三取代 3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉化合物， 其制备方法， 及其用 途 技术领域 本发明涉及式 7* 乙酸 ( 见下文 ) 的化合物， 它的制备方法， 以及它在制备式 I 的 化合物中的用途
此 外， 本 发 明 涉 及 制 备 almorexant 盐 酸 盐 ( 即， 式 I*HCl 的 四 取 代 3， 4- 二 氢 -1H- 异喹啉化合物 ) 的新型制备方法， 以及新颖的中间体
背景技术 Almorexant 已被 WO2005/118548 和 Nat.Med.(2007)， 13， 150-155 所披露， 并可特 别用作食欲素受体拮抗剂。它可通过多步骤合成获得。在 almorexant 合成中的关键中间 体是式 7 的 1- 取代 3， 4- 二氢异喹啉衍生物。相应地， almorexant 可通过如下方式制备 ： 然后在手性 Ru(II)- 络合物存在下对映选择性转移氢化 N- 苯乙基 - 丙酰胺与 POCl3 环化， 得到式 7 的化合物， 并将后者与相应的甲苯磺酸酯偶联。
不 对 称 二 茂 铁 基 氢 化 催 化 剂 家 族 如 过 渡 金 属 与 已 有 市 售 的 Taniaphos 配 基 (S)-1- 二环己基膦基 -2-[(S)-α-( 二甲氨基 )-2-( 二环己基膦基 ) 苄基 ]- 二茂铁的 络合物 ( 在商品目录中目前仍被错误地描述为 R)-1- 二环己基膦基 -2-[(S)-α-( 二甲 氨基 )-2-( 二环己基膦基 ) 苄基 ]- 二茂铁 ) 首先描述于 T.Ireland 等人 Angew.Chem.
J.Int.Ed.(1999)， 38， 3212， 尽管二茂铁基的绝对构型不正确 ( 被认为是 (S) 而非 (R))。 类 似地化合物随即披露于 WO00/37478。数年后， Fukuzawa 等人 (Eur.J.Org.Chem.(2007)，5540-5545) 证实了在 T.Ireland 等人的文章中报道的二茂铁基构型不正确， 该二茂铁基基 团的绝对构型实际为 (R) 而非 (S)， 随后 T.Ireland 等人发布了相应的勘误 (Angew.Chem. J.Int.Ed.(2008)， 47， 3666)。
已经令人意外地发现式 7* 乙酸相比 HCl 类似物具有改良的特性， 且式 I 的化合物 可通过类似于 T.Ireland 等人首先描述的方法的本发明的采用不对称二茂铁基氢化催化 剂的方法以改良方式制造。其它令人意外地技术效果描述于说明书中。 发明内容
下文给出了本发明的各种实施方式 ：
i) 式 7* 乙酸的化合物
ii) 式 7* 乙酸的化合物的制备方法
该方法包括式 7 的化合物
与乙酸反应， 以得到式 7* 乙酸的化合物。 iii) 如实施方式 ii) 所述的式 7* 乙酸的化合物的制备方法， 其特征在于该式 7 的化合物
可通过式 4 的化合物的氢化制备该氢化在双 [ 氯 -1， 5- 环辛二烯 - 铱 ]、 (S)-1- 二环己基膦基 -2-[(S)-α-( 二甲 氨基 )-2-( 二环己基膦基 ) 苄基 ]- 二茂铁、 碘和溶剂存在下于 1-200bar 的氢压下进行， 以 获得式 7 的化合物。
iv) 如实施方式 ii) 或 iii) 所述的式 7* 乙酸的化合物的制备方法， 其特征在于该 式 4 的化合物
可通过式 4* 甲磺酸化合物
与碱的反应制备得到。 v) 如实施方式 ii) 所述的方法， 其中该反应以 0.9-1.3 当量的乙酸进行。 vi) 如实施方式 iii) 所述的方法， 其中碘的量相比 Ir 的量介于 0.2 和 10mol 当量之间。 vii) 如实施方式 iii) 或 vi) 所述的方法， 其中 Ir 和手性配基之间的摩尔比介于 0.5 ∶ 1 和 1 ∶ 0.5。
viii) 如实施方式 iii)、 vi) 或 vii 之一所述的方法， 其中该氢压介于 1-50bar。
ix) 如实施方式 iv) 所述的方法， 其中该碱的量介于 0.9 和 1.5mol 当量之间。
x) 式 7* 乙酸的化合物
在制备式 I*HCl 的化合物中的用途以下的段落提供了本发明所述的化合物的各种化学部分或者此处所用的其它术 语的定义， 除非另行明确给出不同定义， 该定义统一应用于整个说明书和权利要求书中。
·此处所用的术语 “C1-4 脂肪族醇” 表示具有一个羟基基团的含有 1-4 个碳原子的 直连或带支链烷基残基， 例如甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 异丁醇或叔丁醇。优选 C1-4 脂 肪族醇为甲醇或乙醇。
