一种制备氨氯地平的方法.pdf

《一种制备氨氯地平的方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种制备氨氯地平的方法.pdf（11页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、10申请公布号CN102070516A43申请公布日20110525CN102070516ACN102070516A21申请号201110042786X22申请日20110222C07D211/9020060171申请人广东东阳光药业有限公司地址523000广东省东莞市长安镇上沙村振安路368号东阳光科技园申请人宜昌长江药业有限公司72发明人西格弗里德高曼郭兴州周东生官京鹏吴加梁江丽娇74专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司11227代理人韩宏星顾晋伟54发明名称一种制备氨氯地平的方法57摘要本发明涉及药物化学领域，具体公开了一种制备氨氯地平的方法，由结构式II所示的化合物与氨基乙醇在碱存。

2、在条件下发生亲核取代反应得到氨氯地平，结构式II中的X为离去基团，所述离去基团可以是任何药学上可接受的离去基团如OSO2CH3，OSO2PH，OSO2PHME或卤素CL，BR或I。本发明所述制备方法从已知原料出发经一步反应得到氨氯地平，免去了对中间体进行氨基保护及去氨基保护的步骤，严格控制了生产工艺中带入的药物杂质，生产的氨氯地平纯度高，保证了药物的安全与高效。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页附图3页CN102070519A1/1页21一种制备氨氯地平的方法，由式II所示化合物与氨基乙醇在碱存在条件发生亲核取代反应得到氨氯地平，其中，X为离。

3、去基团。2如权利要求1所述的方法，其特征在于，式II所示化合物中X为OSO2CH3，OSO2PH，OSO2PHME或BR或CL或I。3如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述亲核取代反应在惰性溶剂中进行。4如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱选自钠、钾、氢化钾、氢化钠、氢化锂、氢化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、异丙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其组合。5如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自非质子溶剂或弱亲核性的醇溶剂或其组合。6如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述非质子溶剂选自DMF、DMSO、四甲基砜、二甲基砜、四氢呋喃、。

4、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合。7如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述弱亲核性的醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或其组合。8如权利要求27任一项所述的方法，其特征在于，所述亲核取代反应的反应温度为30至所述惰性溶剂的回流温度。9如权利要求18任一项所述的方法，其特征在于，氨基乙醇相对于式II所示化合物为17个当量或15个当量或25个当量或35个当量。10如权利要求19任一项所述的方法，其特征在于，所述碱相对于式II所示化合物为17个当量或15个当量或25个当量或35个当量。权利要求书CN102070516ACN102070519A1/6页3一种制。

5、备氨氯地平的方法技术领域0001本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种氨氯地平的制备方法。背景技术0002钙通道阻滞剂CALCIUMCHANNELBLOCKERS也称为钙拮抗剂CALCIUMANTAGONISTS，主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物，在治疗疾病如心绞痛、高血压有很好的疗效。0003氨氯地平是一种长效钙通道阻滞剂，其结构式如式I所示00040005氨氯地平在体内显示良好的生物利用度和较长的半衰期，与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用出现迟而维持时间长，对血管平滑肌的选择性作用大，对高血。

6、压等心脏疾病表现出很好的药理反应。氨氯地平是目前用于治疗高血压的首选药物，其销售额居世界心血管类药物的首位。因此，开发产率高、生产成本低并且适用于工业化生产的工艺路线将在激烈的市场竞争中处于极其有利的竞争优势。0006目前氨氯地平的合成方法，如专利申请CN2006101165897，美国专利申请US4,572,909，US6,492,523，和US6,046,337等报道的方法，产率非常不理想，且都采用氨基被保护的中间体，由氨基保护基引入的杂质经常残留在最终产品中难以彻底除去。0007药物中存在的杂质多无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害。因此，为了保证药物的有效和安全，严格控。

