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1、10申请公布号CN102040614A43申请公布日20110504CN102040614ACN102040614A21申请号201010288899322申请日20100921C07D501/34200601C07D501/06200601C07D501/04200601C07D501/1220060171申请人湖南永利化工股份有限公司地址412004湖南省株洲市石峰区清水塘湖南永利化工股份有限公司72发明人陆振荣刘志奇刘国定钟发敏梁杰李宁74专利代理机构上海硕力知识产权代理事务所31251代理人王法男54发明名称一种水相法头孢噻吩酸的生产方法57摘要本发明公开了一种合成头孢噻吩酸的方法。以。
2、7氨基头孢烷酸为原料，其特征在于7氨基头孢烷酸与2噻吩乙酰基化试剂的缩合反应在水相溶剂中进行,生产过程依次包括水相缩合反应、反应产物过滤、脱色、结晶分离、真空干燥步骤，以7ACA在水相中进行缩合反应，并通过离心过滤、精制脱色、结晶分离、离心过滤、和真空干燥得到头孢噻吩酸产品。本发明简化了生产过程，降低了对设备的要求，可节约有机溶剂量70以上，消除了因大量使用易燃易爆、易挥发的有机溶剂所带来的安全隐患和环境污染，使生产现场安全要求级别降低，工艺操作简单，大幅降低了生产成本，适于较大规模化生产，技术经济可行性好。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页。
3、CN102040617A1/1页21一种头孢噻吩酸的生产方法,以7氨基头孢烷酸为原料，其特征在于所述的7氨基头孢烷酸与2噻吩乙酰基化试剂的缩合反应在水相溶剂中进行。2根据权利要求1所述的头孢噻吩酸的生产方法,其特征在于所述的头孢噻吩酸生产过程依次包括水相缩合反应、反应产物过滤、脱色、结晶分离、真空干燥步骤，按以下步骤进行步骤1先将固体7氨基头孢烷酸在中性或碱性条件下溶解于水相溶剂中，然后与2噻吩乙酰基化试剂进行缩合反应，反应一定时间后，加入反应终止剂使反应终止，通过反应促沉剂使反应产物沉淀后，过滤，采用有机溶媒对滤渣进行洗涤，所得固体沉淀为头孢噻吩钠湿品；步骤2将头孢噻吩钠湿品溶解于水中，加入。
4、脱色剂进行脱色，过滤分离去除不溶性颗粒，在滤液中加入一定剂量的溶媒，用PH酸性调节剂将滤液的PH值调至2426，搅拌养晶3060MIN后，将体系冷却，离心、分离得到的晶体为头孢噻吩酸湿品，将头孢噻吩酸湿品真空干燥后即得头孢噻吩酸产品。3根据权利要求2所述的头孢噻吩酸的生产方法,其特征在于2噻吩乙酰基化试剂为2噻吩乙酸、2噻吩乙酰溴、2噻吩乙酰氯、2噻吩乙酸甲酯中的任一种。4根据权利要求2所述的头孢噻吩酸的生产方法，其特征在于所述步骤1中的PH碱性调节剂即为碳酸钠、氯化钠或碳酸氢钠中的任一种。5根据权利要求2所述的头孢噻吩酸的生产方法,其特征在于所述的反应终止剂为EDTA二钠、亚硫酸氢钠、硫代硫。