·此处所用的术语 “C4-8 脂肪族烃” 表示含有 4-8 个碳原子的直连或带支链脂肪族 烃， 例如丁烷、 异丁烷、 叔丁烷、 戊烷、 己烷、 庚烷或辛烷。 相应的异构体也被包含在术语 “C4-8 脂肪族烃” 之内。
·当符号 “*” 后接表述 “乙酸” 、 “甲磺酸” 、 “HCl” 、 “CH3SO3H” 或 “CH3COOH” 时， 它表 示该化合物的相应盐。例如， 表述 “式 7* 乙酸的化合物” 表示式 7 的化合物的乙酸盐。
·缩写 “ee” 、 “mol％” 、 “wt％” 和 RT 分别指对映体混合物的对映体过量、 混合物的 摩尔百分比、 混合物的重量百分比以及室温。
·缩写 “Ac” 和 “MIBK” 分别指乙酰基基团和甲基异丁酮。
·除非在用于温度时， 在数值 “X” 前的术语 “约” 在本申请中表示从 X 减 X 的 10％ 至 X 加 X 的 10％的区间， 并优选指从 X 减 X 的 5％至 X 加 X 的 5％区间。在涉及温度的特别 情况下， 在温度 “Y” 前的术语 “约” 在本申请中表示从 Y 减 10℃至 Y 加 10℃的区间， 并优选 指从 Y 减 5℃到 Y 加 5℃的区间。
具体实施方式
本发明进一步通过反应路线图 1-5 进行描述。
反应路线图 1 ：
在该反应的步骤 a， 已有市售的 4- 三氟甲基肉桂酸在 Pd/C 存在下氢化得到式 1 的 化合物。 合适的溶剂为 C1-4 脂肪族醇和 C1-4 脂肪族醇与水的混合物。 优选的溶剂为甲醇。 该 氢化可在 0.9-15bar 之间， 优选在 2bar 下， 在 0.15-5wt％的 5％ Pd/C 催化剂 ( 优选 2wt％
Pd/C， 具有在炭上的 5％ Pd) 存在下进行。
该反应在 0℃至所用溶剂的相应沸点之间的温度下进行， 优选在 15-25℃之间的 温度下进行。
在反应的步骤 b， 式 1 的化合物与甲醇在酸 ( 例如对甲苯磺酸、 甲磺酸或硫酸， 优选 硫酸 ) 的存在下反应得到相应的式 2 的酯。 优选地， 该反应在 5mol％ H2SO4 存在下在 50-80℃ 的反应温度 ( 优选在该混合物的沸点 ) 下进行。在该反应的优选实施方式中， 式 1 的化合 物在步骤 a 后未被分离 ( 通过过滤仅除去催化剂 )， 并以步骤 b 继续该反应。
与现有技术相比， 步骤 b 的技术优势在于它合并了两个化学步骤。
反应路线图 2 ：
在反应的步骤 c， 式 2 的化合物与已有市售的 2-(3， 4- 二甲氧基 - 苯基 )- 乙胺基 在醇化物存在下反应， 得到式 3 的化合物。用于该反应的合适溶剂为芳香族沸点溶剂 ( 例 如苯或二甲苯 )、 能够与相应醇组成共沸物的脂肪族烃 ( 例如庚烷 )。优选的溶剂为甲苯。 该反应在 70-115℃之间的反应温度下， 优选在 110℃下进行。合适的醇化物 ( 或醇盐 ) 为 醇的羟基基团的氢原子被金属原子取代所形成的化合物。优选的醇为该酯所用的醇， 优选 的金属原子为 Na、 K 或 Li。特别优选的醇化物 ( 或醇盐 ) 为甲醇钠 ( 优选溶解于甲醇中， 例如溶于甲醇的 30％甲醇钠 )。
与现有技术相比， 步骤 c 的技术优势在于该反应更为稳定、 经济 ( 直接偶联至产 物； 且不需要昂贵的偶联试剂 ) 且对于产物处理更为容易。
在反应的步骤 d-1， 式 3 的化合物在聚磷酸或磷酰氯 ( 优选每当量式 3 的化合物采 用 1-1.5 当量的磷酰氯 ) 存在下反应得到式 4*HCl 的化合物 ( 所述化合物是磷亚胺的混合 物 )。合适的溶剂为芳香族溶剂如苯、 二甲苯、 均三甲苯或甲苯 ( 优选甲苯 )， 合适的反应温 度介于 60-120℃ ( 优选 80-100℃ )。
在反应的步骤 d-2， 步骤 d-1 的反应混合物与碱性氢氧化物的溶液 ( 优选氢氧化钠
溶液 ) 反应获得式 4 的化合物。
在反应的步骤 d-3， 步骤 d-2 的反应混合物与甲磺酸 ( 优选 0.9-1.5 当量 ； 特别是 1.0-1.2 当量 ) 反应得到式 4* 甲磺酸的化合物。该反应在 -5 至 40℃之间的反应温度下， 优选在 0-10℃下进行。
式 4* 甲磺酸的化合物相对 HCl 类似物是新颖的。
步骤 d-3 相对于现有技术的技术优势在于 ：
·由于对映选择性氢化对于杂质具有高选择性， 反应剂的高纯度是重要的。4* 甲 磺酸化合物出人意料的优点 ( 与 HCl 类似物相比 ) 在于它以高纯度沉淀。由此， 该 4* 甲磺 酸可作为游离胺直接进行对映选择性氢化。
