和丙二酸的NIR光谱从上到下0019图7利伐沙班/丙二酸共晶体，利伐沙班变体I，和丙二酸的13CMASNMR谱从上到下0020共晶体共晶体是混合晶体MISCHKRISTALL，其由两种不同的成分组成AIKITAIGORODSKII，MIXEDCRYSTALS，SPRINGERVERLAG，纽约，1984，其在室温是固体CBDJSALMON，BUI。

9、LDINGCOCRYSTALSWITHMOLECULARSENSEANDSUPRAMOLECULARSENSIBILITY，CRYSTENGCOMM72005439448。0021与变体I形式的式I化合物和式III的丙二酸相比，式II的利伐沙班/丙二酸共晶体具有明显不同的X射线衍射图，IR光谱，NIR光谱，FIR光谱，拉曼光谱和13C固体NMR谱图27。式II的化合物在160熔融，在大约115转变，因此明显不同于变体I形式的式I的化合物熔点230和式III的丙二酸熔点大约135，转变点大约85110。与变体I形式的式I的化合物不同，式II的化合物的质量损失是14。0022丙二酸，式III的化合。

10、物00230024单一晶体结构分析证实利伐沙班/丙二酸共晶体是以摩尔比21存在的表8。0025本发明此外提供了式II的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体，其在X射线衍射图中在158的2角具有反射。0026本发明此外提供了式II的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体，其在拉曼光谱中具有在1617CM1的峰。0027在药物配制剂中，本发明的式II化合物是以高纯度来使用的。出于稳定性的原因，药物配制剂主要包含式II的化合物和不含较大比例的任何其它形式例如诸如式II化合物的另外变体或者溶剂合物。优选该药物包含大于90重量，特别优选大于95重量的式II的化合物，基于所存在的式II的化合物总量。0028本发明此外提供式。

11、II化合物用于治疗和/或预防疾病，优选血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症的用途。0029在本发明的范围内，“血栓栓塞性疾病”尤其包括疾病例如具有ST段抬高型说明书CN102056923ACN102056930A3/16页6STEMI和不具有ST段抬高型非STEMI的心肌梗塞，稳定的心绞痛，不稳定的心绞痛，冠状动脉介入治疗例如血管成形术或者主动脉冠状动脉分流术之后的再闭塞和再狭窄，周边动脉闭塞性疾病，肺栓塞，深静脉血栓和肾静脉血栓，短暂性脑缺血发作，和血栓形成性和血栓栓塞性脑卒中。0030本发明的化合物因此还适于预防和治疗心源性血栓栓塞，例如诸如脑缺血，中风和全身血栓栓塞和缺血，在患有急性的、间。

12、歇性的或者持续性的心律不齐例如诸如心房纤维颤动的患者情况下，和患有心电复律的患者，此外在患有心脏瓣膜疾病或者具有人造心脏瓣膜的患者情况下。另外，本发明的化合物适于治疗弥散性血管内凝块DIC。0031血栓栓塞并发症此外在微血管溶血性贫血，体外血液循环例如血液透析，和心脏瓣膜修复术情况下发生。0032此外，本发明的化合物还适于预防和/或治疗动脉粥样硬化血管疾病和炎症性疾病例如运动系统风湿性疾病，和另外还适于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病。此外，本发明的化合物能够用于抑制肿瘤生长和转移形成，微血管病，老年性黄斑变性，糖尿病视网膜病，糖尿病肾病和其它微脉管疾病，和用于防止和治疗血栓栓塞并发症，例如诸如肿。

13、瘤患者，特别是进行了大的外科介入或者化学或者放射治疗的这些肿瘤患者的静脉血栓栓塞。0033本发明的化合物另外还能够用于防止体外凝结，例如用于保存血液和血浆产品，用于清洁/预处理导液管和其它医学辅助工具和装置，用于涂覆在体内或者体外使用的医学辅助工具和器械或者在生物样品其包含因子XA中的人造表面。0034本发明此外提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是前述疾病的用途。0035本发明此外提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是前述疾病的药物制备的用途。0036本发明此外提供一种治疗和/或预防疾病，特别是前述疾病，的方法，其中使用抗凝结有效量的本发明的化合物。0037本发明此外提供。

14、一种防止体外血液凝结，特别是在保存包含因子XA的血液或者生物样品的情况下，其特征在于加入抗凝结有效量的本发明的化合物。0038本发明此外提供一种药物，其包含本发明的化合物和一种或多种另外的活性成分，具体用于治疗和/或预防前述疾病。作为合适的活性成分的组合例举并且优选提到的是0039降脂质剂，特别是HMGCOA3羟基3甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂；0040冠状动脉治疗剂/血管扩张剂，特别是ACE血管紧张素转化酶抑制剂；AII血管紧缩素II受体拮抗剂；肾上腺素受体拮抗剂；1肾上腺素受体拮抗剂；利尿剂；钙通道阻断剂；引起环状单磷酸鸟苷CGMP增加的物质，例如诸如可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂；0041。