7、制生产工艺中带入的杂质是合成药物的一重大任务，欧洲药品标准明确规定杂质总含量不可以高于03。目前生产氨氯地平的方法在形成二氢吡啶环之后需要除去氨基保护基得到氨氯地平自由碱，除去氨基保护基常使用肼或羟胺或甲胺在反应过程形成杂质A和杂质B，其结构式如下；0008说明书CN102070516ACN102070519A2/6页40009杂质A杂质B0010上述方法制备的氨氯地平中杂质A和杂质B很难除去，降低了药物的稳定性和质量，因此需要开发纯度更高的氨氯地平的制备方法。发明内容0011针对现有技术中合成氨氯地平的方法中引入不易除去的杂质的问题，本发明提供一种制备氨氯地平的方法，由已知的原料经一步反应得。

8、到氨氯地平，免去了对中间体进行氨基保护及去氨基保护的步骤，控制了生产工艺中带入的药物杂质，制备的氨氯地平纯度高。0012为了达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案0013由式II所示化合物与氨基乙醇在碱存在条件下发生亲核取代反应得到氨氯地平，00140015其中，X为离去集团，优选为OSO2CH3，OSO2PH，OSO2PHME或BR或CL或I。0016其反应式如下00170018采用如结构式II所示的化合物作为原料，与式III所示氨基乙醇反应得到几乎与原料II等当量的氨氯地平。0019其中结构式II中X为离去基团，所述离去基团可以是任何药学上可接受的离去基团如OSO2CH3，OSO2PH，。

9、OSO2PHME或卤素如CL，BR或I，在一些实施例中X为BR，在说明书CN102070516ACN102070519A3/6页5另一些实施例中，X为CL；在某些实施例中，X为I。0020在某些实施例中，该反应可以在不同惰性溶剂中在不同温度下进行。0021在一些实施例中，所述的碱是强碱、弱碱或其组合。在另一些实施例中，所述的碱是钠、钾、氢化钾、氢化钠、氢化锂、氢化钙或相似活性的碱或其组合。在某些实施例中，所述的碱是叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、异丙醇钠或相似活性碱或其组合。在一些实施例中，所述的碱是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。在某些实施例中，所述的碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾。

10、或相似活性的碱或其组合。在一些实施例中，所述的碱是钠、钾、氢化钾、氢化钠、氢化锂、氢化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、异丙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、或碳酸氢钾或其组合。0022在某些实施例中，所述的惰性溶剂是非质子溶剂、弱亲核性的醇溶剂或其组合。0023在一些实施例中，所述惰性溶剂为非质子溶剂四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合。0024在某些实施例中，所述惰性溶剂为弱亲核性的醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或其组合。在一些实施例中，所述的弱亲核性的醇为异丙醇。在另一些实施例中所述的弱亲核性的醇为叔丁醇。在另一些。

11、实施例中，所述的弱亲核性的醇为甲醇。0025在一些实施例中，所述惰性溶剂为非质子溶剂DMF、DMSO、四甲基砜、二甲基砜或其组合。0026在一些实施例中，该反应可以在为30至惰性溶剂回流温度进行。在某些实施例中反应温度为10至惰性溶剂回流温度。在一些实施例中反应温度为室温。0027该方法所用氨基乙醇的量相对于式II所示化合物可以为等当量或过量，在某些实施例中为1到7个当量。在一些实施例中为1到5个当量。在另一些实施例中为2到5个当量。在另一些实施例中为3到5个当量。0028该方法所用碱的量相对于式II所示化合物可以为等当量摩尔或过量摩尔，在某些实施例中为1到7个当量。在一些实施例中为1到5个当。

12、量。在另一些实施例中为2到5个当量。在另一些实施例中为3到5个当量。0029本发明所用原料及反应试剂可以按照已知的方法制备，也可以从市场上买到；如结构式II所述化合物可以按照文献SYNTHETICCOMMUN165，5295341986或欧洲专利EP212340或WO2000047560报道的制备方法制得。0030本文描述的方法可以另外包括使用适宜的反应条件，一些非限制性的例子包括使用其他惰性溶剂、试剂例如碱、催化剂或生产氨氯地平的盐形式。本文描述的方法亦可包括已知的纯化方法如结晶、色谱法液相和气相等、萃取、蒸馏、研制、和反相HPLC等。反应条件例如温度、反应时间、压力和气体如惰性气体、空气可。