·要获得良好产品品质仅需要一次沉淀和分离， 实现了对该方法的改进和单位步 骤的减少。
此外， 通过减少所用溶剂的数量改进了主链部分 1( 反应路线图 1 和 2) 的合成。
反应路线图 3 ：
在反应的步骤 e， 已有市售的甲胺与已有市售的甲基 (S)- 扁桃酸酯反应得到式 5 的化合物。在优选的实施方式中， 该反应以 3-5 当量 ( 优选 3.8 当量 ) 的甲胺进行， 且所述 甲胺为 30％水溶液。该反应在 5-35℃之间的反应温度下， 优选在 15-25℃下进行。
在反应的步骤 f， 式 5 的化合物与对甲苯磺酸氯在三乙胺、 吡啶或 N- 乙基二异丙胺 ( 优选 N- 乙基二异丙胺 ) 存在下反应， 以获得式 6 的化合物。
在本发明优选的实施方式中， 将溶剂转变为乙酸乙酯后， 该溶液被浓缩， 冷却 至 -2℃， 并过滤沉淀物。
在进一步优选的实施方式中， 该反应以 1.0-1.5 当量 ( 优选 1.0 当量 ) 的对甲苯 磺酸氯和 1.05-3 当量 ( 优选 1.1 当量 ) 的 N- 乙基二异丙胺进行。
合适的溶剂为卤化溶剂， 例如 CHCl3、 CCl4、 二氯乙烷或二氯甲烷 ( 优选二氯甲烷 )。
该反应在 5-30℃之间的反应温度下， 优选在 25℃以下进行。
步骤 f 相对于现有技术的技术优势在于 ：
·偶联反应被改进。
·总体的方法在产品品质方面得到改进。
反应路线图 4 ：
在反应的步骤 g， 式 4* 甲磺酸的化合物与碱 ( 优选无机碱， 例如碳酸氢钠或氢氧 化钠， 更优选氢氧化钠， 特别是氢氧化钠水溶液 ) 反应获得式 4 的化合物。该反应步骤 g 中 碱的用量可具有很大的范围。优选地， 可使用 0.9-1.5mol 当量的相应碱。合适的溶剂为 任意有机溶剂 ( 优选非质子溶剂 ； 更优选可用于后续步骤 h 或步骤 h-1 的溶剂 )。优选的 溶剂为 C1-4- 烷基乙酸酯 ( 其中 C1-4- 烷基为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁
基， 优选甲基或乙基， 最优选乙基 )。进行该反应的反应温度介于 -10℃和 80℃， 优选介于 10℃ -50℃， 更优选介于 15℃ -35℃。根据优选的实施方式， 活性炭 ( 例如， 用量为每 kg 式 4* 甲磺酸化合物最多 100g) 被添加至反应混合物， 并在反应完成后被立即去除 ( 例如， 通过 过滤 )。
在反应的步骤 h， 式 4 的化合物采用氢气或氢转移化合物 ( 例如， 异丙醇 ) 在手性 催化剂 ( 手性氢化催化剂或转移氢化催化剂 ) 和溶剂存在下且任选地在添加剂存在下进行 氢化， 以获得式 7 的化合物。
所述催化剂已有市售， 由已有市售的 Ru、 Ir 和 Rh 络合物 ( 也称为前体 ) 以及已有 市售的手性配基或不同配基的组合 ( 其中必有一个为手性 ) 预先制备或原位制备。合适的 前体为， 例如， 双 (2- 甲基烯丙基 )(1， 5- 环辛二烯 ) 钌、 [RuCl2( 对伞花烃 )]2、 双 (1， 5- 环 辛二烯 ) 四氟硼酸铱、 双 [ 氯 -1， 5- 环辛二烯 - 铱 ] 以及双 ( 环辛二烯 ) 四氟硼酸铑。优 选的前体为基于 Ir 的前体 ( 基于 Ru 和基于 Ir 的前体用于转移氢化 )。
合 适 的 手 性 配 基 已 为 本 领 域 技 术 人 员 所 知 晓， 其 例 如 描 述 于 Handbook of Homogeneous Hydrogenation， J.G de Vries， C.J.， Elsevier， Eds. ； Wiley， 2007， 第 23-35 章。优选的手性配基为手性二膦配基， 以及手性含磷单齿配体的配基、 胺、 氨基醇或二胺。
合适的手性配基为， 例如， 双膦， 例如 JosiPhos 型配基 ； MandyPhos ； TaniaPhos 型 配基 ； BINAP 及其类似物， DUPhos ； Chiraphos ； 以及单配位基型配基如 MonoPhos 型配基， 例 如 (3， 5- 二噁 -4- 磷杂环庚 [2， 1-a ； 3， 4-a’ ] 二萘 -4- 基 ) 二甲胺 (MonoPhos)。
优 选 地 该 手 性 配 基 为 已 有 市 售 的 Taniaphos- 配 基 (S)-1- 二 环 己 基 膦 基 -2-[(S)-α-( 二甲氨基 )-2-( 二环己基膦基 ) 苄基 ]- 二茂铁。
合适的非手性配基为二烯、 胺、 醇或膦。