15、血浆酶原活化剂溶血栓剂/纤维蛋白溶解剂和提高血栓溶解/纤维蛋白溶解的化合物例如该血浆酶原活化剂抑制剂PAI抑制剂或者凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂TAFI抑制剂；说明书CN102056923ACN102056930A4/16页70042具有抗凝结活性的物质抗凝血剂；0043抑制血小板聚集的物质血小板聚集抑制剂，凝血细胞聚集抑制剂；0044和纤维蛋白原受体拮抗剂糖蛋白IIB/IIIA拮抗剂。0045本发明此外提供药物，其包含本发明的化合物，通常连通一种或多种惰性无毒的药学上合适的辅助剂，以及它们用于上述目的之用途。0046该本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，它可以通过合适的方式给。

16、药，例如诸如口服，肠胃外给药，肺用的，鼻用的，舌下的，向舌的，口腔的，直肠的，皮用的，经皮的，结膜的，耳用的或者作为植入物或者支架。0047对于这些给药途径来说，本发明的化合物能够以合适的给药形式来给药。0048对于口服给药来说，根据现有技术的起作用的给药剂型，快速的释放本发明的化合物和/或处于改进的剂型中，其包含式II的化合物，例如诸如，药片无包衣的或者有包衣的药片，例如带有肠溶性包衣或者延迟溶解或者不溶解的包衣，其控制本发明化合物的释放，在口腔中快速分解的药片和/或膜片/板片，膜/冻干剂，胶囊例如硬或者软明胶胶囊，锭剂，颗粒，丸药，粉末，悬浮剂或者气溶胶是合适的。0049肠胃外给药可以绕过。

17、吸收步骤来进行例如静脉内，动脉内，心脏内，脊柱内或者腰内或者在包含吸收步骤情况下例如肌肉用，皮下用，皮内用，经皮用或者腹膜内。对于胃肠外给药来说，合适的给药剂型是悬浮剂、冻干剂或者消毒过的粉末形式的注射和输液制剂等等。0050对于其它给药途径来说，合适的是例如吸入药物剂型粉末吸入剂，喷雾剂等，向舌，舌下或者口腔给药的药片，膜片/板片或者胶囊，栓剂，耳朵或者眼睛制剂，阴道胶囊，含水悬浮剂洗剂，震荡合剂，亲油性悬浮剂，药膏，霜剂，经皮治疗系统例如贴剂，乳液，糊，泡沫，扑粉，植入物或者支架。0051优选给出的是口服或者胃肠外给药，特别是口服给药。0052本发明的化合物可以转化成所述的给药剂型。这可以。

18、以本身已知的方式，通过与惰性的无毒的药学上合适的辅助剂混合来进行。这些辅助剂包括载体例如微晶纤维素，乳糖，甘露醇，溶剂例如液体聚乙二醇，乳化剂和分散剂或者润湿剂例如十二烷基硫酸钠，聚氧山梨聚糖油酸酯，粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮，合成的和天然的聚合物例如清蛋白，稳定剂例如抗氧化剂例如诸如抗坏血酸，着色剂例如无机颜料例如诸如氧化铁和味道和/或气味矫正剂。0053通常在肠胃外给药的情况中，已经被证明有利的是给药量为大约00011MG/KG体重，优选大约00105MG/KG体重，来达到有效的结果。在口服给药的情况中，剂量是大约001100MG/KG体重，优选大约00120MG/KG体重和非常特别优选01。

19、10MG/KG体重。0054虽然如此，但是可以任选的根据需要来偏离所述的量，即，取决于体重，给药途径，个体对于该活性成分的反应，制剂类型和给药进行的时间点或者间隔。因此，在一些情况中，小于上述最小量是足够的，而在其它情况中，必须超过所述的上限。如果给药了较大的量，则建议在一天将它们分成多个单次给药。0055本发明此外提供一种制备式II的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体的方法，其中，在5090的温度，将变体I形式的式I的活性成分利伐沙班和式III的反应物丙二酸溶解在惰性溶剂中，并且蒸发该溶剂。说明书CN102056923ACN102056930A5/16页80056本发明此外提供一种制备式II的化合。

20、物利伐沙班/丙二酸共晶体的方法，其中在5090的温度，将变体I形式的式I的活性成分利伐沙班和式III的反应物丙二酸以摩尔比11溶解在惰性溶剂中。该溶剂优选在2025蒸发。这产生了式II的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体。0057本发明此外提供一种制备式II的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体的方法，其中将变体I形式的式I的活性成分利伐沙班在搅拌和加热下优选5090溶解到惰性溶剂中，并且向该热溶液中加入15当量的式III的丙二酸。该溶液的体积优选在5090减少到大约一半，将该溶液转移到另一个容器中，并且密封该容器。将该溶液冷却到温度2025保持4小时。分离和干燥的所形成的晶体。这产生了式II的化合物利伐沙。