13、以根据反应进行适当调整。0031本发明制备的氨氯地平可以经过纯化或可以直接进行用于制备氨氯地平的各种药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明制备的氨氯地平可以和任何一种能与胺反应的酸生成氨氯地平盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。一些非限制性的盐例子包括盐酸盐，苯磺酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐。其他药学上可接受的盐例子包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫说明书CN1。

14、02070516ACN102070519A4/6页6酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2羟基乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐等等。0032本文描述的制备氨氯地平的方法，其优点是氨基不需要保护，从已知原料出发经一步反应得到氨氯地平，免去了对中间体进行氨基保护及去氨基保护的步骤，收率高，大大地节省了生产成本，。

15、同时，本文描述的制备方法严格控制了生产工艺中带入的药物杂质，由粗品直接制得的最终盐产品纯度高达999，确实保证了药物的安全与有效。附图说明0033图1为氨氯地平的核磁谱图；0034图2为氨氯地平苯磺酸盐的核磁谱图；0035图3为氨氯地平苯磺酸盐HPLC图谱。具体实施方式0036本发明公开了一种制备氨氯地平的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合。

16、，来实现和应用本发明技术。0037为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。0038实施例1本发明所述方法制备氨氯地平0039氮气保护下，向圆底烧瓶中加入无水THF，加入叔丁醇钾50EQ，搅拌至体系均匀，在25滴加乙醇胺40EQ，滴加完毕后，继续搅拌1个小时，降温至0，在此温度下滴加3乙酯5甲酯2氯甲基42氯苯基6甲基1，4二氢吡啶10EQ的四氢呋喃溶液，滴加完毕后缓慢升温到室温反应3个小时左右，加入水淬灭反应，真空蒸出THF，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸出二氯甲烷，得氨氯地平粗品。0040实施例2本发明所述。

17、方法制备氨氯地平00415当量的氢化钠悬浮在干燥的四氢呋喃中，缓慢加入5当量的氨基乙醇。氢气释放完毕，回流30MIN，自然冷却至室温。室温下加入1当量3乙酯5甲酯2氯甲基42氯苯基6甲基1，4二氢吡啶的四氢呋喃溶液，在室温下反应两小时。后处理方法如实施例1，得到氨氯地平粗品。0042实施例3本发明所述方法制备氨氯地平0043将5当量金属钠溶于5当量乙醇胺中，搅拌05H，冷却至0，然后滴加1当量3乙酯5甲酯2氯甲基42氯苯基6甲基1，4二氢吡啶的四氢呋喃溶液。室温下反应4小时。加入水淬灭反应，真空蒸出THF，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸说明书CN102070516ACN1020705。

18、19A5/6页7钠干燥，过滤，真空蒸出二氯甲烷，得氨氯地平粗品。0044实施例4本发明所述方法制备氨氯地平0045氮气保护下，向圆底烧瓶中加入无水甲苯，加入叔丁醇钾50EQ，搅拌至体系均匀，在25滴加乙醇胺40EQ，滴加完毕后，继续搅拌1个小时，降温至0，在此温度下滴加3乙酯5甲酯2氯甲基42氯苯基6甲基1，4二氢吡啶10EQ的四氢呋喃溶液，滴加完毕后缓慢升温到25反应3个小时左右，加入水淬灭反应，真空蒸出THF，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸出二氯甲烷，得氨氯地平粗品。0046实施例5本发明所述方法制备氨氯地平004711当量的氢化锂悬浮在干燥的甲基叔丁基醚中，。

19、缓慢加入12当量的氨基乙醇。氢气释放完毕，回流30MIN，自然冷却至室温。室温下加入1当量3乙酯5甲酯2溴甲基42氯苯基6甲基1，4二氢吡啶的甲基叔丁基醚溶液，在室温下反应3小时。后处理方法如实施例1，得到氨氯地平粗品。0048实施例6本发明所述方法制备氨氯地平0049氮气保护下，向圆底烧瓶中加入无水THF，加入叔丁醇钾30EQ，搅拌至体系均匀，在25滴加乙醇胺30EQ，滴加完毕后，继续搅拌1个小时，降温至0，在此温度下滴加3乙酯5甲酯2氯甲基42氯苯基6甲基1，4二氢吡啶10EQ的四氢呋喃溶液，滴加完毕后缓慢升温到25反应3个小时左右，加入水淬灭反应，真空蒸出THF，二氯甲烷萃取，合并有机相。