如果该手性催化剂预先或原位制备， 手性配基的量相对于金属前体的 mol 量介于 0.25-6mol 当量， 优选介于 0.5-2mol 当量。添加剂是被加入反应混合物以增加氢化速率和 / 或提高对映选择性的化合物。合 适的添加剂为有机和无机化合物， 例如， 卤素 ( 如， 碘 )、 含卤素化合物、 碱或酸。 合适的范例 为碘、 叔丁醇钾、 酞酰亚胺、 乙酸或苯甲酸。优选地， I2 被用作添加剂， 与基于 Ir 的手性催化 剂联合。
在手性氢化催化剂的制备中所用的添加剂的量取决于所用的添加剂， 但通常相对 于所用的金属的量介于 0.2-100 当量， 优选地该添加剂的量介于 1-50mol 当量， 最优选地该 添加剂的量相对于所用的金属的量介于 1-10mol 当量。
本发明的优选手性催化剂可由合适的 Ir 前体、 上述 TaniaPhos 配基和作为添加 剂的碘制备得到。该 TaniaPhos 配基的优选量相对于 Ir 的 mol 量介于 0.5-1.5mol 当量， I2( 作为添加剂 ) 的优选量相对于 Ir 的 mol 量介于 1-3mol 当量。在本发明进一步的实施 方式中， Ir 和手性配基之间的摩尔比例介于 0.5 ∶ 1 和 1 ∶ 0.5。
任意溶剂可被用于氢化反应。优选极性溶剂， 例如异丙醇、 甲醇、 乙酸乙酯、 MIBK、 二氯甲烷以及甲苯， 或其任意组合。
催化剂的量与底物的量相比优选尽可能低。实践中， 摩尔底物催化剂比例超过 100， 更优选超过 500 或 1000。 在本发明的一个方面， 该氢化催化剂通过在合适的溶剂中混合金属前体、 手性配 基或配基混合物以及任选的添加剂预先制备。
该催化剂的制备优选在极性溶剂中完成。合适的溶剂为甲醇、 二氯甲烷或甲醇和 二氯甲烷的混合物 ( 特别是二氯甲烷 )。
进行催化剂制备的反应温度介于 -10℃和 80℃， 优选介于 10℃ -50℃， 更优选介于 15℃ -25℃。
在催化剂的制备后， 该溶液被直接添加至底物溶液， 或首先蒸发用于催化剂制备 的溶剂， 然后将该催化剂溶解于选择用于氢化的溶剂中。
本发明的优选手性催化剂可由合适的 Ir 前体、 上述 TaniaPhos 配基和作为添加剂 的碘在作为溶剂的二氯甲烷中制备预先得到。该 TaniaPhos 配基的量相对于 Ir 的 mol 量 介于 0.5-1.5mol 当量， I2( 作为添加剂 ) 的量相对于 Ir 的 mol 量介于 1-3mol 当量。
该氢化可采用转移氢化化合物 ( 例如异丙醇 ) 或在氢气存在下进行。合适的氢压 介于 1-200bar， 优选介于 1-50bar， 更优选介于 1-10bar。
进行该氢化反应的温度介于 -10 ℃和 100 ℃， 优选介于 10 ℃ -75 ℃， 更优选介于 15℃ -35℃。首先在 15℃下进行氢化并随后在氢化中提高温度的温度方案可以增加产物的 转化速度和 ee。
步骤 h 相对于现有技术的技术优势在于 ：
·已测试了不同的手性催化剂系统来进行式 4 的化合物的对映选择性氢化。已发 现仅 Taniaphos 催化剂显示了令人惊奇的 92-95％的高 ee。
·与外消旋拆分相比， 这种新颖的对映选择性氢化防止了对映异构体通过非对映 体盐形式的冗长分离以及回收错误的对映异构体。
·与 Noyori 转移氢化催化剂相比， 用 Taniaphos 催化剂进行的对映选择性氢化显 示了令人惊奇的 92-95％的高 ee。
·此外， 在大规模运行下， 用 Taniaphos 催化剂进行的对映选择性氢化显示了更稳
定的 ee( 相对于 Noyori 转移氢化催化剂 )。
在本发明的另一方面， 式 4*CH3SO3H 的化合物在手性催化剂和上述溶剂存在下， 并 在碱存在下， 任选地在上述催化剂存在下被氢化。在本发明的该方面， 步骤 g 和步骤 h 同时 进行。
用于本发明该方面的合适的碱为与该氢化催化剂相容的任意碱。合适的碱为， 例 如， 伯、 仲、 和叔胺以及包含 N， N- 二烷基胺 - 基团的化合物如 Et3N 和 iPr2NEt。碱的量可在 大范围内变化， 优选使用催化量的碱， 例如与式 4*CH3SO3H 化合物相比 0.1 当量。
在该反应的步骤 i， 式 7 的化合物与乙酸反应， 以获得式 7* 乙酸的化合物。
该反应在合适的溶剂中进行， 例如任意芳香族溶剂或芳香族溶剂混合物 ( 例如 苯、 甲苯和 / 或二甲苯 ) 以及脂肪族烃 ( 优选 C4-8 脂肪族烃或其任意混合物， 或主要包含庚 烷的蒸馏组分 )。优选的溶剂混合物是甲苯和庚烷与纯甲苯和庚烷或其的混合物。更优选 甲苯和庚烷的 4 ∶ 1 混合物。
该反应在 -10 和 55℃之间的反应温度下， 优选在 0-20℃下进行。
