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1、10申请公布号CN102060847A43申请公布日20110518CN102060847ACN102060847A21申请号200910224743622申请日20091113C07D403/0620060171申请人南通法茵克医药化工有限公司地址226221江苏省启东市滨江精细化工园江苏路9号72发明人张程亮54发明名称一种定向合成伏立康唑中间体的新方法57摘要本发明涉及一种定向合成伏立康唑中间体的新方法。2R，3S22，4二氟苯基35氟嘧啶4基11H1，2，4三氮唑1基2丁醇是合成伏立康唑的重要中间体，提高其定向合成效率，对于提高伏立康唑的合成收率具有一定的意义。51INTCL19中华人。
2、民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书2页CN102060852A1/2页21一种制备2R，3S22，4二氟苯基35氟嘧啶4基11H1，2，4三氮唑1基2丁醇伏立康唑，见结构式I的方法，结构式I其主要特征在于使用化合物2H1，2，4三氮唑2，4二氟苯乙酮见结构式II或其盐结构式II与通式化合物见结构式III结构式III在有机锡类催化剂如无水四氯化锡的作用下定向合成，高选择性地得到关键中间体见结构式IV结构式IV两对非对映体2R，3S/2S，3R和2R，3R/2S，3S的摩尔比例高达201。结构式IV所示化合物与酸成盐后，重结晶后得到立体构型为2R，3S/2S，3R的对映异构。
3、体。该对映体随后经氢化脱卤，拆分制备得到伏立康唑结构式I。结构式III，IV中X代表卤素或者氢，卤素尤其是指氯、溴、碘。2如权利要求1所述制备方法，其特征在于使用了可催化的有机金属化合物对羰基化合物进行加成的有机锡化合物，如无水四氯化锡。3如权利要求1所述制备方法，其特征在于使如结构式IV所示化合物提纯的方法是使其与酸成盐见结构式V结构式V后成反应体系中析出来。式中Y代表成盐的酸，例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、樟脑磺酸、磷酸、亚磷酸、乙酸、马来酸、乳酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸等。N代表Y的个数为13。4如权利要求3所述制备方法，其特征在于如结构式V所示的化合物在异丙醇中重结权利要求。
4、书CN102060847ACN102060852A2/2页3晶，得到立体构型为2R，3S/2S，3R的对映异构体。5如权利要求1所述制备方法，其特征在于使用非质子溶剂四氢呋喃作为溶剂。6如权利要求1所述制备方法，其特征在于反应温度为1010。权利要求书CN102060847ACN102060852A1/2页4一种定向合成伏立康唑中间体的新方法发明领域0001本发明涉及一种定向合成伏立康唑中间体的方法，属于化学合成领域。0002发明背景0003真菌感染是一种常见病，尤其是近二十年以来，真菌感染疾病日益增多，成为影响人们生命健康的重要疾病之一。目前，国内外研究治疗真菌感染疾病的药物成为一大热点，三。
5、唑类药物在抗深部真菌感染方面的优良疗效使其具有良好的市场前景。伏立康唑是美国PFIZER公司开发的第二代广谱抗真菌新药，具有独特的药效和良好的临床使用效果，它的合成引起了人们的广泛关注。0004目前合成伏立康唑的方法中，大多数是通过对关键中间体2R，3S/2S，3R22，4二氟苯基34氯5氟嘧啶6基11H1，2，4三氮唑1基2丁醇或其盐进行还原脱氯，然后进行手性拆分，从而得到伏立康唑。0005利用传统方法合成该中间体，同时产生的还有它的非对映体2R，3R/2S，3S22，4二氟苯基34氯5氟嘧啶6基11H1，2，4三氮唑1基2丁醇。例如在世界专利WO9706160，中国专利CN1195346A。
6、，CN1026778C，CN1040504C及期刊“ORGANICPROCESSRESEARCHDEVELOPMENT2001，5，2836”中，这两种非对映体2R，3S/2S，3R和2R，3R/2S，3S的物质的量比例为91。0006因此，对传统方法进行改进和创新，定向合成2R，3S/2S，3R22，4二氟苯基34氯5氟嘧啶6基11H1，2，4三氮唑1基2丁醇，对于提高伏立康唑的合成收率具有一定的意义。0007发明目的0008本发明的目的在于提供一种新颖的定向合成伏立康唑中间体的方法。发明内容0009本发明提供的制备伏立康唑中间体的方法特征在于在锌、铅存在条件下，以四氢呋喃为溶剂，有机锡化合。
7、物如无水四氯化锡为催化剂，将式I0010式I0011所示化合物和式II0012式II0013所示化合物在10至10的温度下进行反应，较高收率地得到伏立康唑中间体式III。0014说明书CN102060847ACN102060852A2/2页500152R，3S/3S，2R式III0016以下实施例在于详细说明本发明，而不应理解为限制本发明。0017实施例10018在N2保护下向2L反应瓶中加入300ML的无水四氢呋喃，室温下先后投入ZN粉749克和PD粉37克，加热回流3小时，室温搅拌16小时。降温至10后，向瓶内缓缓滴加100克无水四氯化锡，温度不超过5。再向反应瓶缓缓滴加500ML857克。
8、2H1，2，4三氮唑2，4二氟苯乙酮II和1431克61溴乙烷4氯5氟嘧啶III的无水四氢呋喃溶液，温度控制在1010。加毕，继续反应20分钟，再向反应瓶缓缓滴加691克冰乙酸淬灭反应，抽滤除去反应溶液中的悬浮性固体。蒸除滤液中的溶剂，得到的油状液体溶于1L乙酸乙酯中，并用1L1的EDTA水溶液、1L2的NAHCO3溶液、05L饱和食盐水先后洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥1小时，蒸除溶剂，得到红棕色液体。将此液体转入1L反应瓶中，室温下滴加200ML10的乙酸乙酯氯化氢溶液，反应瓶中逐渐析出黄色固体，继续搅拌2小时，抽滤得黄色固体120克，将此黄色固体使用200ML异丙醇重结晶，得类白色固体。
9、1266克，收率80。0019实施例20020在N2保护下向5L反应瓶中加入600ML的无水四氢呋喃，室温下先后投入ZN粉1498克和PD粉74克，加热回流4小时，室温搅拌16小时。降温至10后，向瓶内缓缓滴加200克无水四氯化锡，温度不超过5。再向反应瓶缓缓滴加1000ML1714克2H1，2，4三氮唑2，4二氟苯乙酮II和2862克61溴乙烷4氯5氟嘧啶III的无水四氢呋喃溶液，温度控制在1010。加毕，继续反应30分钟，再向反应瓶缓缓滴加140克冰乙酸淬灭反应，抽滤除去反应溶液中的悬浮物。蒸除滤液中的溶剂，得到的油状液体溶于2L乙酸乙酯中，并用2L1的EDTA水溶液、2L2的NAHCO3溶液、1L饱和食盐水先后洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥1小时，蒸除溶剂，得到红棕色液体。将此液体转入2L反应瓶中，室温下滴加400ML10的乙酸乙酯氯化氢溶液，反应瓶中逐渐析出黄色固体，继续搅拌3小时，抽滤得黄色固体245克，将此黄色固体使用400ML异丙醇重结晶，得类白色固体253克，收率81。说明书CN102060847A。