来曲唑I型结晶及其制备方法.pdf

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1、10申请公布号CN102070541A43申请公布日20110525CN102070541ACN102070541A21申请号201010521069022申请日20101025C07D249/08200601A61K31/4196200601A61P5/32200601A61P35/0020060171申请人深圳海王药业有限公司地址518057广东省深圳市南山区高新技术北区朗山二路海王工业城72发明人唐田王彦青马春铭陈佳陈学明李勇叶冠豪刘碧秀74专利代理机构北京律诚同业知识产权代理有限公司11006代理人黄韧敏54发明名称来曲唑I型结晶及其制备方法57摘要本发明涉及来曲唑I型结晶及其制备方法。

2、。本发明涉及一种来曲唑无水结晶，其结构和特征通过X射线粉末衍射、差示扫描量热分析、红外光谱等进行了表征。结晶粉末X射线衍射图中具有位于2为130802、140602、170402、214402、292402度的特征衍射峰。该来曲唑无水结晶制备过程简单，结晶的收率和纯度都较高，具有良好的稳定性，适用于药物制剂的生产。本发明还提供了由无水纯有机溶剂作为结晶溶剂制备来曲唑无水结晶的方法以及该结晶在治疗抗雌激素治疗的晚期乳腺癌绝经后患者的药物制剂中的应用。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书8页附图4页CN102070544A1/1页21一种来曲唑I型结晶。

3、，其特征在于所述结晶在CUX射线粉末衍射中，在2为130802、140602、170402、214402、292402度处有特征峰。2如权利要求1所述的来曲唑I型结晶，其特征在于所述结晶进一步在2为161402、196402、221002、233002、256602、260202、2669602、296402、309602、402002、473002度处有特征峰。3如权利要求1所述的来曲唑I型结晶，其特征在于所述结晶通过差示扫描量热分析，具有一个吸热峰，峰值位于1863。4如权利要求1所述的来曲唑I型结晶，其特征在于所述结晶具有如图3所示的红外光谱图。5制备权利要求1所述的来曲唑I型结晶的方法。

4、，其特征在于用无水有机溶剂对来曲唑进行结晶。6如权利要求5所述的方法，其特征在于包括步骤将来曲唑粗品溶解在无水有机溶剂中，过滤，滤液减压浓缩，干燥，即得来曲唑I型结晶。7如权利要求6所述的方法，其特征在于所述无水有机溶剂为无水异丙酮、无水氯仿、无水丙酮或它们的任意组合。8如权利要求6所述的方法，其特征在于所述滤液是在01MPA，50下减压浓缩，干燥是在01MPA，室温下进行。9含有权利要求1所述的来曲唑I型结晶的药物组合物。权利要求书CN102070541ACN102070544A1/8页3来曲唑I型结晶及其制备方法技术领域0001本发明涉及来曲唑I型结晶及其制备方法，以及含有来曲唑I型结晶的。

5、药物组合物。背景技术0002来曲唑，英文名LETROZOLE，化学名1双4氰基苯基甲基1，2，4三氮唑，是新一代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物。来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外的研究结果显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，故它特别适用于治疗绝经后的乳腺癌患者。0003专利及文献见下表等对其制备均有叙述。然而，不同文献报道的来曲唑的理化参数存在较大差异，例如00040005以上文献报道化合物来曲唑化合物的熔点存在极大差异，对于不同文献所报道的来曲唑理化性质的差异，。

6、目前未见系统研究和/或解释。本发明人首次发现，来曲唑存在复杂的多晶型现象，而按文献常规制备的来曲唑结晶大多为复制多晶型结晶体和/或无定型说明书CN102070541ACN102070544A2/8页4粉末的混合体，因此所测得的熔点及熔程均有差异。0006已知药物晶型可影响到药物的溶解度、生物吸收以及药物的生物学活性。因此，药物晶型对药物活性，特别是对口服固体制剂的药物活性，包括药物的治疗活性、不良反应等，可存在显著影响。此外，药物晶型还可能影响到药物的制剂工艺，贮存期限等与药物应用密切相关的方面。0007一般说来，在药物应用中，尤其是以固体制剂形式应用于药物时，活性物质应当具有确定的物理形态和。