该反应以 0.9-1.3 当量的乙酸进行， 更优选以 1.0 当量的乙酸进行。
由于对映体 6， 7- 二甲氧基 -1-[2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基 ]-1， 2， 3， 4- 四 氢 - 异喹啉盐酸化物不利的化合物特性， 对映体纯合成受到了限制。 现在令人惊奇地发现 6， 7- 二甲氧基 -1-[2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基 ]-1， 2， 3， 4- 四氢 - 异喹啉的乙酸盐 ( 化合物 7* 乙酸 ) 具有改良的化合物特性， 它使得对映体纯合成 成为可能。此外， 基于化合物 7* 乙酸改良的化合物特性， 可实现乙酸盐更完全的结晶， 从而 获得更高的产率。
通过选择合适的酸和溶剂 ( 芳香族溶剂， 例如甲苯 )， 低共熔性令人惊奇地向期望 的方向移动。
反应路线图 5 ：
在反应的步骤 j， 式 7* 乙酸的化合物与碱 ( 优选无机碱， 例如氢氧化钠， 更优选氢 氧化钠水溶液 ) 反应得到式 7 的化合物。在优选的实施方式中， 该反应以氢氧化钠的水溶 液进行 ( 优选 20％氢氧化钠溶液 )。 合适的溶剂为酮 ( 例如丙酮、 乙基甲基酮、 叔丁基甲醚、 CH2Cl2、 MIBK， 优选 MIBK)。该反应在 0-50℃之间的反应温度下， 优选在 15-25℃下进行。
与现有技术相比， 步骤 j 的技术优势在于， 例如， MIBK 作为溶剂的有效使用。
在反应的步骤 k， 式 7 的化合物与式 6 的化合物在碱的存在下反应， 以获得式 I 的 化合物。在优选的实施方式中， 该反应以 1.1-2.0 当量 ( 优选 1.2 当量 ) 的式 6 化合物进 行。合适的碱为 Li2CO3、 Cs2CO3、 相应的重碳酸盐、 苛性钠、 碳酸钾及其混合物。在本发明优 选的实施方式中， 采用上述碱的混合物。在进一步优选的实施方式中， 采用 0-2.2 当量的苛 性钠 ( 更优选 1.2 当量的苛性钠 )， 并采用 0-2.2 当量的碳酸钾 ( 更优选 1.2 当量的碳酸 钾 )。合适的溶剂为 MIBK、 MTBE 或 CH2Cl2( 优选 MIBK)。该反应在 30-120℃之间的反应温 度下， 优选在 70-90℃下进行。
与现有技术相比， 步骤 k 的技术优势在于能够令人惊奇地以更高浓度进行偶联反 应。
在该反应的步骤 1， 式 I 的化合物与盐酸反应， 以获得式 I*HCl 的化合物。在优选 的实施方式中， 该反应采用 0.95-1.1 当量 ( 优选 1.0 当量 ) 的盐酸水溶液进行。
步骤 1 相对于现有技术的技术优势在于 ：
· 令人惊奇的是， 式 I 的化合物的 HCl 盐可在盐酸水溶液存在下由式 I 的化合物获 得， 而不被大量水解 ( 水解小于 0.5％ )。
·此外， 通过使用盐酸水溶液来沉淀活性药物成分和共沸去除水可简化合成。
实验部分 ：
本发明的具体实施方式描述于以下的实施例中， 这些实施例用于更具体阐述本发 明， 而非以任意方式限制其范围。
步骤 1 ： 3-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙酸 ( 化合物 1) 的合成
将 4- 三氟甲基肉桂酸 ( 已有市售 ) 的甲醇溶液在 2bar 下以 Pd/C(5wt％ ) 氢化 直至 4- 三氟甲基肉桂酸反应完全。过滤去除催化剂后， 该 4- 三氟甲基氢化肉桂酸在步骤 2 中进一步反应为化合物 2。
步骤 2 ： 3-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙酸甲酯 ( 化合物 2) 的合成
向步骤 1 得到的甲醇反应混合物添加 5mol％硫酸， 并加热该混合物。蒸馏去除所 形成的水， 直至酯化完全。然后， 完全去除甲醇。
步骤 3 ： N-[2-(3， 4- 二甲氧基 - 苯基 )- 乙基 ]-3-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙酰胺 ( 化合物 3) 的合成
将 3-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙酸甲酯溶解于甲苯， 添加 1.05 当量的 2-(3， 4- 二 甲氧基 - 苯基 )- 乙胺 ( 已有市售 ) 和 1.1 当量的甲醇钠 (30％， 含于甲醇 )。在常压下将 该反应混合物加热至最高 110℃， 蒸馏甲醇直至达到完全转化。 用水和硫酸洗涤该反应混合