21、班/丙二酸共晶体。0058本发明此外提供一种制备式II的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体的方法，其中在5090的温度，将变体I形式的式I的活性成分利伐沙班和式III的反应物丙二酸以摩尔比11溶解在惰性溶剂中。体积优选在5090减少到大约一半，向该该热溶液中种入式II的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体的晶体。将该热溶液在大约15分钟内冷却，优选冷却到2025。分离和干燥沉淀物。这产生了式II的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体。0059本发明此外提供一种制备式II的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体的方法，其中制备式III的反应物丙二酸在惰性溶剂中的饱和溶液，将变体I形式的式I的活性成分利伐沙班优选在5090溶解到。

22、该溶液中。缓慢将冷却该溶液，优选冷却到2025。大约2H后，抽吸过滤沉淀物，并且干燥。这产生了式II的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体。0060本发明此外提供一种制备式II的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体的方法，其中在2025的温度，将变体I形式的式I的活性成分利伐沙班和式III的反应物丙二酸悬浮在惰性溶剂中，并且分离沉淀物。0061本发明此外提供一种制备式II的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体的方法，其中制备式III的反应物丙二酸在惰性溶剂中的溶液，将变体I形式的式I的活性成分利伐沙班优选在2025悬浮到该溶液中。将该悬浮剂在密闭容器中搅拌至少48H，优选2025。分离和干燥沉淀物。这产生了式II的化。

23、合物利伐沙班/丙二酸共晶体。0062合适的惰性溶剂是低级醇，例如诸如乙醇，2丙醇或者2，2，2三氟乙醇，或者酮类，例如诸如丙酮，或者其它溶剂，例如诸如乙腈。优选给出的是2，2，2三氟乙醇或者丙酮。0063式II的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体优选是如下来制备的其中，优选在5090，将式III丙二酸和变体I的式I的活性成分利伐沙班以摩尔比11溶解在2，2，2三氟乙醇中。该溶液的体积减少到大约一半。向该热溶液中种入式II的利伐沙班/丙二酸共晶体的晶体所获的沉淀物经分离和干燥。这产生了式II的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体。0064下面的试验和实施例中的百分比除非另有指示，否则是重量百分比；份数是重量份。

24、；液/液溶液的溶剂比率，稀释比率和所述的浓度在每种情况中是基于体积的。0065工作实施例说明书CN102056923ACN102056930A6/16页90066该热分析图是使用来自PERKINELMER的DIAMONDDSC或者PYRIS1差示扫描量热计和PYRIS1热重分析仪来获得的。X射线衍射图是记录在STOE透射衍射计中的。13CMASNMR谱是用来自BRUKER的DMX300核磁共振分光光度计来记录的。IR，FIR，NIR和拉曼光谱是使用来自BRUKER的傅立叶分光光度计TENSOR27/MIRACLEATRIR，IFS66VFIR，VECTOR22/NNIR和RFS100拉曼来记录。

25、的。0067实施例1变体I形式的式I的利伐沙班0068标题化合物的变体I的制备如WO01/47919所述。0069实施例2利伐沙班/丙二酸共晶体的制备0070实施例210071将27MG的变体I形式的式I的利伐沙班溶解在3ML的2，2，2三氟乙醇中，将该溶液通过02M注射过滤器进行过滤。将02ML的丙二酸溶液75MG丙二酸，在2ML甲醇中加入到该溶液中。将该溶液在室温蒸发，并干燥所形成的晶体。用拉曼光谱检查该晶体，其对应于式II的标题化合物。0072实施例220073将87MG的变体I形式的式I的利伐沙班在搅拌并且加热到7080情况下溶解在045ML的2，2，2三氟乙醇中。向该热溶液中加入30。

26、MG式III的丙二酸。通过加热该开口容器，将该溶液的体积减少到大约02ML，然后将该热溶液转移到另一个玻璃容器中。封闭该容器，并且冷却到室温。4H后，抽吸过滤出所形成的沉淀物。将该晶体在2025空气干燥。用拉曼光谱检查该晶体，其对应于式II的标题化合物。0074实施例230075将87MG的变体I形式的式I的利伐沙班和21MG式III的丙二酸在搅拌并且加热到7080情况下溶解在05ML的2，2，2三氟乙醇中。通过加热该开口容器，将该溶液的体积减少到大约015ML，向该热溶液中种入式II的利伐沙班/丙二酸共晶体的晶体。在1520分钟内，将该溶液冷却到室温。抽吸过滤出所形成的沉淀物，并且在2025。