7、明确的理化性质。活性物质的物理形态和/或理化性质不一致，可导致固体制剂乃至液体制剂的制剂成型技术方面的困难，并且可致使制剂终产物由于性质不均匀而难以应用于临床。由此可见，能否稳定提供具有确定理化性质的来曲唑，对于制备其制剂，尤其是固体制剂，具有重要的应用价值和理论意义。发明内容0008本发明的一个目的在于提供一种来曲唑的新晶型，其结晶的特征通过熔点、X射线粉末衍射XRD、差示扫描量热分析DSC、红外光谱IR进行了表征，该晶型具备制备固体药物制剂所需要的性能。0009本发明的另一个目的在于提供来曲唑新晶型的制备方法。0010本发明的再一个目的在于提供来曲唑新晶型在药物制剂中的应用，具体地是含有这。

8、种来曲唑新晶型的药物组合物。0011本发明人在制备来曲唑结晶的过程中，发现使用无水有机溶剂，如无水异丙醇、无水氯仿、无水丙酮的纯溶剂或其混合物作为结晶溶剂，通过重结晶的方法对来曲唑粗品进行结晶，可以获得本发明的来曲唑新晶型。通过对该结晶进行熔点测量、X射线粉末衍射、DSC、IR图谱等检测和分析，确证获得的结晶是一种新型的来曲唑结晶，称作来曲唑I型结晶。0012本发明的来曲唑I型结晶可以通过其X射线粉末衍射图谱进行表征。当用CU辐射源进行X射线粉末衍射时，所述结晶在位于2为130802、140602、170402、214402、的特征衍射峰，这些峰的相对强度I/I0均大于或等于35。更进一步地，。

9、所述结晶在X射线粉末衍射中还可以进一步包含位于2为161402、196402、221002、233002、256602、260202、2669602、296402、309602、402002、的特征衍射峰，这些峰的相对强度均大于或等于15见图1。0013本发明还采用差示扫描量热DSC技术对来曲唑I型结晶进行表征见图2，其中具有差示扫描量热的吸热最大值在1863，该吸热过程在DSC谱图上表现为一尖锐的吸热峰；对于充分干燥的样品，该吸热峰为DSC谱图上唯一显著的吸热峰，谱图上没有明显放热峰。0014通过XRD谱图可以确认本发明获得了结晶性产物，结合DSC谱图可确认来曲唑I型结晶具有单一晶型。001。

10、5本发明的来曲唑I型结晶的熔点范围为18361878。0016本发明的来曲唑I型结晶的红外图谱如图3所示，其中在2232、1608、1504、1435、1409、1271、1200、1139、1004、955、868、858、791、678、658、569、555、548和494CM1有较强吸说明书CN102070541ACN102070544A3/8页5收峰。0017本发明的来曲唑I型结晶为无水结晶，吸湿性低，在25和相对湿度925下放置10天后，KARLFISCHER法测得含水量不超过01。将来曲唑I型无水结晶原料药密闭于铝箔袋内，在温度40和相对湿度75下放置6个月，其外观、熔点、含水量。

11、和含量均无明显变化。将来曲唑I型无水结晶原料药密闭于铝箔袋内，在温度25和相对湿度60条件下放置12个月，其外观、熔点、含水量和含量均无明显变化。0018根据本发明的另一方面，提供制备来曲唑I型结晶的制备方法。研究显示，含水结晶溶剂可不同程度地影响来曲唑结晶产物的纯度，并且出现多晶型结晶体和/或无定型粉末的混合体，本发明采用无水纯有机溶剂作为结晶溶剂通过重结晶的方法制备得到来曲唑I型结晶。具体地，将来曲唑粗品溶解在无水有机溶剂中，过滤，滤液减压浓缩，干燥，即得来曲唑I型结晶。所述无水有机溶剂可以是无水异丙醇、无水氯仿、无水丙酮的纯溶剂或它们的混合溶液。0019由于来曲唑I型结晶具有稳定的结晶形。

12、态和明确的理化性能，使其适于制成片剂或其他固体制剂甚至液体制剂，来曲唑I型结晶在药物制剂领域中的应用范围与现有技术中的来曲唑化合物相一致，使来曲唑所期望具有的应用价值得到必要的保证。因此，本发明同时提供来曲唑I型结晶在药物制剂中的应用，具体地是含有来曲唑I型结晶的药物组合物，该药物组合物含有有效量的来曲唑I型结晶以及任选的药学上可接受的载体和/或赋型剂，可以用于治疗抗雌激素治疗的晚期乳腺癌绝经后患者。所述“治疗有效量”是指在该剂量下，本发明的来曲唑I型无水结晶能够改善或减轻疾病症状，或能够抑制或阻断疾病的发展。0020上述药物组合物可进一步按照常规制剂方法配制成可供给药的形式，包括经口或胃肠外。