5、酸钠、焦亚硫酸钠中的任一种。6根据权利要求2所述的头孢噻吩酸的生产方法，其特征在于所述步骤1中的水为高纯去离子水。7根据权利要求2所述的头孢噻吩酸的生产方法，其特征在于所述的反应促沉剂为溴化钠、硫酸钠、氯化钠中的任一种或其中二种以上的混合物。8根据权利要求2所述的头孢噻吩酸的生产方法，其特征在于所述的步骤2中的溶媒为石油醚、丙酮、乙酸乙脂中的任一种、其中二种或二种以上的混合物。9根据权利要求2所述的头孢噻吩酸的生产方法，其特征在于所述的步骤2中PH酸性调节剂为硫酸、盐酸或磷酸中的任一种。10根据权利要求2所述的头孢噻吩酸的生产方法，其特征在于所述的头孢噻吩酸湿品的真空干燥是在4044的温度下真。
6、空干燥至水份05。权利要求书CN102040614ACN102040617A1/6页3一种水相法头孢噻吩酸的生产方法技术领域0001本发明涉及到一种头孢类医药原料药的制备方法，具体来说涉及到一种头孢噻吩酸的生产方法。背景技术0002头孢噻吩酸（CEPHALOTHIN），化学名称在于6R,7R3乙酰氧基甲基722噻吩基乙酰氨基8氧代5硫杂1氮杂双环420辛2烯2甲酸，其化学结构式（）如下（）它是合成半合成头霉素类抗生素头孢西丁（英文名CEFOXITIN，化学名称在于（6R，7S）3氨基甲酰基氧甲基7甲氧基8氧代72（2噻吩基）乙酰氨基5硫杂1氮杂双环420辛2烯2甲酸）（）的主要原料，（）目前国。
7、内外头孢噻吩酸的生产普遍采用的是溶剂法生产工艺，其工艺如下1）、反应在反应釜中投入500L纯化水，并降温至5左右，加入50KG7ACA后，滴加11NA2CO3溶液让其溶解，投入丙酮300L后，投入噻吩乙酰氯/乙酸乙脂混合液525L（此时体系会升温到10左右，控温在5左右），待温度降为5左右时，计时反应90MIN。反应完毕后，静止分液，分出下层的水相转入萃取罐内，上层的有机相废弃。其化学反应方程式如下说明书CN102040614ACN102040617A2/6页42）、萃取对反应中的水相用500L乙酸乙脂分两次进行洗涤，静止分液，在洗涤后的水相中再次投入500L乙酸乙脂后，用20HCL调节PH值。
8、（调体系PH为1415），静止分液废弃下层水相，上层有机相保留罐内，用500L15左右的氯化钠溶液对有机相分两次进行洗涤，静止分液下层水相废弃，上层的有机相进行后续操作。00033）、脱色往有机相中加入无水硫酸镁2KG、活性碳2KG，搅拌20MIN后抽滤，用200L乙酸乙脂进行洗涤滤饼，合并滤液。00044）、结晶将滤液投入到结晶罐中并控温在10左右，滴加石油醚875L进行结晶1H，静止养晶60MIN，离心过滤（滤饼用石油醚150L洗涤）。00055）干燥将离心湿品产品放在真空干燥箱，在40左右干燥至水分小于1后得头孢噻吩酸成品约6062KG。0006本领域技术人员曾尝试对上述工艺进行改进，如。
9、中国专利申请2009100749601公开了一种头孢噻吩酸的制备方法，它是在卤代烷中加入7ACA，滴加硅烷化试剂进行硅烷化保护，之后加入噻吩乙酰氯，酰氯化反应结束后将产品转入水相，向水相料液中加入乙酸乙酯，搅拌下滴加盐酸，养晶后过滤、干燥得到产品。尽管其采用硅烷化试剂在卤代烷中先硅烷化保护7ACA的羧基，然后使其完全溶解于卤代烷中，减少了现有工艺中盐析、脱色环节。0007但该类工艺存在以下缺陷1）生产成本高。由于反应、分离、结晶体系均在有机溶剂中进行，所需要的有机溶剂品种多（包括卤代烷、硅烷化试剂、丙酮、乙酸乙脂、石油醚等）、耗用量非常大，其消耗在20T/T以上，并且有机溶剂的市场售价都比较高。