物。在有机相冷却过程中， 化合物 3 结晶并被过滤， 用冷甲苯洗涤并在 50℃下真空干燥。
步骤 4 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-[2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基 ]-3， 4- 二氢 - 异喹啉 甲磺酸 ( 化合物 4* 甲磺酸 ) 的合成
将化合物 3 悬浮于甲苯中并加热至 80-100℃。添加 1.5 当量磷酰氯后， 将混合物 加热 6 小时至 80-100℃， 然后在 3 小时内冷却至 20℃。将该悬浮液加入水中， 在添加以及 随后的搅拌过程中， 通过添加氢氧化钠溶液保持水层的 pH 值在 7-8 之间。搅拌该混合物直 至所有沉淀物溶解。相分离后， 通过共沸蒸馏除去水。然后添加 1.0 当量甲磺酸， 将所形成 的悬浮液搅拌一定时间， 然后缓慢冷却至 0-10℃， 在该温度下再搅拌数小时。 过滤后用甲苯 洗涤该产物并真空干燥。
步骤 5 ： (S)- 扁桃酰胺 ( 化合物 5) 的合成
向甲胺溶液 (40％， 含于水， 3.8 当量 ) 在环境温度下添加甲基 (S)- 扁桃酸酯 (1.0 当量 ； 已有市售 )， 同时将温度保持在 30℃以下， 并在环境温度下搅拌至实现完全转化。用 盐酸水溶液中和后， 用氯化钠饱和该水溶液， 并用二氯甲烷萃取多次。 合并有机层并共沸蒸 馏去除水。
步骤 6 ： (S)- 甲苯 -4- 磺酸甲基氨甲酰基 - 苯基 - 甲酯 ( 化合物 6) 的合成
向扁桃酸酰胺的二氯甲烷溶液室温添加 N- 乙基二异丙胺 (1.1 当量 )。然后添加 对甲苯磺酸氯 (1.0 当量 ) 并将温度保持在 25℃以下。室温搅拌该反应混合物直至实现令 人满意的转化， 然后用饱和重碳酸钠溶液和水洗涤。将溶剂转为乙酸乙酯后， 浓缩该溶液， 冷却至 -2℃， 并过滤沉淀物。用冷却的乙酸乙酯洗涤结晶并在 40℃下真空干燥。
步骤 7 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-[2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基 ]-3， 4- 二氢 - 异喹啉 ( 化合物 4) 的合成
方法 A ：
向 4* 甲磺酸在乙酸乙酯中的悬浮液添加氢氧化钠溶液， 并在室温下搅拌至沉淀 物被溶解。相分离后， 再次用乙酸乙酯萃取水相。用炭处理合并的有机萃取物并过滤。共 沸蒸馏去除水后， 用乙酸乙酯稀释该溶液至 5-6％的浓度。
方法 B ：
将 4* 甲磺酸添加至水和 4 ∶ 1 的甲苯 / 庚烷混合物的混合物中 ( 或者， 替代性 地， 添加至水和甲苯的混合物中 )。搅拌该系统直至固体溶解。然后添加苛性钠水溶液， 室 温下搅拌该混合物， 并进行相分离。用水洗涤有机层数次， 并废弃水流。将炭加入游离亚 胺 4 的溶液中， 搅拌， 共沸蒸馏干燥该混合物。去除水后， 过滤去除该炭， 将溶液浓度调节至 10-15％。
方法 C ：
向 4* 甲磺酸 (51.9g ； 0.113mol) 添加水 (110mL)。将该混合物搅拌 30 分钟， 并 添加甲苯 (500mL)。然后添加苛性钠水溶液 (20wt％ ； 110mL)。然后添加甲苯 (600mL)， 并 进行相分离。用水 (110mL) 洗涤有机层四次， 并废弃水流。水相的 pH 值最终应为 7。将炭
(SX Plus ； 1.61g) 加入游离亚胺 4 的溶液， 然后在室温下搅拌 1 小时。过滤后， 用甲苯 (550mL) 洗涤有机相， 并浓缩至体积为 200-300mL(70mbar， 40℃ )。 添加甲苯 (100mL)， 将有机相浓缩至体积为约 120mL(70mbar， 40℃ )。添加合适体积的甲苯以获得所需浓度的 亚胺 4， 然后向该亚胺溶液吹 Ar 30 分钟。
步骤 8 ： (1S)-6.7- 二甲氧基 -1-[2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基 ]-3， 4- 二氢 - 异 喹啉 ( 化合物 7) 的合成
Taniaphos 配基 ：方法 A ：
向双 [ 氯 -1， 5- 环辛二烯 - 铱 ]( 已有市售 ) 在脱气二氯甲烷的溶液中于 20℃下 添加 (S)-1- 二环己基膦基 -2-[(S)-α-( 二甲氨基 )-2-( 二环己基膦基 ) 苄基 ]- 二茂铁 ( 该 Taniaphos- 配基已有市售或可根据 Angew.Chem.J.Int.Ed.(1999)， 38， 3212 合成得 到 )。然后添加碘在脱气二氯甲烷中的溶液， 并搅拌所得的溶液直至所形成的沉淀物溶解。 将催化剂前体的溶液添加至步骤 7 的亚胺溶液中， 并在 5barH2 压强和 30℃下进行氢化。
