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1、10申请公布号CN102050810A43申请公布日20110511CN102050810ACN102050810A21申请号200910071175022申请日20091105C07D311/22200601A61K31/352200601A61P19/02200601A61P29/0020060171申请人天津太平洋制药有限公司地址300385天津市西青区解放南路外环线17号桥天津太平洋制药有限公司72发明人宋德成54发明名称治疗风湿性关节炎药物及其制备方法57摘要本发明涉及N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺晶型。使用CUK辐射，以度2表示的X射线粉末衍射光谱在1284、。
2、1384、1614、1856、1912、2086、2120、2384、有特征吸收峰；其红外吸收图谱约在3234、3060、2940、1638、1511、1436、1249、1215、1032、908、828、755、588CM1处有特征吸收峰；差热分析吸热转变在9762。本发明进一步公开了含有N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺晶型晶体作为活性有效成分在治疗关节炎药物方面的应用。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页CN102050815A1/1页21一种N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺晶型，其特征在于，使用C。
3、UK辐射，以度2表示的X射线粉末衍射光谱在1284、1384、1614、1856、1912、2086、2120、2384、有特征吸收峰；其红外吸收图谱约在3234、3060、2940、1638、1511、1436、1249、1215、1032、908、828、755、588CM1处有特征吸收峰；差热分析吸热转变在9762。2如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的结晶化溶剂选自1乙醇2乙腈3二甲基甲酰胺4丙酮5二氯甲烷。3一种药物组合物，该组合物含权利要求1所定义的N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺晶型和一种或多种药用赋形剂。4权利要求1所定义的N3甲酰胺基4氧6苯氧基4。
4、H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺晶型作为活性成分在制备治疗风湿关节炎药物方面的应用。权利要求书CN102050810ACN102050815A1/5页3治疗风湿性关节炎药物及其制备方法技术领域0001本发明属自身免疫调节药物技术领域，更具体的说，本发明涉及风湿性关节炎晶形态化合物其制备方法及其用于制备药物制剂的用途。背景技术0002风湿性关节炎属变态反应性疾病，是风湿热的主要表现之一。多以急性发热及关节疼痛起病，典型表现是轻度或中度发热，游走性多关节炎，受累关节多为膝、踝、肩、肘、腕等大关节，常见由一个关节转移至另一个关节，病变局部呈现红、肿、灼热、剧痛，部分病人也有几个关节同时发病，不典型的病人仅。
5、有关节疼痛而无其他炎症表现，急性炎症一般于24周消退，不留后遗症，但常反复发作。若风湿活动影响心脏，则可发生心肌炎，甚至遗留心脏瓣膜病变。类风湿关节炎患者家族中该病的发病率比健康人群高210倍，家系调查表明类风湿关节炎有家族发病倾向，患者一级亲属中患类风湿关节炎的危险性是无关个体的24倍。同卵双生子为1215，而双卵双生子为34。类风湿关节炎与主要组织相容性复合体MHCII类抗原有相关性。在美国、加拿大、英国、法国、挪威和日本等许多国家进行的研究结果表明，HLADR4与类风湿关节炎相关，HLADR4阳性率在类风湿关节炎患者为5871，相应对照组为1040，HLADR4阳性个体发生类风湿关节炎的。
6、相对危险度是HLADR4阴性个体的2958倍。在我国汉族人类风湿关节炎患者HLADR4阳性率为4653，而正常人为16525。对类风湿关节炎遗传因素较多的研究主要集中在HLA，但HLA在类风湿关节炎发病机制中的作用尚不清楚，许多病例的家族分析显示由HLA基因所决定的遗传因素只占约37，其他可疑基因和遗传因素尚缺乏足够的研究说明它们与类风湿关节炎的关系。较高的家族患病率，除遗传因素外，还应考虑家族环境、营养状况、心理情况等各方面的影响，目前还不能肯定类风湿关节炎是遗传性疾病。0003艾拉莫德的通用名为IGURATIMOD，化学名为N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺，英文名称为N。
7、3FORMYLAMINO4OXO6PHENOXY4H1BENZOPYRAN7YLMETHANESULFONAMIDE，其化学结构、制造方法、用途在日本特开2001240540的特许公报已有收载，日本特开平249778号和日本再共表平6623714号公开发表了艾拉莫德解热镇痛、抗关节炎作用，免疫调节作用，对自身免疫疾病的预防、治疗作用。关于N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺结晶形态，迄今未见有关晶型的文献报道。发明内容0004本发明的目的在于提供一种或N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺结晶晶型，用于治疗关节炎。0005本发明的另一个目的在于提供适合工业化生产的。
8、N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺结晶的制备方法。说明书CN102050810ACN102050815A2/5页40006为实现本发明的上述目的，采用如下技术方案0007一种N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺晶型，其特征在于，使用CUK辐射，以度2表示的X射线粉末衍射光谱在1284、1384、1614、1856、1912、2086、2120、2384、有特征吸收峰；其红外吸收图谱约在3234、3060、2940、1638、1511、1436、1249、1215、1032、908、828、755、588CM1处有特征吸收峰；差热分析吸热转变在9762。0008。