10、，因而大大增加了生产成本。00082）工艺操作要求高，劳动强度大。由于有机溶剂的大量加入，增加了配料、卸料时间，计量及操作要求高，从而大大增加了操作人员的劳动强度。00093）安全隐患多，环境污染大。由于生产过程中，大部体系为易燃易爆、易挥发的有机溶剂，生产现场气味大、安全要求级别高、环境污染大。说明书CN102040614ACN102040617A3/6页50010发明内容本发明的目的在于针对现有技术之不足提供一种水相法生产头孢噻吩酸的工艺，它可避免大量使用有机溶剂，具有操作简单，环境污染小，生产成本低，技术经济可行性好的优点。0011本发明的技术方案为一种头孢噻吩酸的生产方法,以7氨基头孢。
11、烷酸为原料，其特征在于所述的7氨基头孢烷酸与2噻吩乙酰基化试剂的缩合反应在水相溶剂中进行。0012作为对本发明的进一步改进，所述的头孢噻吩酸生产过程依次包括水相缩合反应、反应产物过滤、脱色、结晶分离、真空干燥步骤，按以下步骤进行步骤1先将固体7氨基头孢烷酸在中性或碱性条件下溶解于水相溶剂中，然后与2噻吩乙酰基化试剂进行缩合反应，反应一定时间后，加入反应终止剂使反应终止，通过反应促沉剂使反应产物沉淀后，过滤，采用有机溶媒对滤渣进行洗涤，所得固体沉淀为头孢噻吩钠湿品；步骤2将头孢噻吩钠湿品溶解于水中，加入脱色剂进行脱色，过滤分离去除不溶性颗粒，在滤液中加入一定剂量的溶媒，用PH酸性调节剂将滤液的P。
12、H值调至2526，搅拌养晶3060MIN后，将体系冷却，离心、分离得到的晶体为头孢噻吩酸湿品，将头孢噻吩酸湿品真空干燥后即得头孢噻吩酸产品。0013作为对本发明的进一步改进，2噻吩乙酰基化试剂为2噻吩乙酸、2噻吩乙酰溴、2噻吩乙酰氯、2噻吩乙酸甲酯中的任一种。0014作为对本发明的进一步改进所述步骤1中的PH碱性调节剂即为碳酸钠、氯化钠或碳酸氢钠中的任一种。0015作为对本发明的进一步改进所述的反应终止剂为EDTA二钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠中的任一种。0016作为对本发明的进一步改进所述步骤1中的水为高纯去离子水。0017作为对本发明的进一步改进所述的反应促沉剂为溴化钠、硫酸钠、。
13、氯化钠中的任一种或其中二种以上的混合物。0018作为对本发明的进一步改进所述的步骤2中的溶媒为石油醚、丙酮、乙酸乙脂中的任一种、其中二种或二种以上的混合物。0019作为对本发明的进一步改进所述的步骤2中PH酸性调节剂为硫酸、盐酸或磷酸中的任一种。0020作为对本发明的进一步改进所述的头孢噻吩酸湿品的真空干燥是在4044的温度下真空干燥至水份05。0021本发明的反应原理为缩合反应说明书CN102040614ACN102040617A4/6页6结晶分离（2噻吩乙酸）（XBR，2噻吩乙酰溴）（XCL，2噻吩乙酰氯）（XOCH3，2噻吩乙酸甲酯）本发明有益效果在于本发明利用7氨基头孢烷酸与2噻吩乙酰。
14、基化试剂的缩合反应在一定的PH值范围内可在水相溶剂进行的特点，先在水相中制得头孢噻吩钠湿品，再将头孢噻吩钠湿品在水相中完成其精制、脱色，其结晶分离过程也可在水相中进行，整个生产过程中仅加入少量有机溶媒，相较于传统的溶剂法生产工艺，本发明简化了生产过程，降低了对设备的要求，大大减少了有机溶剂的加入量，可节约有机溶剂量70以上，降低了原材料的消耗，减小了劳动强度，工艺操作简单，减少了配料、卸料时间，计量及操作要求相对较低，从而降低了对操作人员的技能要求，便于生产控制，收率高，质量稳定，大幅降低了生产成本，适于较大规模化生产。消除了因大量使用易燃易爆、易挥发的有机溶剂所带来的安全隐患和环境污染，使生。