13、给药形式，例如包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、贴剂、凝胶剂。优选的制剂形式为片剂和胶囊剂。这些可供给药的组合物还可以根据需要制备成缓控释制剂或靶向制剂。0021口服给药的剂型可以为片剂和胶囊剂，它们可以含有常规赋形剂如粘合剂，包括糖浆、糊精、淀粉浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙、或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮、羟乙基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素钠或微晶纤维素和/或药学上可接受的润湿剂，如十二烷基硫酸钠、水、乙醇。

14、等。此外，也可用任何药学上可接受的着色剂上色，以改善它们的外观、和/或便于患者辨认产品及单位剂量水平。0022根据经验并考虑本领域的标准方法和参考文献，本领域技术人员可以很容易地选择上述各种载体和/或赋形剂并确定其用量。0023本发明制备得到的来曲唑I型结晶具有稳定的形态和确定的熔点，化学稳定性好，这种形态的来曲唑具备了制备固体制剂所需要的性能，在制剂时可压性好、易成型，使得在工业上制备药物时原料成本大大降低，且贮存方便，生产操作更为简便，质量更易控制。0024制得的来曲唑I型无水结晶原料药可采用常用的制剂技术制备来曲唑颗粒，进而用于制备固体制剂，如片剂和胶囊。将来曲唑I型无水结晶过筛后，与稀。

15、释剂如乳糖、预说明书CN102070541ACN102070544A4/8页6胶化淀粉或淀粉和崩解剂如玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮等辅料混合均匀，加入粘合剂如微晶纤维素、黄芪树胶或明胶或羟丙甲基纤维素制软材，再过滤制湿粒，干燥，过筛整粒，即可得I晶型无水来曲唑原料药颗粒。将上述颗粒与润滑剂如硬脂酸镁混合均匀，可压制来曲唑片剂；将上述颗粒装入空胶囊，可制备来曲唑胶囊剂。0025使用来曲唑I型无水水制备的固体制剂在PH为45的溶出介质中，30分钟后的溶出度大于85。将来曲唑固体制剂在25和相对湿度925下放置10天后，其外观、有关物质、溶出度和含量均无明显变化，将来曲唑固体制剂密闭于铝。

16、箔袋内，在温度40和相对湿度75下放置6个月，其外观，溶出度和含量均无明显变化。将来曲唑固体制剂密闭于铝箔袋内，在温度25和相对湿度60条件下放置12个月，其外观、有关物质、溶出度和含量均无明显变化。0026本发明的有益效果是一种新型来曲唑I型结晶，该结晶的纯度高，稳定性好，特别适合用于制剂生产；并且制备该结晶的工艺过程简单实用，所用溶剂量少，结晶迅速完全，收率高。附图说明0027图1是来曲唑I型无水结晶的粉末X射线衍射谱图。0028图2是来曲唑I型无水结晶的差示扫描量热分析DSC谱图。0029图3是来曲唑I型无水结晶的红外光谱图。0030图4是现有的来曲唑晶型的粉末X射线衍射谱图。0031图。

17、5是现有的来曲唑晶型的DSC谱图。具体实施方式0032以下结合附图和实施例对本发明作进一步的说明。但是，实施例不对本发明构成任何限制。0033检测仪器和条件00341、X射线粉末衍射0035仪器RIGAKUX射线衍射仪D/MAXIIIA，CU靶0036条件发散度1，接受缝隙03MM，散色度1，管压40KV，管流60MA。00372、差示扫描量热法0038仪器NETZSCHDSC204型差示扫描量热仪0039条件温度范围25210，加热速率1000/MIN00403、红外光谱0041仪器NICOLETMAGNA550型红外光谱仪0042条件溴化钾压片。0043【实施例1】1双4氰基苯基甲基1，2。

18、，4三氮唑来曲唑对照晶型的制备0044对照晶型的1双4氰基苯基甲基1，2，4三氮唑化合物粗品可以采用美国专利US20,070,100,149中描述的方法制备将来曲唑粗品20G加入140ML二氯甲烷，然后加入500ML甲醇。搅拌10MIN，在温度40以下旋转蒸发去除部分溶剂，直至剩下105说明书CN102070541ACN102070544A5/8页7120ML混合溶剂，加入350ML水，搅拌1H。形成大量白色固体过滤，同时用140ML水洗，在5560下减压抽滤4H，得到152G白色结晶性粉末，收率76。其XRD谱图、DSC谱图参考美国专利US20,070,100,149，见图4、图5。0045。