9、本发明所述的制备方法，其特征在于所述的结晶化溶剂选自1乙醇2乙腈3二甲基甲酰胺4丙酮5二氯甲烷。0009一种药物组合物，该组合物含权利要求1所定义的N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺晶型和一种或多种药用赋形剂。0010本发明所定义的N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺晶型作为活性成分在制备治疗风湿关节炎药物方面的应用。0011本发明提供的N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺晶型，测试方法如下00121、X射线粉末衍射0013仪器日本理学D/MAX2500X射线衍射仪0014靶CUK辐射15405，22400015阶跃角0040016计算时间05。
10、秒0017管压40KV0018管流100MA0019扫描速度8/MIN0020滤片石墨单色器00212值误差2值0100022表100232I/IO1284251384231614371856100191227208675212030说明书CN102050810ACN102050815A3/5页5238464002400252、差热热重分析DTATG0026仪器日本理学标准型DTATG分析仪0027TG量程60MG0028DTA量程25UV0029参比物AL2O30030温度范围室温400左右0031升温速度10/MIN0032结果表明N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺晶型不。
11、含水和结晶溶剂，其吸热转变在9762，熔融。00333、红外光谱IR0034仪器美尼高力公司MAGNA560型傅立叶红外光谱仪。0035本发明所述的N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺晶型用溴化钾压片的红外光谱波数为在其3234、3060、2940、1638、1511、1436、1249、1215、1032、908、828、755、588CM1处有特征吸收峰。0036本发明提供的药物组合物含有结晶形态的N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺晶型和药学上可接受的载体。0037本发明结晶形态的艾拉莫德，适于口服给药制剂，如片剂包括速释片、咀嚼片、分散片、泡腾片、缓释片。
12、、控释片、肠溶片等；胶囊剂包括硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等；颗粒剂包括混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等；口服溶液剂；口服混悬剂；糖浆剂等等。本发明的艾拉莫德微粉，还适于外用制剂如凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、贴剂等等的制备。制备口服固体制剂时，可将艾拉莫德和适宜药用辅料制成颗粒装袋或装入明胶胶囊或压制成片。0038药理学上可接受的载体包括一种或多种药用赋形剂，例如粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、分散剂、助流剂和润滑剂。组合物可含125125MG通常为2575MG的结晶形态的N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺。本组合物经口给药的最佳形式为片剂。
13、，片剂一般每片含125125MG通常为2575MG的结晶形态的艾拉莫德。最佳为每片含25MG结晶N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺。具体实施方式0039下面的实施例是对本发明的进一步举例说明，而不是限定。0040除非另有说明，在本文中，温度是指摄氏温度，室温是指约1823。本发明者已鉴别出几种不同的结晶艾拉莫德形态，已用几种方法通常是用XRD、DSC和IR对它们的特性进行表征。0041实施例10042形态1制备取N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲说明书CN102050810ACN102050815A4/5页6烷磺酰胺晶型置入2000毫升园底烧瓶中，加入1000150。
14、0毫升分析纯乙醇及活性炭，加热、回流、过滤，滤液室温放置18小时，过滤，滤饼洗涤，5060减压干燥，得98克形态1，熔点237238。00432I/IO12842513842316143718561001912272086752120302384640044实施例20045将2GN3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺粗品，加入10MLDMF溶液中，在25下溶解，过滤，滤液于室温下，倒入25、300ML快速搅拌的蒸馏水中。加毕，室温搅拌，过滤，滤饼用蒸馏水洗，产品于室温下真空干燥20H，得含量大于99N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺晶型。0046实施例30047。
15、将N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺晶型25G，加乳糖43G，微晶纤维素16G，混合均匀，加入适量10羟丙甲基纤维素溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉钠53G，硬脂酸镁15G，混匀，压片，包薄膜衣，制成1000片。0048实施例40049N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺晶型25G，加入100G熔融的聚乙二醇4000中，熔融的聚乙二醇4000中，搅拌使全部溶解并混合均匀，保持60恒温条件下，滴入液体石蜡510中，冷凝成滴丸，吸尽液体石蜡，选粒，即得。0050实施例50051N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺晶型25G，加入2MNAOH调节PH。
16、80，加注射用水至2000ML，022M微孔滤膜微滤，分装每瓶2ML，灭菌即得非布司他注射液。0052实施例6说明书CN102050810ACN102050815A5/5页70053N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺晶型25G，加入2MNAOH调节PH80，加甘氨酸200G，加注射用水至2000ML，022M微孔滤膜微滤，无菌条件下分装每瓶2ML，冷冻干燥，压盖，即得含非布司他晶体的冻干粉针。0054实施例70055将N3甲酰胺基4氧6苯氧基4H1苯并吡喃7基甲烷磺酰胺晶型25G，加乳糖43G，微晶纤维素16G，混合均匀，加入适量10羟丙甲基纤维素溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉钠53G，硬脂酸镁15G，混匀，压片，包薄膜衣，制成1000片。说明书CN102050810A。