实施例 1-6( 根据方法 A 制备 ) ：
实施例 编号 1 2 3 4 5 6
I2/Ir底物 / 催化剂转化率 [％ ]ee[％ ]1 1 2 2 4 4200 20 200 20 200 2099 100 100 100 100 10073 89 95 95 86 92在 I2/Ir 比例为 2 并增加底物对催化剂比例 ( 由 300 至 750) 的情况下进行了进 一步的实验， ee 保持在 94-95％之间。
已测试了不同溶剂中 ( 例如 HOAc、 MeOH、 DCM、 IPA、 甲苯、 Ac2O、 EtOAc、 CH3CN、 MTBE、2- 丁酮、 DMF 或 DCM/HOAc(50 ∶ 1)) 的各种其它过渡金属 / 手性配基系统通过对映选择性 氢化将式 4 的化合物转化为式 7 的化合物。所测试的过渡金属包括 Ir( 例如， 以 [Ir(COD) Cl]2 的形式 ) 和 Rh( 例如， 以 [Rh(COD)2BF4 的形式 )。例如， 测试了如下手性配基 ：
通过上述过渡金属 / 手性配基系统， 无法实现高 ee 与高转化率的结合。
方法 B ：
向双 [ 氯 -1， 5- 环辛二烯 - 铱 ]( 已有市售 ) 在脱气二氯甲烷和甲醇的混合物中的 溶液中于 20℃下添加 (R)-1- 二环己基膦基 -2-[(S)-α-( 二甲氨基 )-2-( 二环己基膦基 ) 苄基 ]- 二茂铁 ( 该 Taniaphos- 配基已有市售或可根据 Angew.Chem.J.Int.Ed.(1999)， 38， 3212 合成得到 )。然后添加碘在脱气二氯甲烷和甲醇的混合物中的溶液， 并搅拌所得的溶 液直至所形成的沉淀物溶解。将催化剂制备的溶液添加至步骤 7 方法 B 的亚胺溶液中， 并 在 5bar(3-10bar)H2 压强和 20℃ (10-30℃ ) 下进行氢化。
实施例 7-8( 根据方法 B 制备 ) ：
实施例 编号化合物 4 的 I2/Ir 溶剂系统底物 / 催化剂 1500转化率 [％ ] 98反应后的 ee[％ ] 91处理后的 ee[％ ] 9972甲苯 / 庚烷 4∶1 甲苯8
21500988899在 I2/Ir 比例为 2 并增加底物对催化剂比例 ( 由 1000 至 2000) 的情况下进行了进一步的实验， 典型的 ee 在 88-95％之间。
方法 C ：
向双 [ 氯 -1， 5- 环辛二烯 - 铱 ]( 已有市售 ； 13.5mg ； 0.02mmol) 添加 (R)-1- 二环己 基膦基 -2-[(S)-α-( 二甲氨基 )-2-( 二环己基膦基 ) 苄基 ]- 二茂铁 (30.5mg ； 0.042mmol ； 该 Taniaphos- 配基已有市售或可根据 Angew.Chem.J.Int.Ed.(1999)， 38， 3212 合成得到 )。 将混合物置于高真空 (1-2mbar) 条件下， 然后置于氩气气氛 (1bar) 中， 重复该步骤 ( 先真 空， 后氩气气氛 )4 次。将混合物保持在氩气气氛中， 并添加脱气甲醇。室温下搅拌三小时 后， 得到红色澄清溶液。添加固体碘， 将所得的溶液搅拌 30 分钟。然后去除溶剂 (1mbar， RT)， 并将固体残留物干燥 30 分钟 (1mbar， RT)。在氩气下向该固体添加 1， 2- 二氯乙烷 (DCE)， 获得催化剂溶液。根据反应溶剂系统， 亚胺 4 的甲苯 (Tol) 溶液 ( 在步骤 7 方法 C 中获得 ) 与合适体积的己烷 (Hex)、 庚烷 (Hept) 或四氢呋喃 (THF) 混合并添加之前获得的 催化剂在 DCE 中的溶液。亚胺 4 所用的 Tol 的体积， 催化剂溶液所用的 DCE 的体积， 以及所 添加的己烷 (Hex)、 庚烷 (Hept) 或四氢呋喃 (THF) 的体积使得它们总体形成反应溶剂系统。 反应混合物在温度 T 下被置于 H2 压强 (5bar) 下， 反应在特定时间 tR 后完成。所进行的各 种实验总结于下文的表中。
实施例 9-17( 根据方法 C 制备 ) ：