27、空气干燥。用拉曼光谱检查该沉淀物，其对应于式II的标题化合物。0076实施例240077将871MG的变体I形式的式I的利伐沙班和208MG式III的丙二酸悬浮在5ML的2，2，2三氟乙醇中，加热到7080，进行溶解。通过在7080加热该溶液，蒸发到大约25ML。向该热溶液中种入式II的利伐沙班/丙二酸共晶体的晶体，并且在20分钟内冷却到室温。抽吸过滤出所形成的沉淀物，并且在2025空气干燥。用拉曼光谱检查该沉淀物，其对应于式II的标题化合物。0078实施例250079将17G的变体I形式的式I的利伐沙班和4G式III的丙二酸悬浮在100ML的2，2，2三氟乙醇中，加热到5090，进行溶解。通。

28、过在5090加热该溶液，蒸发到大约50ML。向该热溶液中种入式II的利伐沙班/丙二酸共晶体的晶体，并且在20分钟内冷却到室温。抽吸过滤出所形成的沉淀物，并且在2025空气干燥。用拉曼光谱检查该沉淀物，其对应于式II的标题化合物。0080实施例260081将800MG式III的丙二酸溶解在3ML丙酮中，将该溶液放置一整夜。将33MG变说明书CN102056923ACN102056930A7/16页10体I形式的式I的利伐沙班加入到2ML的该溶液中，并且悬浮在其中。将该悬浮剂在室温在封闭容器中搅拌48H。抽吸过滤出所形成的晶体，并且在2025空气干燥。用拉曼光谱检查该沉淀物，其对应于式II的标题化。

29、合物。0082实施例270083制备式III的丙二酸在丙酮中的饱和溶液。将该溶液在2025搅拌12H，使用折叠过滤器滤出未溶解的残留物。将3ML的该饱和丙二酸溶液加入到103MG的变体I形式的式I的利伐沙班中，该利伐沙班在5090在回流下溶解到该溶液中。在2H内将该溶液冷却到室温。抽吸过滤出所形成的沉淀物，并且在2025空气干燥。用拉曼光谱检查该晶体，其对应于式II的标题化合物。0084实施例280085制备式III的丙二酸在乙醇中的饱和溶液。将该溶液在2025搅拌12H，使用折叠过滤器滤出未溶解的残留物。将3ML的该饱和丙二酸溶液加入到103MG的变体I形式的式I的利伐沙班中，该利伐沙班在5。

30、090在回流下溶解到该溶液中。在2H内将该溶液冷却到室温。抽吸过滤出所形成的沉淀物，并且在2025空气干燥。用拉曼光谱检查该沉淀物，其对应于式II的标题化合物。0086实施例290087制备式III的丙二酸在2丙醇中的饱和溶液。将该溶液在2025搅拌12H，使用折叠过滤器滤出未溶解的残留物。将3ML的该饱和丙二酸溶液加入到103MG的变体I形式的式I的利伐沙班中，该利伐沙班在5090在回流下溶解到该溶液中。在2H内将该溶液冷却到室温。抽吸过滤出所形成的沉淀物，并且在2025空气干燥。用拉曼光谱检查该沉淀物，其对应于式II的标题化合物。0088实施例2100089制备式III的丙二酸在乙腈中的悬。

31、浮剂17G丙二酸在6ML乙腈中。将该悬浮剂在2025搅拌12H。将4ML的该丙二酸悬浮剂加入到103MG的变体I形式的式I的利伐沙班中，该混合物在室温搅拌45天。抽吸过滤出所形成的晶体，并且在2025空气干燥。用拉曼光谱检查该晶体，其对应于式II的标题化合物。0090表1差示扫描量热法和热重法00910092表2X射线衍射法0093说明书CN102056923ACN102056930A8/16页110094表3IR光谱法00950096说明书CN102056923ACN102056930A9/16页120097说明书CN102056923ACN102056930A10/16页130098表4拉。

32、曼光谱法0099说明书CN102056923ACN102056930A11/16页1401000101说明书CN102056923ACN102056930A12/16页150102表5FIR光谱法0103说明书CN102056923ACN102056930A13/16页160104表6NIR光谱法0105说明书CN102056923ACN102056930A14/16页170106表713CMASNMR谱法0107说明书CN102056923ACN102056930A15/16页180108说明书CN102056923ACN102056930A16/16页190109表8利伐沙班/丙二酸共晶体的晶格0110说明书CN102056923ACN102056930A1/7页20图1说明书附图CN102056923ACN102056930A2/7页21图2说明书附图CN102056923ACN102056930A3/7页22图3说明书附图CN102056923ACN102056930A4/7页23图4说明书附图CN102056923ACN102056930A5/7页24图5说明书附图CN102056923ACN102056930A6/7页25图6说明书附图CN102056923ACN102056930A7/7页26图7说明书附图CN102056923A。