15、产现场安全要求级别降低，技术经济可行性好。0022具体实施方式实施例1说明书CN102040614ACN102040617A5/6页7一种水相法生产头孢噻吩酸的生产工艺。其工艺流程图如图1所示，依次按以下步骤进行1）反应室温下，在反应釜中依次加入去离子水300L，7ACA50KG，有机溶媒乙酸乙脂45L；然后在一定时间内，室温条件下加入碱性调节剂碳酸钠约400KG，搅拌至7ACA彻底溶解。将体系温度冷却至10左右，在150MIN内加入2噻吩乙酰基化试剂2噻吩乙酰溴约20L，加完料后，计时反应30分钟反应结束后加入反应终止剂焦亚硫酸钠50KG，升温至一定温度下加入促沉剂氯化钠约600KG，静置3。
16、0MIN沉淀头孢噻吩钠；在室温条件下进行抽滤，并用总量为80L的溶媒分两次洗涤后即得头孢噻吩钠湿品。其化学反应工程式如下2）精制、脱色室温下，将抽滤后的湿头孢噻吩钠溶于600L纯化水去离子水中，加入脱色剂医用活性炭50KG，搅拌30MIN，抽滤，并用120L纯化水和75L溶媒乙酸乙脂洗涤过滤器及滤渣，收集滤液。00233）结晶、干燥收集精制脱色后的滤液，在室温条件下，用酸性调节剂磷酸将体系PH值调至2426左右，本过程化学反应工程式如下搅拌养晶45MIN，冷却抽滤，并用总量250L的纯化水洗涤湿品，取出湿品并在422真空下干燥2022小时直至H2O05，即得到头孢噻吩酸产品约640680KG。。
17、0024实施例2说明书CN102040614ACN102040617A6/6页8一种水相法生产头孢噻吩酸的生产工艺，依次按以下步骤进行室温下，在反应釜中依次加入去离子水650L，7ACA100KG，石油醚100L；然后在一定时间内，室温条件下加入碳酸氢钠约850KG，搅拌至7ACA彻底溶解。将体系温度冷却至15左右，在120MIN内加入2噻吩乙酰氯约45L，加完料后，计时反应30分钟反应结束后加入亚硫酸氢钠100KG，升温至20下加入溴化钠约1250KG，静置30MIN沉淀头孢噻吩钠；在10温度下抽滤，并用总量为165L的石油醚分两次洗涤后即得头孢噻吩钠湿品。0025实施例3将实施例2所得的头。
18、孢噻吩钠湿品在室温条件下溶于600L纯化水中，加入医用活性炭50KG，搅拌30MIN，抽滤，并用120L纯化水和75L乙酸乙脂洗涤过滤器及滤渣，收集滤液。0026收集精制脱色后的滤液，在室温条件下，用盐酸将体系PH值调至2426左右，搅拌养晶1H，冷却抽滤，并用总量250L的纯化水洗涤湿品，取出湿品并在422下真空干燥2022小时直至H2O05，即得到头孢噻吩酸产品约640680KG。0027实施例4将实施例2所得的头孢噻吩钠湿品在室温条件下溶于1250L纯化水中，加入医用活性炭105KG，搅拌30MIN，抽滤，并用250L纯化水和160L丙酮洗涤过滤器及滤饼，收集滤液。0028收集精制脱色后的滤液，在室温条件下，用稀硫酸将体系PH值调至2426左右，搅拌养晶35MIN，冷却至约10左右后进行离心分离，并用总量550L的纯化水洗涤湿品，取出湿品并在422下真空干燥2022小时直至H2O05，即得到头孢噻吩酸产品约13001350KG。说明书CN102040614A。