实施 例编 号亚胺 4 的量 [mmol]反应溶 剂系统溶剂 体积 [mL ]I2/Ir 比例 [eq./eq.]T 底物 / [℃ ] 催化 剂转 化 率 [％ ]ee [％ ]tR [min]b 9a，7.5Tol/TH F/DCE 9/2/1243RT1000100973010a7.5Tol/He x/DCE 9/2/1 Tol/TH F/DCE 9/2/1 Tol/He x/DCE 9/2/1 Tol/He x/DCE 9/2/1243RT200099951511c10244RT200094951201211.328316300099.596901311.328316400095958019102083796 A CN 102083804说Tol/He x/DCE 9/2/1 85 3明书16 3000 99.3 95.717/19 页1419451511.3Tol/He x/DCE 9/2/127316400095.695.315016d38Tol/He x/DCE 9/2/191316250010095.2291738Tol/He pt/DCE 13/4/1119316300098.895.060
a b c对于该实验， 采用步骤 7 方法 B 的方案制备亚胺 4， 该亚胺溶液采用 Na2SO4 干燥。在该试验中， 该催化剂与甲醇搅拌仅一小时 ( 非三小时 )。
在该试验中， 在从催化剂去除甲醇后， 向该催化剂添加甲苯， 然后将其去除。 d
在该实验中， 该催化剂在制备后使用之前被贮存一天。
同时进行步骤 7 和 8。
向在乙酸乙酯中的 4* 甲磺酸悬浮液添加双 [ 氯 -1， 5- 环辛二烯 - 铱 ]、 合适量的 如上所示的配基 B 以及 iPr2NEt。将该混合物升温至 50℃， 施加 25bar H2 压强。
步骤 9 ： (1S)-6.7- 二甲氧基 -1-[2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基 ]-3， 4- 二氢 - 异 喹啉乙酸 ( 化合物 7* 乙酸 ) 的合成
方法 A ：
完全转化后， 将溶剂转为甲苯。然后添加庚烷以使甲苯 / 庚烷的比例为 4 ∶ 1。通 过添加 1.0 当量乙酸， 化合物 7* 乙酸在 20℃下沉淀。 将悬浮液在室温下陈化以确保完全沉 淀， 过滤并用庚烷洗涤。将产物在 40℃真空下干燥。
方法 B ：
完全转化后， 从该催化剂制备物蒸馏去除残留溶剂二氯甲烷和甲醇， 得到胺 7 分 别在甲苯和甲苯 / 庚烷混合物中的溶液。通过添加 1.0 当量乙酸， 化合物 7* 乙酸在 20℃下 沉淀。将悬浮液在室温 (0-20℃ ) 下陈化以确保完全沉淀， 过滤并分别用甲苯、 甲苯 / 庚烷 混合物洗涤。将产物在 40℃真空下干燥。通过应用该方法， 该产物的光学纯度可由氢化后 的 81％ ee 提高至分离材料中的 99％ ee。
步骤 10 ： (1S)-6.7- 二甲氧基 -1-[2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基 ]-3， 4- 二氢 - 异 喹啉 ( 化合物 7) 的合成
向化合物 7* 乙酸在 MIBK 中的悬浮液添加氢氧化钠溶液 (20％ )， 并在室温下搅拌 至沉淀物被溶解。相分离后， 用水洗涤有机层。共沸蒸馏从有机相去除水后， 用 MIBK 稀释 该溶液至 9-16％的浓度。
步骤 11 ： (2R)-2-{(1S)-6， 7- 二甲氧基 -1-[2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基 ]-3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 基 }-N- 甲基 -2- 苯基 - 乙酰胺 ( 化合物 8) 的合成
向化合物 7 在 MIBK 的溶液中添加 1.2 当量化合物 6、 1.1 当量苛性钠和 1.1 当量 碳酸钾， 并加热至 70-90℃。完全转化后， 该溶液被冷却至室温， 并添加水。相分离后， 第二 次用水洗涤该有机相， 并再次相分离。
步骤 12 ： (2R)-2-{(1S)-6， 7- 二甲氧基 -1-[2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基 ]-3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 基 }-N- 甲基 -2- 苯基 - 乙酰胺盐酸 ( 化合物 I) 的合成
向步骤 11 的有机相添加 1 当量盐酸水溶液， 然后真空共沸蒸馏去除水。 在 75℃下 添加 2- 丙醇溶解沉淀物。浓缩该溶液导致结晶， 然后将悬浮液冷却至室温。为了确保完全 结晶， 将悬浮液在室温下陈化， 然后过滤， 用 MIBK-2- 丙醇混合物洗涤。将产物在 50℃真空 下干燥。22