20、，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸出二氯甲烷，得氨氯地平粗品。0050实施例7本发明所述方法制备氨氯地平0051按照实施例16所述方法，氮气保护下，使式II所示化合物00520053其中，X为OSO2CH3，OSO2PH，OSO2PHME或BR或I与与氨基乙醇在碱存在条件、惰性溶剂中发生亲核取代反应，碱选自钠、钾、氢化钾、氢化钠、氢化锂、氢化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、异丙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其组合。所述惰性溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、DMF、DMSO、。

21、四甲撑砜、二甲基砜或其组合，在室温下反应3小时。后处理方法如实施例1，得到氨氯地平粗品。0054实施例8氨氯地平苯磺酸盐的制备00555当量的氢化钠悬浮在干燥的四氢呋喃中，缓慢加入5当量的氨基乙醇。氢气释放完毕，回流30MIN，自然冷却至室温。室温下加入1当量3乙酯5甲酯2氯甲基42氯苯基6甲基1，4二氢吡啶的四氢呋喃溶液，在室温下反应两小时。加入水淬灭反应，真说明书CN102070516ACN102070519A6/6页8空蒸出THF，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸出二氯甲烷，得氨氯地平粗品，对氨氯地平进行核磁共振检测，其核磁谱图如图1所示。0056把异丙醇加入。

22、到氨氯地平粗品中，缓慢滴加苯磺酸的异丙醇溶液，同时加热到55，滴加完毕继续搅拌一小时后开始降到室温，析晶12小时。过滤得到氨氯地平苯磺酸盐粗品，将粗品加入到异丙醇中加热到55搅拌一小时之后降温，析晶2个小时，过滤，得到氨氯地平苯磺酸盐，从3乙酯5甲酯2氯甲基42氯苯基6甲基1，4二氢吡啶到最终产物氨氯地平苯磺酸盐两步产率60。0057实施例9氨氯地平苯磺酸盐的制备0058将5当量金属钠溶于5当量乙醇胺中，搅拌05H，冷却至0，然后滴加1当量3乙酯5甲酯2氯甲基42氯苯基6甲基1，4二氢吡啶的四氢呋喃溶液。室温下反应4小时。加入水淬灭反应，真空蒸出THF，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸。

23、钠干燥，过滤，真空蒸出二氯甲烷，得氨氯地平粗品。0059把异丙醇加入到氨氯地平粗品中，缓慢滴加苯磺酸的异丙醇溶液，同时加热到55，滴加完毕继续搅拌一小时后开始降到0，析晶12小时。过滤得到氨氯地平苯磺酸盐粗品，将粗品加入到异丙醇中加热到55搅拌一小时之后降温，析晶2个小时，过滤，得到氨氯地平苯磺酸盐。对氨氯地平苯磺酸盐进行核磁共振检测，其核磁谱图如图2所示，从3乙酯5甲酯2氯甲基42氯苯基6甲基1，4二氢吡啶到最终产物氨氯地平苯磺酸盐两步产率58。0060实施例10氨氯地平苯磺酸盐纯度检测0061对实施例8、9任一实施例制备的氨氯地平苯磺酸盐，用HPLC进行纯度检测，检测条件如下0062仪器A。

24、GILENTRRLC1200；DAD检测器0063色谱柱WATERSXBRIDGEC185UM46250MM0064流动相PH890BUFFE乙腈50500065PH890BUFFER0025MOL/L三水合磷酸氢二钾，用稀磷酸调PH至8900066进样量1UL0067流速1ML/MIN，停止时间37MIN，后运行时间6MIN，柱温250068检测波长240NM、215NM。0069检测结果见图3，显示本发明所述方法制备的氨氯地平苯磺酸盐纯度为999146。0070以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。说明书CN102070516ACN102070519A1/3页9图1说明书附图CN102070516ACN102070519A2/3页10图2说明书附图CN102070516ACN102070519A3/3页11图3说明书附图CN102070516A。