19、【实施例2】1双4氰基苯基甲基1，2，4三氮唑来曲唑I型结晶的制备0046溶剂丙酮加入无水碳酸钾，摇匀，回流4小时蒸馏，收集瓶内同时放入4ALINDE分子筛，得无水丙酮溶剂。将50G来曲唑粗品，加入约15L无水丙酮溶剂中，溶解后过滤，滤液减压浓缩01MPA，50，浓缩干燥至恒重01MPA，室温，得43G白色结晶固体，收率86。0047其XRD谱图如图1所示，DSC谱图如图2所示，红外光谱如图3所示。其中XRD谱图主要衍射峰值见表1。0048表10049峰2D值I/I0峰2D值I/I011308676401025663472321406629821126023421931614549151226。

20、9633029417045201001329243053651964452241429643012262144414351530962892972210402261635682517823303812317402022418923943717184730192150050【实施例3】1双4氰基苯基甲基1，2，4三氮唑来曲唑I型结晶的制备0051溶剂异丙醇加入氧化钙200G/L回流3小时后，然后进行蒸馏，馏出液加入氢化钙进一步蒸馏，得无水异丙醇溶剂。将50G来曲唑粗品，加入约15L无水异丙醇溶剂中，溶解后过滤，滤液减压浓缩01MPA，50，浓缩干燥至恒重01MPA，室温，得40G白色结晶固体，收。

21、率80。0052【实施例4】1双4氰基苯基甲基1，2，4三氮唑来曲唑I型结晶的制备0053溶剂氯仿加入无水碳酸钾干燥24小时后，再加入无水五氧化二磷回流，蒸馏。得说明书CN102070541ACN102070544A6/8页8无水氯仿溶剂。将50G来曲唑粗品，加入约15L无水氯仿溶剂中，溶解后过滤，滤液减压浓缩01MPA，50，浓缩干燥至恒重01MPA，室温，得42G白色结晶固体，收率84。0054【实施例5】1双4氰基苯基甲基1，2，4三氮唑来曲唑I型结晶的制备0055将50G来曲唑粗品，加入约10L无水氯仿和05L无水异丙醇混合溶剂中，溶解后过滤，滤液减压浓缩01MPA，50，浓缩干燥至恒。

22、重01MPA，室温，得41G白色结晶固体，收率82。0056本发明的来曲唑I型结晶与对照晶型的物理化学性质对比见下表20057表20058编号熔点XRD主要衍射峰异同I晶型18361878473处有吸收，对照晶型没有对照晶型180183256处有吸收，I晶型没有0059【实施例6】固体药物制剂的制备0060处方100610062制法上述成分按照常规制剂方法进行混合、直接压片。0063处方2说明书CN102070541ACN102070544A7/8页900640065制法来曲唑I型结晶与淀粉、乳糖、糊精按等量倍增法混合均匀，加入预先配好的HPMC溶液制成软材，20目筛制粒，60干燥30分钟，1。

23、8目筛整粒，加入微粉硅胶，混合均匀，装入2胶囊即可。0066处方300670068制法上述成分按照常规制剂方法进行混合、直接压片。0069【实施例7】影响因素对照试验0070按实施例6中的处方13工艺制备3批样品，经基本项目考察合格后，分别进行光照，高温和高湿试验，考察样品的外观性状、含量和溶出度。影响因素的结果表明，样品在高温和光照条件下性质稳定，可以作为制剂参考处方和工艺，但处方3在25、RH75以及25、RH925条件下容易吸潮。0071表30072考察指标处方1处方2处方3溶出度好好差说明书CN102070541ACN102070544A8/8页10可压性好/较好崩解度好较好差0073。

24、0074研制晶型的目的主要是解决溶出度的问题，增大溶出。按照2010版药典溶出度试验表明处方12其在15分钟溶出度均在80以上。而处方3在15分钟溶出度只有70以下。在辅料一致的前提下，处方1的各项考察指标优于处方3，因此I晶型与对照晶型的产品不光在熔点、溶解度、晶体溶解度等方面有差异，后者的稳定性、制剂溶出度、可压性、崩解度等各项考察指标都不如本发明的来曲唑I晶型。0075以上对本发明较佳实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明做出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。说明书CN102070541ACN102070544A1/4页11图1说明书附图CN102070541ACN102070544A2/4页12图2图3说明书附图CN102070541ACN102070544A3/4页13图4说明书附图CN102070541ACN102070544A4/4页14图5说明书附图CN102070541A。